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Maria Diaz
DEFYING DEATH - HIV MUTATION TO EVADE
CYTOTOXIC LYMPHOCITES
Los linfocitos T citotóxicos ( Tc) controlan la infección viral mediante la lisis de
células infectadas y la producción de citoquinas ( CK). Se ha demostrado la importancia
de las células killer en el control de la infección aguda en monos macacos infectados
con HIV y SIV (en humanos infectados por HIV y en monos macacos infectados por
SIV, virus de la inmunodeficiencia de los simios): la resolución del primer pico de
viremia coincide con el desarrollo de linfocitos Tc específicos anti-HIV, y los macacos
con depleción de células killer controlan pobremente el SIV. Algunos virus han ideado
estrategias para escapar a las células killer y persistir en el hospedador.
Aunque el HIV induce una importante respuesta T citotóxica, en la que uno de cada 10
linfocitos es específico, la infección no se controla en la mayoría de los pacientes sin
tratar. Este hecho es sorprendente ya que existe mayor número de células killer
específicas anti-HIV que células con replicación activa del HIV.
¿Cómo escapa el HIV a los linfocitos Tc? Se han descrito dos vías. Las células killer
reconocen péptidos virales cortos ( epitopos) a través de las moléculas HLA clase I de
células infectadas. En el primer mecanismo, la proteína nef del HIV altera la regulación
de las moléculas HLA (nef disminuye la expresión (down-regulate) de HLA) . El
segundo mecanismo consiste en la mutación de secuencias inmunogénicas de los
epitopos.
La elevada tasa de mutaciones del HIV se debe a la rápida cinética de replicación y baja
fidelidad de su transcriptasa reversa. Existe un elevado número de subespecies virales.
Se ha evidenciado la existencia de selección inmunológica en macacos infectados con
SIV.
En un estudio se comprobó que ciertos polimorfismos de la transcriptasa reversa del
HIV se asociaban con determinados alelos HLA clase I y que en algunos casos se
agrupaban en secuencias conocidas de epitopos reconocidos por linfocitos Tc y en
secuencias adyacentes implicadas en el procesamiento de péptidos antigénicos. En el
estudio, un epitopo mutó en todos los pacientes salvo en uno en el que se había iniciado
tratamiento antiretroviral pocos días después de la infección, lo que demuestra que el
tratamiento precoz puede limitar las mutaciones de escape al bloquear la replicación
viral.
También se evidenció que el HIV se desarrolla para evitar el reconocimiento por
linfocitos T en el contexto del alelo HLA clase I más prevalente, HLA-A2. Los sujetos
HLA-A2 infectados albergan con menor frecuencia HIV con mutaciones de escape.
Cuando un epitopo dominante muta de manera que escapa al reconocimiento de
linfocitos Tc, se desarrolla una población de linfocitos T que reconoce epitopos
específicos subdominantes. Debido a que éstos reconocen pobremente las células
infectadas y a que se generan cuando se ha comprometido la función de los linfocitos T
helper, no consiguen controlar la infección. De hecho, durante la infección crónica los
linfocitos Tc son incapaces de lisar las células infectadas.
El HIV es un patógeno emergente que ha desarrollado una serie de mutaciones que le
hacen menos vulnerable frente al humano. No todas las mutaciones son dañinas para el
humano. El daño se produce al incapacitar al sistema inmune para controlar la infección
al evadir el reconocimiento por linfocitos Tc. Los sujetos infectados con HIV mutante
tienen cargas virales superiores a los infectados sin mutaciones. Estos hallazgos
demuestran la importancia del tratamiento precoz para limitar las mutaciones escape.