Download Trastornos de la Multiplicación 2

Transtornos de la multiplicación II.
Agentes adquiridos
que lesionan el DNA.
Cél. normal.
Reparación DNA
Mutaciones hereditarias de
genes participantes en la
regeneración del DNA.
Genes de crecimiento
células y apoptosis.
Lesión DNA
Fracaso de reparación DNA
Mutación en el genoma de cél.
somáticas.
1. Alteración de los
oncogenes
promotores del
crecimiento.
2. Inactivación de los
genes supresores
de cancer.
3. Alt. de los genes
que regulan la
apoptosis
Expresión de productos de los genes alterados
y pérdida de los productos de los genes
reguladores.
Expansión clonal
Mutación adicionales (progresión)
Heterogenidad
Neoplasia maliga
 La célula requiere de señales externas para entrar en ciclo celular. Éstas
señales pueden venir desde el:
-Checkpoint al final de G1  éste verifica que el material a
duplicar éste bien.
-Checkpoint al final de G2  éste verifica que el material a
segregar (ya duplicado), esté bien.
Ciclo Celular:
cél. decide si seguir
en el ciclo
Mitosis
G1
comienzo del ciclo
G0
G2
S
Aquí la célula decide si seguir a completar el ciclo.
-G0  célula en "descanso".
-G1  célula crece y forma nuevas proteínas.
-S  célula replica su DNA.
-G2  célula se prepara para dividirse.
*El ciclo celular está regulado por proteínas, estas son:

Ciclinas funcionan junto con quinasas, responsables de algunos pasos
del ciclo celular.
1.-Oncogenes.
-Derivados de genes que promueven el desarrollo y proliferación normal.
(proto-oncogen). Pueden sufrir anormalidades y producir neoplasia en células
normales.
*Mecanismos de Activación:
-Inserción del provirus cerca del "proto-oncogén"  modifica actividad.
-Promotor retroviral cerca del "proto-oncogén"  mutagénesis
insercional.
-Alteración en actividad o cantidad de proteínas  Oncoproteínas.
-Sin regulación, (independientes de F.C).
-Proliferación Celular:
Una célula requiere para proliferar F.C., éstos  estimulan receptores
específicos, generando una  señal intracelular para la fosforilación de
proteínas, así la  señal llega al núcleo  estimulando genes tempranos para
transcripción de proteínas tempranas (factores reguladores)  se unen a
secuencias específicas de ADN  producción de moléculas necesarias para el
crecimiento celular.
Una alteración en cualquiera de estas etapas, puede generar  Oncogénesis.
*Tipos de Oncogenes:
1.-Factores de crecimiento.
2.-Receptores de F.C.
3.-Proteínas transductoras de señales.
4.-Reguladores de transcripción nuclear.
1.-Factores de Crecimiento:
-Tienen un mecanismo de acción autocrina.
*Ejemplos:
- c-sis  produce una de las cadenas de -PDGF. Su alteración se asocia
con:
-Astrocitoma.
-Osteosarcoma.
- hst-1, int-2  codifica para FGF. Su alteración se asocia con:
-Cáncer al estómago.
-Cáncer a la mama.
-Cáncer a la vejiga
-FGFb  se expresa en melanomas humanos pero no en melanocitos
normales
2.-Receptores de Factores de crecimiento:
-El aumento de receptores se relaciona con una peor neoplasia. Ya que
las células van a proliferar más que una célula normal, a igual concentración de
factores de crecimiento.
-Los receptores pueden aumentar su actividad o su número por una
alteración en su producción por parte de la célula, esto puede provocar:
-Una unión más eficaz al ligando y/o
-Que los receptores manden información hacia el interior de la
célula, sin estar unidos a su ligando.
*Cuando recepteores presentan:
 Actividad excesiva y/o alterada.
*Esto se vio en:
-Astrocitomas  aumento de receptores para EGFr (epidérmico).
-Leucemias mieloides  aumento de los receptores para GM-CFS-1 
c-fins.
 Aumento en el número de receptores de superficie.
*Esto se vio en:
-EGF:
c-erbB1  80% de cáncer al pulmón, vejiga.
c-erbB2  Adenocarcinoma de mama, de glándulas salivales, de ovario y de
pulmón.
c-erbB3  Cáncer de mama.
3.-Proteínas transductoras de señales:
-Transmiten las señales desde el receptor activado hacia el núcleo.
*Ejemplos de proteínas transductoras de señales:
 Ligadoras de GTP:
-ras  Cuando ésta se ve alterada, es una de las causas más frecuente en
tumores, como por ejemplo: Cáncer de pulmón,
Cancer colon,
Cáncer de páncreas y
Varias leucemias.
ras inactivado  ésta unido a GDP
Cuando el Factor de Crecimiento se une al receptor ras se activa 
sale el GDP por GTP, activa proteínas Tirosina Quinasa para que ellas
fosforilen a otras prot.  la señal es transmitida al núcleo a través de 2°
mensajeros ras hidroliza GTP en GDP (por su actividad GTPasa)  ras se
inactiva.
-GAP  aumenta la actividad de ras, haciendo que éste rompa más
eficazmente el GTP en GDP.
Cuando ras se ve alterado, es decir, cuando disminuye su actividad, GAP no
es capaz de aumentar la actividad de ras, como lo hace normalmente . Por lo
que, ras se activa + veces antes de hidrolizar GTP, mandando más señales
que las necesarias.
-ras-1  inhibe ras.
-Proteía G  Se puede alterar en función o cantidad, pudiendo causar algunos
tumores en: Hipófisis,
Glandulas suprarrenales,
Tiroides.
 Tirosina cinasas no asociadas a receptor.
*Ejemplo:
-c-abl  cuando se produce una translocación en el gen 9-22  se produce
una proteína quimera c-abl-ver (debido a la unión de los productos de los genes
c-abl + bcr)  aumenta su actividad, transduciendo más señales. Típica en
Leucemia mioloide crónica y aguda linfoblástica.
Una proteína quimera está formada por 2 proteínas que normalmente no se
asocian.
4.-Reguladores de transcripción nucleares:
*Función:
 Iniciar a la célula hacia la mitosis.
*Ejemplos:
-c-myc
-c-myc/max
Genes de respuesta temprana, que codifican para proteínas
-myb.
tempranas, las cuales se quedan en el núcleo controlando la
-fos.
transcripción de los genes relacionados con la proliferación
-jun.
Celular.
Caundo la proteína c-myc se une a la max, éste complejo, c-myc/max, se une a
secuencias específicas de ADN escenciales para la proliferación celular.
-Cuando éstos se ven alterados, su expresión es persistente.
*Ejemplos:
-c-myc  Linfoma de Burkitt.
-N-myc  Neurobalstoma.
-L-myc  Cáncer microcítico pulmonar.
*La activación de los oncogenes puede ser por:
1.-Mutación puntual  fallas que hacen que produzca una proteína
diferente. Por ejemplo el ras y c-fms (produce F.C.).
2.-Traslocación  paso de secuencia genética de 1 cromosoma a otro.
Por ejemplo myc (8  14), bcl-2 (regula apoptosis) ¿?y abl-bcr (9  22).
3.-Amplificación  aparición de varias copias de un mismo gen. Por
ejemplo N-myc, c-erbB2, ras.
4.-Inserción de un promotor viral o secuencias promotoras de
transcripcción.
Genes supresores del cáncer.
-Su función normal es regular el crecimiento y la proliferación celular.
*Hay de tres tipos:
1.-Moléculas de superficie celular.
2.-Moléculas que regulan la transducción de señales.
3.-Moléculas que regulan la transcripción nuclear.
1.-Moléculas de superficie celular  DCC.
Similitud con proteínas de adhesión de membrana, su función es la
inhibición por contacto.
Si el DCC es alterado  no hay inhibición.
Pérdida homocigota de DCC  70% de cáncer colon-rectales y
adenomas de colon premalignos.
2.-Moléculas que regulan la transducción de señales  NF-1.
Su función es inhibir la transducción de señales.


El NF-1 se une al ras  aumenta la actividad GTPasa
El NF-1 alterado se une al ras  disminuye la actividad GTPasa  ras
activo por más tiempo.
*Ésta alteración se ve asociadas a:
-Schwanomas
-Neurofibromatosis tipo I (Tumores Neurales).
3.-Moléculas que regulan la transcripción nuclear.
*Ejemplos:
Rb  Su forma activa PRB, secuestra al factor de transcripción (E2F),
en condiciones normales (cuando no hay alteración en el DNA), PRB se
hiperfosforila inactivándose y liberando así los factores de transcripción para
el paso de G1 a S.
Si se altera  el factor queda libre y se pasa directo a S. Cuando esto
ocurre causa:
-Retinoblastoma familiar
-Osteosarcomas.
p53  Ella realiza el chequeo al final de G1. Frenando el ciclo si hay
daño, a través de la producción de proteínas que inhiben a las ciclinas. Si se
altera  no hay detención del ciclo, a pesar que el DNA se encuentre dañado,
 aumentando el número de cánceres.
-Cáncer de mama.
-Sarcomas.
-Leucemias.
-Tumores cerebrales.
-Síndrome de Li-Fraumeni (aumenta el número de neoplasias).
APC  cuando se altera, produce:
-Adenomatosis poliposa del colon
-Cáncer en el colon.
-Cáncer en el estómago.
-Cáncer en el páncreas.
Wr-1  Cuando se altera, produce:
-Tumor de Wilms (riñón).
Genes que regulan la apoptosis:
-Estos genes también se ven alterados.
-Son genes involucrados en la regulación de la muerte celular programada.
*Ejemplos:
bcl-2  Su función es inhibir la apoptosis promoviendo la supervivencia
celular. Se ubica en la membrana nuclear. Se une a bax y otros miembros de su
familia, por ejemplo el BCLX, (ambos responsables de la APOPTOSIS);
inhibiéndolos para evitar así la apoptosis.
Si bcl-2 es traslocado cerca de un gen de Ig, su lectura se hace constante,
aumentando así su producción  produciéndose una inhibición constante de la
apoptosis. Caso típico en las leucemias.
Translocación t (14  18)  85% linfomas B foliculares.