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RITUXIMAB
Artritis Reumatoide
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
Hospital Clínico Universitario de Valladolid)
Fecha 29/04/09
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Rituximab (RTX)
Autores / Revisores: M. Teresa Sánchez Sánchez
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: declara no tener
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Petición a título: Servicio de Farmacia Hospitalaria
Justificación de la solicitud: El
RTX
es
un
medicamento
incluido
en
Guía
Farmacoterapéutica para el tratamiento de linfoma no-Hodgkin en combinación con terapia
CHOP y linfoma folicular estadio III-IV.
El objetivo de la propuesta del Servicio de Farmacia es la evaluación y el posicionamiento
terapéutico del RTX asociado al metotrexato (MTX) en la artritis reumatoide (AR), ante la
demanda por los reumatólogos de RTX asociado a MTX para el rescate de pacientes con AR
que han fracasado a 2 o más anti-TNF.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO (1)
Nombre genérico: Rituximab
Nombre comercial: MabThera® vial 500 mg/50 ml
Laboratorio: Roche Farma
Grupo terapéutico. Otros citostáticos anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC
Vía de administración: Perfusión IV
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario
Vía de registro: Centralizado EMEA
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
MabThera® vial 500 mg/50 ml
MabThera® vial 100 mg/10 ml
Unidades/Env
1 vial
2 viales
Código
657882
657890
PVC/unidad (€)
1.296,88
260,84
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.(1)
4.1 Mecanismo de acción.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico. Se une específicamente al antígeno de
membrana CD 20, presente en la superficie de los linfocitos B maduros e inmaduros (no en
células progenitoras). Esta unión desencadena la lisis de los linfocitos B por una respuesta
humoral (mediada por el complemento), celular (por granulocitos, macrófagos o células NK), o
por inducción de la apoptosis.
En la AR, el RTX reduce la población de linfocitos B. Se piensa que estas células están
implicadas en la patogénesis de la AR, son la fuente de diversos factores reumatoides y de
anticuerpos que contribuyen a la formación de inmunocomplejos y a la activación de la cadena
del complemento en las articulaciones afectadas. También actúan como células presentadoras
de antígeno activando los linfocitos T, y producen diversas citokinas que promueven la
infiltración de leucocitos, la formación de estructuras linfoides y la angiogénesis en las zonas
articulares.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMEA: Fecha: Julio/2006
 Tratamiento, en asociación a MTX, en adultos de la AR activa severa con respuesta
inadecuada o intolerancia a antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo
uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF).
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FDA: Fecha: Feb/2006
 Artritis reumatoide en combinación con MTX, para reducir signos y síntomas en AR que no
ha respondido adecuadamente a uno o más fármacos anti-TNF.
4.3 Posología, forma de preparación y administración
Cada ciclo de RTX se compone de dos perfusiones IV de 1.000 mg, la primera perfusión se
administra el día 1 del ciclo y la segunda el día 15. Si se considera repetir un ciclo de
tratamiento no se debería administrar a intervalos menores de 16 semanas, debido a la posible
formación de anticuerpos frente al fármaco. Durante el tratamiento con RTX se puede continuar
con el tratamiento base glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos o
analgésicos.
Premedicación: es necesario administrar 100 mg de metilprednisolona IV, 30 minutos antes
de RTX para reducir la frecuencia y la intensidad de las reacciones agudas a la perfusión.
También se debe administrar un antipirético y un medicamento antihistamínico (ej. paracetamol
y dexclorfeniramina). El RTX se debe administrar en un medio que disponga de forma
inmediata de un equipo completo de reanimación, y bajo la estrecha supervisión de un médico
especialista.
Primera perfusión de cada ciclo: la velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50
mg/h, después de los primeros 30 minutos se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h
cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. Segunda perfusión de cada ciclo: la dosis
posterior de RTX se puede administrar con una velocidad inicial de 100 mg/h y aumentar, en
intervalos de 30 minutos, con incrementos de 100 mg/h hasta un máximo de 400 mg/h.
Normas para la correcta preparación: desde el Servicio de Farmacia se dispensa el
medicamento listo para se administrado. Se prepara la dilución en campana de flujo laminar
para garantizar la manipulación en condiciones asépticas. Se diluye en glucosa 5% o ClNa
0.9% hasta una concentración de 1-4 mg/ml.
Conservación: la solución preparada es estable 24 h en frigorífico (2-8ºC) y/o 12 h
temperatura ambiente.
Poblaciones especiales:
No está recomendado para uso en niños debido a la ausencia de datos sobre seguridad y
eficacia. No se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos (> 65 años).
4.4 Farmacocinética.
Tras la administración de dos perfusiones intravenosas de RTX de 1000 mg, con un intervalo
de dos semanas, la semivida terminal media fue 20,8 días (intervalo: 8,58 a 35,9 días); el
aclaramiento sistémico medio, 0,23 L/día (intervalo: 0,091 a 0,67 L/día); y el volumen de
distribución medio en equilibrio, 4,6 L (intervalo: 1,7 a 7,51 L).
Los varones mostraron un volumen de distribución mayor y un aclaramiento más rápido que las
mujeres. Estas diferencias no son clínicamente significativas y no se requiere ajuste de dosis.
4.4 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
RITUXIMAB
Infliximab
Etanercept
Nombre
Vial 500 mg
Vial 100 mg
Jeringa 25 - 50 mg
Presentación
3 mg/kg IV semanas
Posología
1000 mg IV
50 mg
Características
diferenciales
Adalimumab
Jeringa 40 mg
días 1 y 15
0, 2 y 6, luego c/8
semanas
SC c/sem
40 mg
SC c/2 sem
Anticuerpo
monoclonal
quimérico
anti-CD 20.
Indicado en AR tras
fracaso de antiTNF
Anticuerpo
monoclonal
quimérico
anti-TNF.
Indicado en AR tras
fracaso de FAME.
Proteína humana de
fusión (fragmento Fc
de IgG
humana+receptor
p75 del TNF).
Indicado en AR tras
fracaso de FAME.
Anticuerpo
monoclonal
humanizado
anti-TNF.
Indicado en
AR tras fracaso de
FAME.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
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5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
La eficacia clínica de RTX en combinación con el MTX se ha evaluado en tres ensayos clínicos,
doble ciego y controlados con placebo (uno en fase III y dos de fase II) en pacientes con AR.
En este informe, la evaluación de la eficacia de RTX en AR se basa, principalmente, en el
estudio pivotal de fase III (protocolo WA17042, estudio REFLEX) y su estudio de extensión,
abierto de re-tratamiento (protocolo 17531) de un año de seguimiento. Así mismo, se evalúan
los resultados de los dos ensayos en fase II, estudio DANCER (fase IIb) y estudio WA16291 en
fase IIa. También se ha revisado el informe EPAR de la EMEA(2).
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
La mejoría de la enfermedad en estos ensayos clínicos se evaluó de acuerdo con los criterios
del American College of Rheumatology (ACR), estableciendo como objetivo primario, una
respuesta ACR20 a las 24 semanas. Como objetivos secundarios se determinan las respuestas
ACR50 y ACR70 y otros como DAS28, EULAR, FACIT-F, HAQ, DI, SF36, puntuación Sharp
radiográficas. En el estudio WA16291 (fase IIa) la variable principal es el ACR50.
Concepto de ACR20, 50, 70, DAS28, criterios EULA, FACIT-F, HAQ DI, SF36
-Una respuesta ACR20 se define como una reducción ≥ 20% en el número de articulaciones doloridas e inflamadas +
una mejora ≥20% en al menos 3 de los 5 criterios siguientes: valoración global del clínico, valoración global del
paciente, valoración del dolor del paciente, valoración de la función física por parte del paciente y VSG (mm/h) o
PCR (mg/dL). Las tasas de respuesta ACR50 y ACR70 corresponden a un 50% y 70% respectivamente de los
parámetros definidos.
- El ACR es una medida de eficacia americana, utilizada en los ensayos clínicos y en los estudios, mientras que el
DAS es una medida europea de la actividad de la enfermedad (es la que usan los reumatólogos en la consulta).
- Alcanzar un ACR20 no supone una mejoría objetiva, representa poco para el paciente. En cambio, el ACR50 ya se
considera mejoría objetiva moderada y el ACR70 representa para el paciente un estado de remisión. La FDA propone
el ACR70 como criterio de eficacia principal para valorar “respuesta mayor”.
- Para obtener un valor de DAS28 (28 porque se cuentan 28 articulaciones) se considera número de articulaciones
doloridas, número articulaciones inflamadas, valoración del paciente en una escala de 0 (perfecto) a 100 (fatal) y el
VSG.
Un DAS28 < 3.2 se considera objetivo terapéutico y un DAS <1.6 remisión (equivaldría al ACR70).
- Respuesta EULAR (European League Against Rheumatism criteria), se define como moderada si el DAS28 < 5,1
y hay una mejora de 0,6 a 1,2; se define como buena si el DAS28 < 3,2 y hay una mejora >1,2.
- FACIT-F, HAQ DI, SF36: escalas de calidad de vida relacionadas con la fatiga, la discapacidad y la salud
respectivamente.
- Progresión radiológica: diferencias en el índice de Sharp, diferencias en el índice modificado de Van der Heijde o
en el de Larsen.
5.2.a1.-Estudio REFLEX (WA 17042, fase III). Cohen Sb et al. Arthritis & Reumatism 2006; 54 (9) :
2793-2806(3)
Nº de pacientes: 520. Aleatorizados RTX 311; Placebo: 209
Diseño: multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas de duración
Tratamiento:
- RTX 1000 mg iv días 1 y 15 (2 infusiones) + MTX 10-25 mg/semanal oral o parenteral (n= 309)
- Placebo I.V días 1 y 15 + MTX 10-25 mg/semanal oral o parenteral (n= 208)
Variable principal: % de pacientes con respuesta ACR20 en la semana 24 con un solo ciclo de tto.
Criterios de inclusión: Pacientes adultos con AR que han experimentado una respuesta inadecuada a tratamiento previo con
un Anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab) y que han recibido MTX a dosis de 10-25 mg/semana (PA o VO) al
menos durante 12 semanas, y con una dosis estable al menos durante 4 semanas previas al screening, y 60 mg de prednisona
por vía oral del 2º al 7º día y 30 mg del 8º al 14º día después de la primera perfusión.
Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ITT). RTX: 298 (- perdidas 11) / Placebo: 201 (- perdidas 7)
Resultados a las 24 semanas
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RTX
1000 mg iv
+ MTX
semanal
(n=298)
Placebo +
MTX
semanal
(n=201)
152
(51%)
36
(18%)
80
(27%)
RAR
(IC 95%)
NNT
(IC 95%)
p
33%
(25,8% a 41,1%)
3 (3-4)
<0,0001
10
(5%)
22%
(16,2% a 27,8%)
5 (4-7)
<0,0001
36
(12%)
2
(1%)
11,1%
(7,2% a 14,9%)
- Reducción en DAS28 desde
el inicio a la semana 24
-1,9
-0,4
- Resp. EULAR moderada a
buena a la semana 24
194
(65%)
44
(22%)
Variables
Variable principal:
- % de pacientes con
respuesta ACR20 en la
semana 24
Variables secundarias:
- % de pacientes con
respuestas ACR50 en la
semana 24
- % de pacientes con
respuestas ACR70 en la
semana 24
<0,0001
10 (7-14)
<0,0001
Pacientes del ensayo
Fármacos anti-TNF previos:
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Nº de anti-TNF previos
1
2
3
Grupo placebo + MTX
43,2%
(35,3% a 51,1%)
3 (2-3)
<0,0001
Grupo RTX + MTX
169
38
104
219
71
168
125
65
19
186
94
28
- El 51% de los pacientes tratados con RTX 1000 mg días 1 y 15 + MTX alcanzaron una
respuesta ACR20 a las 24 semanas de tratamiento vs un 18% en el grupo control. Con un
NNT de 3 a 4.
- En general la respuesta ACR se alcanzó sobre las 4 semanas y se mantuvo relativamente
constante durante las 24 semanas del estudio.
- A las 24 semanas la respuesta ACR50 de RTX + MTX frente al control es del 27% vs 5% con
una NNT de 4 a 7 y el ACR70 es de 12% vs 1% con una NNT de 7 a 14 pacientes.
- Los pacientes tratados con rituximab experimentaron un descenso de la actividad de la
enfermedad según la escala DAS28 significativamente mayor que los tratados únicamente
con MTX (diferencia media con el valor DAS28 basal -1,9 vs -0,4, p< 0,0001,
respectivamente).
- Un número significativamente mayor de los pacientes tratados con RTX, en comparación con
los que habían recibido MTX solo, obtuvo una respuesta EULAR de buena a moderada, NNT
de 3.
- A los 6 meses las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 fueron estadísticamente
significativas en el grupo con RTX + MTX en relación con el control. La reducción del DAS28
también fue significativa para el grupo de RTX + MTX.
Después del período de estudio comparativo, doble ciego, de 24 semanas, se permitió que los
pacientes se incorporaran a un estudio abierto de seguimiento prolongado de 1 años de
duración para explorar la respuesta a re-tratamientos y valorar la seguridad a largo plazo
(protocolo WA17531). Los pacientes continuaron recibiendo ciclos de RTX, según necesidad,
después de que se evaluara la actividad de la enfermedad y sin tener en cuenta el recuento
periférico de linfocitos B. El intervalo entre los ciclos en la mayoría de los pacientes fue de
6-12 meses del anterior.
Resultados al año de seguimiento. Cohen EULAR 2006; , Amsterdam, The Netherlands. 21-24
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June.: 2006(4)
Variables evaluadas
Pacientes que completan 48
semanas
RTX+ MTX
Resultado principal ACR 20
Resultados secundarios
ACR 50
ACR 70
Placebo+ MTX
114/309 (37%)
24/208 (11%)
51%
33%
34%
14%
8%
4%
La respuesta a los tratamientos posteriores resultó similar a la del primer ciclo para las
variables ACR20, ACR50, ACR70 y en el cambio de DAS28 basal.
Validez interna de los resultados: los datos del estudio presentan una consistencia satisfactoria.
Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital:
- El tipo de paciente del ensayo clínico es extrapolable a nuestra población: Paciente con
AR severa refractario al tratamiento con ≥1 anti-TNF.
- La variable principal ACR20: no supone una mejoría objetiva, representa poco para el
paciente como medida de eficacia.
5.2.a.2.- Estudio DANCER (Estudio 17043 Fase IIb): Emery P et al: Arthritis & Reumatism
2006; 54 (5):1390-1400(5)
Nº de pacientes: 465
Diseño: ensayo aleatorizado fase IIb, doble ciego de 24 semanas de duración.
Tratamiento: Estudia la eficacia y seguridad de diferentes dosis de RTX 500 mg x 2 o 1000 mg x 2, siempre
asociado a MTX, y con o sin corticoides.
Criterios de inclusión: pacientes que no han respondido a tratamientos anteriores modificadores de la enfermedad o
agentes biológicos. Han recibido Anti TNF previos en un 28%-33%
Variable principal de eficacia: ACR20. Variables secundarias ACR50, ACR70, DAS28, EULAR, FACIT-F,
HAQ, DI, SF36, Puntuación Sharp radiográficas.
Análisis es ITT : por intención de tratar.
Resultados a las 24 semanas
Variable. Resultados según
dosis de Rituximab
RTX+ MTX
Placebo+
MTX
(122 pac)
RAR (IC 95%) *
Diferencia Riesgo
Absoluto
p
NNT (IC 95%)*
Resultado principal
-ACR 20
500 mg
1000 mg
(N=122) 54%
(N=123) 55%
28%
28%
26% (14-38)
27%(15-39)
<0,0001
<0,0001
3,8 (2,6-7,1)
4,7 (2,6-6,6)
Resultados secundarios
ACR 50 500 mg
1000 mg
(N=122) 33%
(N=123) 34%
13%
13%
20%(10-30)
21%(11-31)
<0,001
<0,001
5 (3,3-10,3)
4,2 (3,2-9,3)
(N=122) 13%
(N=123) 20%
5%
5%
8%(1-15)
15%(7-23)
<0,029
<0,001
12,5(6,6-12,5)
6,7 (4,3-14,4)
62%
No
referido
ACR 70
500 mg
1000 mg
Resultados por subgrupos
-ACR 20 en pacientes sin
previa exposicióna a antiTNF
- En términos ACR20, la respuesta es independiente de la dosis. Ambas dosis de RTX son
efectivas y bien toleradas, en pacientes con AR activa y tto concomitante con MTX.
- Dosis altas obtienen mejores resultados en términos ACR70 y mejor respuesta EULAR.
Los pacientes que completaron las 24 semanas de tratamiento se incorporaran a un estudio
abierto de seguimiento a 1 años. Si fue necesario recibieron más dosis de RTX.
Resultados al año de seguimiento. Emery P EULAR 2006, Amsterdam,The Netherlands. 21-24 June. 2006(6)
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Pacientes con seguimiento 48 semanas
500 mg
1000 mg
Resultado principal
- ACR 20
500 mg
1000 mg
Resultados secundarios de interés
- ACR 50
500 mg
1000 mg
- ACR 70
500 mg
1000 mg
Rituximab + MTX
Placebo + MTX
60/124 (48%)
95/192 (49%)
40/149 (27%)
67%
59%
45%
42%
38%
20%
20%
17%
8%
Las dosis altas se asociaron con más tiempo de respuesta y las dosis bajas con mejor
respuesta en términos de ACR.
5.2.a.3.- Estudio (WA 16291 Fase IIa): Edwards JCW et al. N Eng J Med 2004; 350 (25):
2572-2581(7)
Nº de pacientes: 161
Diseño: Estudio aleatorizado, doble ciego y multicentrico de 24 semanas de duración.
Tratamiento: se aleatorizan 161 pacientes con AR activa a pesar de tto con MTX. Se comparan 4 grupos:
1.- Metrotexate solo (40)
2.- Rituximab 1000 mg/dia los días 1 y 15 (40)
3.- Rituximab + ciclofosfamida (41)
4.- Rituximab + Metrotexate (40)
Todos recibieron tb corticosteroides
Variable principal de eficacia: ACR50. Variables secundarias: ACR20, ACR70.
Resultados a las 24 semanas. P = comparación con MTX
Variables
Resultado principal
- ACR 50
Resultados secundarios
- ACR 20
- ACR 70
MTX (N=37)
RTX(N=38)
RTX + CYCLO
(N=37)
RTX + MTX
( N=39)
13%
33% (P= 0,059)
41% (P= 0,005)
43% (P= 0,005)
38%
5%
65% (P= 0,025)
15%
76% (P= 0,001)
15%
73% (P= 0,003)
23%
Resultados a las 48 semanas. P = comparación con MTX
Variables
MTX (N=26)
RTX(N=32)
RTX + CYCLO
(N=34)
RTX + MTX
( N=38)
Resultado principal
- ACR 50
Resultados secundarios
- ACR 20
- ACR 70
5%
15%
27%( P= 0,01)
35% (P= 0,002)
20%
0%
33%
10%
49% (P= 0,01)
10%
65 % (P= 0,001)
15% (P= 0,003)
Cambios DAS28 frente
al valor basal
- 1,3 ± 1,2
- 2,2 ± 1,4
- 2,6 ± 1,5
- 2,6 ± 1,3
Respuesta EULAR de
moderada a buena
50%
85% (p= 0,002)
85% (p = 0,001)
83% (p = 0,004)
Los resultados de este estudio establecen la contribución de los linfocitos B en la patogenía de
la AR. El RTX solo o en combinación con MTX o ciclosporina proporciona un control de
síntomas superior al MTX en monoterapia a las 24 semanas. A las 48 semanas la respuesta en
los grupos de RTX ha disminuido, pero sigue siendo significativa (8)
5.3 Evaluación de fuentes secundarias. Rituximab
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health(9)
Consideran al RTX una buena opción ante el fracaso de los anti-TNF. Concluyen que se
necesitan estudios para determinar la dosis óptima, la duración del tratamiento-retratamiento, la
eficacia y la seguridad a largo plazo y el lugar de RTX en los algoritmos de tratamiento de la
AR.
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NICE (National Institute of clinical excelence)(10). Ha revisado en agosto de 2007 el uso de
RTX en AR:
1. RTX en combinación con MTX es una opción adecuada para el tratamiento en adultos de la
AR severa activa con respuesta inadecuada o intolerancia a fármacos antireumáticos
modificadores de la enfermedad, incluyendo al menos un anti-TNF.
2. El tratamiento con RTX más MTX se debe mantener sólo si hay respuesta adecuada. Se
considera respuesta adecuada cuando la actividad de la enfermedad, DAS28, experimenta
una mejoría de 1,2 puntos o más. La repetición de ciclos de RTX más MTX no debe
realizarse con una frecuencia inferior a 6 meses.
3. El tratamiento con RTX más MTX solo se debe realizar bajo la supervisión de un médico
especialista en el diagnóstico y tratamiento de la AR.
Sociedad Española de Reumatología (SER)(11): Actualización de la “Guía de Práctica Clínica
para el Manejo de la Artritis Reumatoide en España”. Marzo de 2007.
RTX + MTX es eficaz y seguro para el tratamiento de la AR con factor reumatoide positivo, en
pacientes con respuesta insatisfactoria a FME [grado de la recomendación Clase II, nivel de
evidencia B]
El uso del RTX en monoterapia no está avalado por los estudios realizados hasta este
momento.
La dosis más adecuada es de 1.000 mg de RTX en 2 dosis con 15 días de diferencia. Es la
que proporciona una mejor respuesta clínica según los criterios ACR, sin incrementar de forma
significativa los efectos secundarios [II.B].
Rev. Prescrire(12). En la sección de nuevos medicamentos, posiciona al RTX + MTX como una
alternativa para algunos pacientes con AR en fracaso terapéutico con MTX y anti-TNF. Los
efectos secundarios son importantes y es necesaria una evaluación minuciosa del paciente.
5.4.- Situación actual del manejo de la AR severa
Aproximadamente un 60% de los pacientes responden y toleran el tratamiento estándar de la
AR severa. Los pacientes refractarios son difíciles de tratar, por lo que hay necesidad fármacos
activos contra otros factores inflamatorios. El RTX tiene un mecanismo de acción diferente
(anti-CD20) y ha demostrado eficacia asociado al MTX en pacientes refractarios. Por otro lado
y ante la falta de opciones terapéuticas se están utilizando anti-TNF sucesivos cuando el
primero falla, sin que haya datos definitivos al respecto (13).
NICE (National Institute of clinical excelence) (14) en cuanto a recomendaciones sobre el uso
secuencial de anti-TNF en el tratamiento de la AR:
- Recomiendan etanercept (solo o en combinación con MTX) e infliximab (en combinación
con MTX) para pacientes adultos que no han respondido, al menos, a dos FAMEs
incluyendo MTX (si no está contraindicado).
- Si el paciente tiene falta de respuesta al inicio de tratamiento (a los 6 meses) o experimenta
pérdida de respuesta durante al tratamiento con un anti-TNF, no recomiendan la
prescripción de un anti-TNF alternativo.
- Recomiendan considerar un anti-TNF alternativo para pacientes que tienen que dejar el
tratamiento debido a efectos adversos antes de los 6 meses de tratamiento
Hyrich KL, 2007(15), estudio observacional de cohortes en el que se evalúa el cambio de un
anti-TNF a otro. El estudio incluyó un total de 6.739 pacientes con artritis reumatoide que
iniciaron tratamiento con adalimumab (N = 876), etanercept (N = 2.826) o infliximab (N =
3.037).
Resultados:
- Sobre una media de 15 meses de seguimiento, 841 pacientes interrumpieron el
tratamiento con el primer fármaco debido a ineficacia y 1.023 lo interrumpieron debido
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a toxicidad, de los cuales 503 y 353, respectivamente cambiaron el tratamiento a un
segundo anti-TNF.
Aproximadamente un tercio de los pacientes con AR tratados con un anti -TNF
muestran una falta de respuesta, tanto debido a la falta de eficacia como a la aparición
de toxicidad.
El 73% de los pacientes que cambiaron a un segundo anti-TNF permanecieron con el
nuevo tratamiento hasta el final del seguimiento (media de duración del tratamiento 6
meses, máximo 32 meses).
La interrupción del primer medicamento por ineficacia se asoció con un incremento en
el porcentaje de interrupción del segundo medicamento debido a ineficacia (HR: 2,7, IC
95%: 2,1-3,4) pero no a toxicidad (HR: 1,1; IC 95% :0,9 a 1,5)
La interrupción del primer medicamento debido a toxicidad se asoció con un
incremento en el porcentaje de interrupción del segundo medicamento debido a
toxicidad (HR: 2,3; IC 95%: 2,1 - 3,4) pero no a ineficacia (HR: 1,2; IC 95%: 0,8 a 1,6).
El segundo anti-TNF suele fracasar por la misma causa que el primero (falta de
eficacia/toxicidad).
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD (1)
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
Artritis reumatoide
Las reacciones adversas más frecuentes que se atribuyeron a la administración de 2x1000 mg
de RTX, en los estudios de fases II y III fueron reacciones agudas asociadas a la perfusión
en el 15% de los pacientes después de la primera perfusión de RTX y en el 5% de los
pacientes con placebo. Las reacciones asociadas a la perfusión descendieron hasta un 2%
en la segunda perfusión, tanto en los grupos de RTX como de placebo.
En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas observadas, como mínimo, en el 1%
de los pacientes con AR del estudio en fase III (REFLEX), la frecuencia fue superior en los
pacientes que habían recibido RTX(3).
Población del estudio de fase III. Protocolo WA17042
Reacciones adversas observadas
MTX +Placebo
N =209 n (%)
RTX + MTX
N = 308 n (%)
Reacciones agudas a la perfusión*
Hipertensión
Náuseas
Erupción
Fiebre
Prurito
Urticaria
Rinitis
Irritación faríngea
Sofocos de calor
Hipotensión
Escalofríos
11(5%)
5(2%)
9 (4%)
7 (3%)
4 (2%)
3 (1%)
4 (2%)
0
0
1 (<1%)
6 (3%)
21(7%)
22(7%)
17 (6%)
15 (5%)
12 (4%)
10 (3%)
8 (3%)
6 (2%)
6 (2%)
5 (2%)
3 (<1%)
Infecciones e infestaciones
Cualquier infección
Infecciones tracto urinario
Infección tracto respiratorio superior
Infección tracto respiratorio inferior /neumonía
78 (37%)
17 (8%)
26 (12%)
5 (2%)
127 (41%)
15 (5%)
48 (16%)
8 (3%)
1 (<1%)
6 (2%)
0
1 (<1%)
7 (2%)
4 (1%)
Trastornos generales
Astenia
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia
Epigastralgia
Trastornos metabólicos y nutricionales
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Hipercolesterolemia
Trastornos musculoesqueléticos
Artralgias/dolores musculoesqueléticos
Calambres musculares
Artrosis
0
6 (2%)
6 (3%)
2 (1%)
0
17 (7%)
7 (2%)
6 (2%)
Sistema nervioso
Parestesias
1 (<1%)
Migraña
2 (1%)
* Reacciones sucedidas en las primeras 24 horas de la perfusión.
8 (3%)
5 (2%)
Además de los episodios tabulados, otras reacciones significativas notificadas con menor
frecuencia entre la población tratada con RTX y potencialmente relacionadas con el tratamiento
fueron: Edema generalizado; broncoespasmo, sibilancias, edema de laringe, edema
angioneurótico, prurito generalizado y reacción anafilactoide.
Ciclos múltiples: Los datos de seguridad sobre la administración de ciclos múltiples en AR
son limitados. Estos datos muestran que tienen un perfil de efectos adversos similares a los
observados tras la primera exposición. Sin embargo, después de repetir las exposiciones a
RTX, el empeoramiento de la perfusión o las reacciones alérgicas y el fallo en la depleción de
células B tras RTX, no se puede excluir para pacientes con anticuerpos anti-quiméricos
humanos (HACA) positivos.
Neoplasias malignas: Los datos clínicos para evaluar la incidencia potencial de neoplasias
malignas después de una exposición a RTX son limitados, sin embargo los datos actuales no
sugieren un incremento del riesgo. La evaluación de seguridad a largo plazo se esta
realizando.
Cardiovascular: En los estudios clínicos se observaron eventos cardiacos en el 11% de los
pacientes. En estudios controlados con placebo se observaron eventos cardiacos graves en la
misma proporción en los pacientes tratados con RTX y con placebo (2%).
6.2. Precauciones de empleo en casos especiales (1)
PRECAUCIONES (para su uso en AR)
Reacciones a la perfusión: Las reacciones infusionales durante la administración de RTX son
frecuentes, especialmente con la primera infusión. El uso de metil-prednisolona (100 mg I.V)
previo a la infusión de RTX disminuye la incidencia y la gravedad. Las medidas para tratar las
reacciones de hipersensibilidad, como personal especializado y medicamentos específicos
(adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides), deben estar disponibles para su uso
inmediato por si ocurre una reacción alérgica durante la administración de RTX. La presencia
de anticuerpos HACA puede estar asociada con un empeoramiento en la perfusión o con
reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos siguientes, aunque su
relevancia clínica no está bien establecida.
Cardiovascular: No existen datos sobre la seguridad de RTX para pacientes con insuficiencia
cardiaca moderada (categoría III de NYHA) o enfermedad cardiovascular descontrolada grave.
En pacientes con isquemia miocárdica tratados con RTX se ha descrito la aparición de
síntomas de isquemia miocárdica como angina de pecho e infarto de miocardio, así como
fibrilación auricular y flutter.
Infecciones: Durante el tratamiento con RTX pueden tener lugar infecciones graves, incluso
fatales. No debe administrarse RTX a pacientes con una infección activa y/o grave (es decir
tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) ni a aquellos con inmunodeficiencia grave (p.
ej., hipogammaglobulinemia o a los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos). En el
momento actual, y a diferencia de otros agentes biológicos, no se recomienda realizar
screening para TBC a todos los pacientes antes de recibir RTX. Sin embargo, y basados en la
experiencia en linfoma, se recomienda descartar la presencia de hepatitis crónica,
especialmente virus B, debido a la posibilidad de reactivación de la enfermedad hepática.
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Vacunación: No hay datos relativos al uso de las vacunas en pacientes con depleción de
linfocitos B después del tratamiento con RTX. La vacunación deberá finalizar por lo menos 4
semanas antes de la primera administración de RTX. No se recomienda la administración
de vacunas de microorganismos vivos atenuados a pacientes con depleción de linfocitos B.
Uso concomitante/secuencial con otros FAMEs: No esta recomendado el uso concomitante
de RTX y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la
posología de AR. No hay datos suficientes en los estudios clínicos para valorar la seguridad del
uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF) tras la terapia con RTX.
Neoplasias malignas: Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de
neoplasias malignas. En base a la limitada experiencia con RTX en pacientes con AR no se
puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento.
CONTRAINDICACIONES (para su uso en AR)
- Rituximab está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida al principio
activo o a cualquier componente de este producto o a las proteínas murinas.
- Infecciones graves y activas.
- Insuficiencia cardiaca grave (categoría IV de NYHA) o enfermedades cardiacas
descontroladas graves.
INTERACCIONES
- Sobre las posibles interacciones medicamentosas con RTX los datos son limitados
actualmente.
- La co-administración con MTX no modifica la farmacocinética de RTX entre los
pacientes con AR.
- Los pacientes con títulos de anticuerpos anti-murinos o anti-quiméricos humanos
(HAMA/HACA) pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser
tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnostico.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Coste del tratamiento y comparación con la terapia de referencia
Medicamento
Precio
unitario
(PVL+IVA)
RITUXIMAB 500 mg
MabThera® vial
INFLIXIMAB100 mg
Remicade® vial
1296,88 €
ETANERCEPT50 mg
Enbrel® jer pre
246,28 €
556,06 €
ADALIMUMAB 40 mg
524,66 €
Humira® jer pre
Considerando 2 ciclos de Rituximab.
Diferencia
vs más
barato*
Posología
Coste anual
(52 semanas)
1000 mg iv días 1 y 15
Si recaída un 2º ciclo a los 6 meses
3 mg/kg a las 0, 2 y 6 sem 1ª infusión IV,
seguido C/ 8 sem
2.594 €/ ciclo
X 2 ciclos 5.188 €
8.897 €
(65 kg)
+ 3.710 €
50 mg SC/sem
12.806 €
+ 7.619 €
40 mg SC/2 semanas
13.641 €
+ 8.453 €
El coste del tratamiento completo por paciente tratado con RTX oscila entre 2.593,76 € 5.187,52 € anuales, según se ponga un ciclo o dos, en un intervalo de 6 meses. Este coste es
menor al de cualquier fármaco anti-TNF.
RTX se utilizaría como tercera línea de tratamiento de terapias biológicas, tras 2 anti-TNF con
diferente mecanismo de acción. Una tercera línea con RTX puede suponer un ahorro
considerable (de 3.710 € a 8.453 €) sobre el uso de un tercer anti-TNF.
7.2 Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales
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En el Hospital se han tratado dos pacientes durante el 2009. Uno tras fracaso a 3 anti-TNF
(infliximab 1 año de tto; adalimumab 5 meses de tto.; etanercept 5 meses de tto.). El otro
procede del área del Río Hortega y en la solicitud se informa de la falta de respuesta a 2
anti.TNF).
Si se estima que durante un año serán tratados un total de 5 -10 pacientes para esta
indicación, anualmente la introducción de RTX para AR supondrá un gasto de 12.970 € 25.940(1 ciclo) – 25.940 € - 51.880 (2 ciclos).
8.- AREA DE CONCLUSIONES
Los pacientes refractarios a FAME y anti-TNF son difíciles de tratar, por lo que hay necesidad
de fármacos activos contra otros factores inflamatorios. El RTX tiene un mecanismo de acción
diferente (anti-CD20) y ha demostrado eficacia asociado al MTX en pacientes refractarios. Por
otro lado y ante la falta de opciones terapéuticas se están utilizando anti-TNF sucesivos cuando
el primero falla, sin que haya datos definitivos al respecto.
Eficacia
- RTX administrado en dos dosis de 1000 mg en un intervalo de 2 semanas, en asociación a
MTX, es eficaz en pacientes con AR que han tenido una respuesta inadecuada a ≥ anti-TNF.
- En el estudio pivotal, fase III, con el que se aprobó su uso en AR:
 El 51% de los pacientes tratados con RTX 1.000 mg días 1 y 15 + MTX alcanzaron una
respuesta ACR20 a las 24 semanas de tratamiento vs un 18% en el grupo control. Con
un NNT de 3 a 4.
 En general la respuesta ACR se alcanzó sobre las 4 semanas y se mantuvo
relativamente constante durante las 24 semanas del estudio.
 A las 24 semanas la respuesta ACR50 de RTX + MTX frente al control es del 27% vs
5% con una NNT de 4 a 7 y el ACR70 es de 12% vs 1% con una NNT de 7 a 14
pacientes.
 Los pacientes tratados con RTX experimentaron un descenso de la actividad de la
enfermedad según la escala DAS28 significativamente mayor que los tratados
únicamente con MTX (diferencia media con el valor DAS28 basal -1,9 vs -0,4, p<
0,0001, respectivamente).
 Un número significativamente mayor de los pacientes tratados con RTX, en
comparación con los que habían recibido MTX solo, obtuvo una respuesta EULAR de
buena a moderada.
 A los 6 meses las respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 fueron estadísticamente
significativas en el grupo con RTX + MTX en relación con el control. La reducción del
DAS28 también fue significativa para el grupo de RTX + MTX.
 La respuesta a los tratamientos posteriores resultó similar a la del primer ciclo para las
variables ACR20, ACR50, ACR70 y en el cambio de DAS28 basal.
- RTX sería una opción en el caso del fracaso de 2 anti-TNF con diferente mecanismo de
acción, aunque la eficacia de los anti-TNF en AR es similar.
Seguridad:
- Las reacciones adversas más frecuentes son las reacciones agudas asociadas a la
perfusión. En los estudios en fases II y III tuvieron una incidencia del 15 % en los
pacientes después de la primera perfusión de RTX y en el 5 % de los pacientes con
placebo. Se ha observado también un aumento de la frecuencia de infecciones.
- Algunos pacientes después del primer ciclo de tratamiento han desarrollado HACA. La
presencia de los HACA puede estar asociada con un empeoramiento de la tolerancia a
la perfusión o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión de los ciclos
siguientes. El tratamiento con RTX más MTX solo se debe realizar bajo la supervisión
de un médico especialista en el diagnóstico y tratamiento de la AR
- En el momento actual, y a diferencia de otros agentes biológicos, no se recomienda
realizar screening para TBC a todos los pacientes antes de recibir RTX. Sin embargo, y
basados en la experiencia en linfoma, se recomienda descartar la presencia de
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hepatitis crónica, especialmente virus B, debido a la posibilidad de reactivación de la
enfermedad hepática.
Coste:
- RTX se utilizaría como tercera línea de tratamiento de terapias biológicas, tras 2 antiTNF con diferente mecanismo de acción. Una tercera línea con RTX puede suponer
un ahorro considerable (de 3.710 € a 8.453 €) sobre el uso de un tercer anti-TNF.
8.2.- Recomendaciones finales
Propuesta de Inclusión de Rituximab (Mabthera)®: El rituximab (Mabthera®), ya esta
incluido en la Guía Farmacoterapéutica para su uso en las indicaciones hematológicas: linfoma
no-Hodgkin en combinación con terapia CHOP y linfoma folicular estadio III-IV.
Lugar en la terapéutica del AR: tratamiento de rescate de pacientes con AR severa que no
responden o no toleran el tratamiento con > 1 anti-TNF.
Indicaciones para las que se aprueba: AR severa refractaria (eficacia o toxicidad) al tratamiento
con dos fármacos anti-TNF con distinto mecanismo de acción: (infliximab/etanercept, o
etanercept/adalimumab).
Indicaciones o servicios donde se aprueba el uso del medicamento: Servicio de Reumatología
Condiciones de uso:
 Solicitud individualizada por paciente a través de los protocolos de farmacoterapia.

Elaboración de un protocolo para el manejo terapéutico secuencial de la AR por el
Servicio de Reumatología.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Ficha Técnica de Rituximab (Mabthera®), laboratorio Roche. Fecha de la última actualización:
20 de mayo 2008.
2. Informe
EPAR
EMEA
(2006)/mayo
2008
www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/ Mabthera/mabthera.htm.
última
actualización.
3. Cohen S, Emery P, Greenwald M et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor
necrosis factor therapy. Estudio REFLEX. Arthritis & Rheumatisms 2006; 54(9): 2793-2806.
4. Cohen S, Emery P, Greenwald M, Dougados M, Furie R, Burmester GR et al. THU0220. Prolonged
efficacy of rituximab in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to one or more TNF
inhibitors: 1-year follow-up of a subset of patients recieving a single course in a controlled trial (REFLEX
study). EULAR 2006, Amsterdam, The Netherlands. 21-24 June.: 2006.
5. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al: The efficacy and safety of Rituximab in
Patients with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Treatment. Estudio DANCER (Estudio
17043 Fase IIb). Arthritis & Rheumatism 2006; 54 (5 ):1390-1400
6. Emery P, Fleischmann R, MartinMola E, Schechtman J, van Vollenhoven RF, Alloway J et al.
THU0240. Prolonged efficacy of rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to
methotrexate: 1 year follow-up of a subset of patients receiving a single course in a controlled trial
(DANCER trial). EULAR 2006, Amsterdam,The Netherlands. 21-24 June.: 2006
7. Edwards JCW et al: Efficacy of B-cell-targeted therapy with Rituximab in Patients with Rheumatoid
Arthritis. Estudio (WA 16291 Fase Iia). N Eng J Med 2004; 350 (25): 2572-2581
8. London New Drugs Group: Rituximab for rheumatoid arthritis. APC/DTC Briefing Document. Sept
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9. Canadian Aegency for Drugs and Technologies.Issues in emerging health technologies. Rituximab
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Rheumatoid
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89.
September
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htttp://www.cadth.ca/media/pdf/E0001_rituximab_cetap_e.pdf
10. Nacional Institute for Clinical Excelente Guides. Rituximab for the treatment of rheumatoid arthritis.
Final version (August 2007). http://www.nice.org.uk/Guidance/TA126#
11. Comité de Expertos de la Sociedad Española de Reumatología (SER). Actualización de la “Guía de
Práctica Clínica para el Manejo de la Artritis Reumatoide en España. Marzo 2007.
12. Rituximab Dans la polyarthrite rhumetoide: pour quelques patint de prés. Rev. Prescrire 2007;
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13. Smolen J S, Keystone E C, Emery P et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients
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14. Nacional Institute for Clinical Excelente Guides. Appeal Panel Decision: Adalimumab, etanercept
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15. Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, Symmons DPM et al. Outcomes after switching from one antitumor necrosis factor  agent to a second anti-tumor necrosis factor  agent in patients with rheumatoid
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