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Inmunosupresores
Dr Pablo Monge Zeledón
En reumatología, hay un grupo de medicamentos que se llaman DMARD (disease modifying anti-rheumatic
drugs) que constituyen un conjunto de fármacos que tienen la capacidad de disminuir la respuesta inmune.
Muchos de los que se van a ver ahora son antineoplásicos, esto es porque se ha visto que tienen efecto sobre
células de rápido crecimiento, dentro de estas se puede incluir las células del sistema inmune.
Metrotexate/ametopterina
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Es el medicamento que desde los años 90 se ha vuelto la piedra angular del tratamiento de la artritis reumatoide
(enfermedad que acorta la vida en un promedio de 10 años)
Se puede usar solo o en combinación con otros inmunosupresores como los esteroides.
Inicialmente fue usado como tratamiento en neoplasias ginecológicas (enfermedad del trofoblasto).
Mecanismo de acción
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Se clasifica como un antagonista del ácido fólico y el ácido fólico es necesario para la síntesis de ADN. Si no se
tiene ADN, las células no pueden entrar en división celular.
Esto ocurre mediante una acción sobre la dihidrofolato reductasa y esto afecta a las células de rápido
crecimiento.
Desde el punto de vista inmunológico, no es el mecanismo fundamental. Cuando se utiliza en terapia
antineoplásica, se tiene que usar rescate con ácido folínico para evitar los efectos adversos que puede tener
porque incide en otras células de rápido crecimiento como las células del TGI y el pelo.
Sigue siendo usado en el tratamiento de neoplasias como las leucemias, más que todo para el compromiso de
los sitios santuario (SNC, ovarios y testículo) donde la mayoría de medicamentos no funciona, sin embargo, este
medicamento se usa por vía intratecal para prevenir o tratar la invasión a SNC que pueden hacer los linfocitos en
una leucemia.
Si se usa en dosis menores, se puede utilizar como un regulador de la respuesta inmune.
Se empezó utilizando en psoriasis, ya que un cierto porcentaje de pacientes presentaban artropatía psoriática
(es una espondiloartropatía) y vieron que dando este fármaco, mejoraba el compromiso articular.
Independiente de su efecto antiproliferativo
Su mecanismo de acción desconocido; aún no se tiene claro y se cree que es por:
o Parece relacionado con la disminución de los niveles séricos de citosinas y de sus receptores
o Efecto inhibidor de la migración leucocitaria por liberación de adenosina desde neutrófilos, fibroblastos
y células endoteliales.
En AR, el MTX mejora rápida (3-6 semanas) y claramente los síntomas inflamatorios
o No existen pruebas de que provoque una remisión de la enfermedad ni afecte las erosiones óseas y
otros cambios radiológicos.
El Dr. menciono que de esta lista puede hacer preguntas:
Mecanismos del MTX:
o Bloqueo de la enzima 5-aminoinmidazol-4-carboxamidorribonocucleótido (AICAR) transformilasa
o Promueve la liberación de adenosina
o Disminuye la expresión de moléculas de adhesión
 ICAM-1, selectinas
o Inhibición de la generación de aniones superóxido
o Modulación de citocinas
 IL-1, IL-6, IL-8
o Disminuye síntesis de células T y macrófagos
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Disminuye actividad del TNF-α
 NF-κB
 Los fármacos inhiben la transcripción, inhiben la JAK quinasa, inhiben la activación del NF-κB lo
que impide que haya una transcripción de la información genética que produzca ARNm y ARNr y
que se empiece a producir el TNF.
Inhibición de COX-2
Farmacocinética
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El doctor recuerda que este término se refiere a lo que el cuerpo hace con el medicamento (ADME)
Se da una vez a la semana, a pesar de tener una vida media muy corta. Esto ocurre porque el producto ingresa a
los linfocitos T e inhibe la transformilasa del ribonucleótido aminoimidazolcarboxamida (AICAR) y timidilato
sintetasa --> puede incidir en el funcionamiento de los linfocitos --> disminuye la respuesta de los linfocitos.
Utiliza un transportador, los cuales son saturables, por lo que este fármaco va a tener un límite.
Se puede usar máximo 25 mg VO: en caso de que se usen dosis mayores, se satura el transportador, ya sea a
nivel intestinal o a nivel del ingreso a la célula.
Si se usa <30 mg/m2 --> absorción completa.
En tratamiento para cáncer que son dosis muy altas, se debe administrar vía parenteral, porque en caso
contrario, no funciona.
Biodisponibilidad: recuerda que es cuanto porcentaje hay a nivel plasmático cuando el fármaco se "aplica" a
nivel intestinal. Después de 25 mg, la biodisponibilidad se viene muy abajo.
Se distribuye por todo el organismo.
Penetra en LCR (por eso es importante siempre buscar en leucemia el compromiso a SNC)
Se da una acumulación intracelular en forma de poliglutamatos.
Vida media muy larga. Tiene una concentración bimodal: una muy temprana (que es de 2-3 horas) y una tardía
de 10 horas o más.
Si se administra en mayor cantidad una sola vez, satura los transportadores y evita esa vida media temprana.
Se absorbe el 70% VO, la biodisponibilidad no es tan buena y el transportador es saturable después de los 25mg.
Metabolizado a componentes hidroxilados menos activos
En las células se les agregan glutamatos, son poliglutamados lo que hace que persistan por períodos
prolongados en las células y que a pesar de que su vida media es corta no requiera de una aplicación tan
seguida.
T½ 6-9 horas
Excretada principalmente por la orina
30% puede ser excretada en la bilis
Efectos tóxicos:
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Puede actuar sobre células inmunológicamente activas, pero también actúa en otras células de rápido
crecimiento.
Mucositis gastrointestinal o úlceras orales.
Mielosupresión: (poco común) se presenta más leucopenia, pero también pueden tener anemia y
trombocitopenia. Por eso cada vez que llega el paciente, se debe pedir un hemograma completo y además se le
hace una función renal y hepática.
Náuseas y vómitos
Hepatitis:
o Fibrosis y cirrosis son raras.
o Este medicamento es hepatotóxico a largo plazo por lo que es importante medir la función hepática y la
fosfatasa alcalina que es el que más relaciona. Si hay un aumento (2 ½ más de los niveles normales) de la
fosfatasa alcalina, se debe suspender el fármaco ya que eventualmente podría causar cirrosis.
El Dr. menciona que en los 25 años que tiene de usar el Mx han sido muy benigno y muy efectivo en el tratamiento de artritis
reumatoide.
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Otros efectos tóxicos dependen de la forma de administración:
o Administración crónica de dosis bajas:
 Cirrosis, neumonitis intersticial, osteoporosis, alopecia e inmunodepresión.
Altas dosis:
 Alteraciones renales, vómitos y dermatitis descamativa
Toxicidad crónica pulmonar: neumonitis: 2-6 % y EPID
Oncogenicidad potencial: los antineoplásicos como este medicamento podrían generar un segundo cáncer
porque se suprimen linfocitos p.ej. los NK y se suprime también toda la inmunidad relacionada con el cáncer.
Todos los días se desarrollan células neoplásicas, al darse inmunosupresión puede darse cáncer.
Exige frecuentes controles analíticos.
Algunos efectos tóxicos debidos a la depleción de folatos a menudo son tratados o prevenidos con la
administración de ácido fólico (1 mg/día o 7 mg en una sola dosis semanal)
o Cuando el MTX se utiliza en altas dosis, a los pacientes que se les da como antineoplásico hay que hacer
un rescate posterior con ácido fólico y así se evitan efectos adversos. El Dr. usa ácido fólico cuando usa
dosis de MTX mayores a 20 mg o cuando los pacientes presentan molestias gastrointestinales. Menciona
que alguna gente lo utiliza cuando da dosis mayores a 15 mg pero que el no lo ve necesario.
o
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Indicaciones
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Artritis reumatoide
Psoriasis
Artritis asociada a psoriasis
Síndrome de Reiter
Polimiositis
Poliarteritis nodosa
Sarcoidosis
Leflunomida
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Salió al mercado en 1999, nombre comercial es ARAVA
Es caro, un frasco mensual cuesta 90mil colones
Se hizo específicamente para AR
Mecanismo de acción
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Efecto relativamente específico en la inhibicion esde linfocitos T activados
Inhibe la síntesis de novo de las pirimidinas
o Inhibiendo la dihidroorotato dehidrogenasa
o Inhibe específicamente los linfocitos T activos y por lo tanto es inmunomodulador en AR.
Farmacocinética
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Activa por vía oral
Buena absorción GI
T½ prolongada, casi de un mes. Necesita de 5 meses para llegar a la dosis terapéutica (ocupa 5 vidas medias), por
lo que cuando se inicia este fármaco se utiliza una dosis de carga, se le da 100 mg 3 días y después se sigue con
la dosis habitual que es de 20 mg.
Metabolitos activos con circulación enterohepática
Efectos adversos
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Diarrea
Alopecia
Elevación enzimas hepáticas
Este producto es teratogénico, por lo que está contraindicado en el embarazo. Se indica dejar el medicamento y
planificar durante 5 meses. A los 5 meses se miden los niveles y se permite el embarazo.
En caso de que la mujer llegue embarazada y estaba utilizando el medicamento, se suspende el medicamento y
se le da Colestiramina que absorbe la Leflunomida.
Azatioprina
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Es uno de los fármacos más utilizados en trasplantes junto con las ciclosporinas.
Citostático derivado de la 6-mercaptopurina (6-MP)
Inhibe la síntesis de ADN; inhibidor de la síntesis de purinas.
Obstaculiza la actividad proliferativa de los linfocitos T y B, una vez activados por la IL-2
El problema de estos fármacos es que afectan tanto la serie mieloide como linfoide entonces dan más efectos
adversos.
Farmacocinética
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Absorción VO
Biodisponibilidad del 80-90%.
tmax de 30 – 60 minutos. (igual que acetaminofén)
En el organismo se transforma en 6-MP
Metabolizado también por la xantinooxidasa
El alopurinol inhibe su metabolismo y aumenta la actividad del fármaco
Eliminación renal
Efectos adversos
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Toxicidad de médula ósea
La granulocitopenia puede aparecer a la semana de inicio.
Infecciones
Hepatitis
Urticaria
Indicaciones
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Prevención de rechazo de trasplante (Riñón)
L.E.S
P.T.I.
A.H.A.I. (anemias hemolíticas autoinmunes)
Artritis reumatoide
…. Continúa en la siguiente transcripción.