Download Aislado clínico de Staphylococcus aureus con

AISLADO CLÍNICO DE STAPHYLOCOCCUS
AUREUS CON SENSIBILIDAD A
ERITROMICINA Y RESISTENCIA A
CLINDAMICINA CAUSANTE DE INFECCIÓN
RESPIRATORIA. CASO 578
Paciente de 79 años de edad, con antecedentes de EPOC severo en tratamiento con múltiples fármacos.
En los últimos días refiere un aumento de la disnea, sin fiebre ni dolor torácico pero con aumento de la
expectoración y tumefacción de extremidad inferior izquierda, que en Urgencias se diagnostica de
trombosis venosa profunda íleo-femoral. Se inició tratamiento con heparina sódica iv, además de
broncodilatadores, corticoides, diuréticos, oxígeno y levofloxacino, e ingresó en planta. A las 24 horas del
ingreso presentó un aumento súbito de la disnea, con aumento del trabajo de respirar, sudoración
profusa, cianosis central, hipoxemia progresiva e hipoventilación marcada en hemitórax derecho. La
radiografía de tórax demostró un neumotórax y se colocó un tubo de drenaje torácico, mejorando
clínicamente. Se inició tratamiento con broncodilatadores, salbutamol, actocortina y cloruro mórfico, sin
mejoría clínica significativa. Ante la gravedad del cuadro se considera el ingreso en UCI. APACHE II: 24.
En el curso del estudio, en la TAC torácica se apreciaron imágenes de tromboembolismo pulmonar. Se
procedió a intubación orotraqueal y al poco tiempo apareció fiebre elevada. Por el drenaje torácico se
apreciaba un débito purulento que se mandó a estudio, junto con un aspirado traqueal.
En las muestras respiratorias que se remitieron al laboratorio de Microbiología se aisló Staphylococcus
aureus resistente a meticilina (SARM). El fenotipo de resistencia incluyó β-lactámicos, tetraciclinas,
clindamicina (pero no eritromicina) y quinolonas.
Se suspendió levofloxacino y se pautó linezolid. La evolución, pese al cambio de tratamiento
antimicrobiano, fue hacia la hipoxemia refractaria, hipotensión progresiva con evolución a fracaso
multiorgánico, falleciendo a los 6 días del ingreso en la UCI.
El patrón observado en este caso, con sensibilidad a eritromicina y
resistencia a clindamicina, ¿es posible o consideraría estar ante un
fenotipo imposible?
Es posible, aunque infrecuente.
Los macrólidos, las lincosamidas y las estreptograminas B (MLS B ) son tres familias diferentes de
antimicrobianos que poseen mecanismos y sitios de acción (subunidad 50S del ribosoma bacteriano)
similares.
En los estafilococos, los fenotipos de resistencia a dichos antimicrobianos que se pueden observar son:
1) Fenotipo cMLSB: resistencia constitutiva a la eritromicina y los otros macrólidos de 14 y 15 átomos
de carbono, a la clindamicina y a las estreptograminas B por modificaciones en la diana (ARNr 23S)
debidas a la acción de metilasas codificadas generalmente por los genes erm.
2) Fenotipo iMLSB: resistencia inducible a la eritromicina y sensibilidad a la clindamicina y a las
estreptograminas B). El mismo mecanismo que en el fenotipo anterior pero se manifiesta como
resistencia a los macrólidos y sensibilidad aparente a las lincosamidas y a las estreptograminas B (en
ausencia de un inductor como la eritromicina). En este fenotipo el D-test es positivo.
3) Fenotipo MSB: resistencia a los macrólidos de 14 y 15 átomos de carbono y a las estreptograminas B,
pero no a la clindamicina ni a los macrólidos de 16 átomos. Se debe a un mecanismo de expulsión activa
con especificidad para la expulsión de macrólidos de 14 y de 15 átomos, codificado principalmente por
genes del tipo msrA. En este fenotipo el D-test es negativo.
4) Existen otros fenotipos de resistencia, muy infrecuentes, como puede ser el fenotipo L (resistencia a
lincosamidas con sensibilidad a los macrólidos y a las estreptograminas B) y otros [LS A , S A y S B
(resistencia a lincosamidas y estreptograminas del grupo A, a estreptograminas del grupo A y a
estreptograminas del grupo B, respectivamente)] mediados por inactivación, expulsión activa del
antibiótico o modificación de la diana.
¿El patrón de resistencia a lincosamidas y sensibilidad a
macrólidos se ha observado en aureus? ¿Y en cepas de
estafilococos coagulasa negativa (ECN)?
Se ha descrito tanto en cepas de S. aureus como de ECN. La resistencia a los macrólidos y a las
lincosamidas es más frecuente entre cepas de ECN que de S. aureus.
Según los datos del 6º estudio nacional de estafilococos realizado en 2006, los porcentajes de resistencia
de S. aureus a la eritromicina y a la clindamicina fueron del 37% y del 19,9%, respectivamente. Esta
resistencia fue constitutiva en el 10,4%, inducible en el 9,5% y mediada por bomba de expulsión activa en
el 11,8%. En dicho estudio no se detectó ninguna cepa resistente a la clindamicina y sensible a la
eritromicina. En el caso de ECN, la resistencia a la eritromicina fue del 66,5% y a la clindamicina del
46,2%. La resistencia fue constitutiva en el 31%, inducible en el 13,4% y mediada por bomba de
expulsión en el 22,1%. El fenotipo de resistencia a la clindamicina y sensibilidad a la eritromicina se
detectó en el 1,8% de las cepas estudiadas.
¿Qué genes están involucrados en el patrón eritromicina S /
clindamicina R?
Este patrón, que traduce la resistencia solo a lincosamidas y/o estreptograminas es poco frecuente y
puede deberse a los siguientes mecanismos y genes:
– Inactivación enzimática mediada por los genes lnu(A), lnu(B), lnu(C) y lnu(D).
Los genes lnu codifican nucleotidiltransferasas y producen resistencia solo a lincomicina y pirlimicina,
aunque pueden modificar también un grupo hidroxilo de la clindamicina.
Entre estos genes, lnu(A) suele ir vehiculizado en pequeños plásmidos y se ha descrito en S. aureus, S.
chromogenes, S. simulans, S. haemolyticus, S. epidermidis, S. pseudintermedius y en Lactobacillus.
– Bombas de expulsión activa [genes vga(A), vga(B), vga(C), vga(D), vga(E), lsa(A), lsa(B), lsa(C) y lsa(E)]
Los genes vga codifican transportadores “ATP-binding cassette” (ABC) y determinan la expulsión activa
de las lincosamidas, estreptograminas A y pleuromutilinas.
Hasta la fecha, se conocen 5 genes vga y dos variantes del gen vga(A) [vga(A) y vga(A)LC].
Los genes vga(A), vga(A)v, vga(A)LC, vga(B), vga(C) y vga(E) se han identificado en plásmidos y
transposones en estafilococos.
Otros “ABC transporters” son codificados por genes lsa, este es el caso del gen lsa(B) o del muy
recientemente descrito lsa(E), que confieren resistencia de bajo nivel a clindamicina y se han
identificado en plásmidos que también pueden contener otros genes de resistencia a lincosamidas,
incluyendo el cfr o el lnu(B) entre otros.
– Modificación de la diana
Se debe a una metilasa (ARNr metiltransferasa) codificada por el gen cfr que confiere un fenotipo de
multiresistencia (oxazolidinonas, fenicoles, lincosamidas, pleuromutilinas y estreptograminas).
Además, hay que tener también en cuenta la posibilidad de efectos aditivos entre genes como por
ejemplo el lnu(A) y el vga(A) que podrían explicar elevadas CMI a la lincomicina.
En el caso descrito se confirmó la presencia del gen vga(A) (por PCR y secuenciación). Fueron negativos
por PCR los siguientes genes: lnu(A), lnu(B), lnu(C), lnu(D), cfr, vga(C), y lsa(B).
No obstante lo dicho, hay que tener en cuenta que en los laboratorios de Microbiología no se suele
emplear la lincomicina en el antibiograma de los en los aislados clínicos, pero se debe sospechar alguno
de estos mecanismos ante una cepa con sensibilidad disminuida a clindamicina (resistente o intermedia)
pero sensible a eritromicina.
¿Qué información epidemiológica podemos sospechar al
encontrarnos este tipo de aislados?
El fenotipo atípico de resistencia a clindamicina y sensibilidad a eritromicina es muy infrecuente en
aislados de S. aureus (tanto SASM como SARM) y debe hacernos pensar en un posible origen animal ya
que se ha encontrado en aislados de los linajes ST398 y ST9. Otro marcador que nos puede ayudar en
este sentido es la asociación con resistencia a tetraciclina.
Aunque la relación epidemiológica más frecuente es la de contacto con animales (de hecho también en
este caso el paciente tenía relación con una granja porcina en la que trabajaban sus hijos), también se ha
descrito en aislados humanos de SARM sin relación con animales, incluyendo cepas pertenecientes al
complejo ST8.
La presencia de estos genes en cepas de S. aureus asociadas a ganado demuestran la adaptación de este
microorganismo a la presión antibiótica, dado que, por ejemplo, los genes vga confieren resistencia a
antimicrobianos ampliamente utilizados en animales. Así, hay dos lincosamidas (lincomicina y pirlimicina)
aprobadas para el uso en mastitis bovinas. Adicionalmente los genes vga confieren resistencia a las
pleuromutilinas además de a las lincosamidas y estreptograminas A. Las pleuromutilinas son una clase de
antimicrobianos que incluyen la retapamulina (aprobada para uso tópico en humanos), la valnemulina y la
tiamulina (empleadas con frecuencia en veterinaria). Por lo tanto, el uso de pleuromutilinas en animales
ha podido conducir a la coselección de este infrecuente fenotipo.
Por último, el hecho de que algunos de estos genes como el vga estén localizados en elementos genéticos
móviles, es un motivo más de preocupación que puede adquirir importantes implicaciones clínicas,
habida cuenta del trasiego entre cepas de origen animal y humano y las diferentes especies que pueden
adquirir y diseminar estos transposones.
Bibliografía
LozanoC, Aspiroz C, Ezpeleta AI, et al. Empyema caused by MRSA ST398 with atypical resistance profile,
Spain. Emerg Infect Dis. 2011; 17: 138-40.
Morosini MI, Cercenado E, Ardanuy C,et al. Detección fenotípica de mecanismos de resistencia en
microorganismos grampositivos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; 30: 325-32.
Caso descrito y discutido por:
Carmen Aspiroz1, Carmen Lozano2, Miriam Zarazaga2 y Carmen Torres2
1
Unidad de Microbiología
Hospital Royo Villanova
Zaragoza
2
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Universidad de La Rioja. Logroño
Correo electrónico: carmenaspiroz@gmail.com
Palabras Clave: Resistencia a antibióticos, Staphylococcus aureus, Infección respiratoria.