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Virus Junín y Hantavirus
Liliana Martínez Peralta
Cátedra 1 de Microbiología,
Parasitología e Inmunología
Virus Junín
Fiebre Hemorrágica Argentina (FHA)
Virus Andes
Sindrome pulmonar por hantavirus (SPH)
Gripón
o
Mal de los rastrojos
o
Mal de O´Higgins
o
Fiebre hemorrágica argentina
Ratón maicero o
Calomys musculinus
Akodon azarae
Armando Parodi
Profesor Titular
Cátedra de
Microbiología
Descubridor del
Virus Junín en 1958
Virus Junín
• Miembro de familia Arenaviridae, con RNA bisentido y
envuelto.
• Agente causante de la fiebre hemorrágica argentina (mal de
los rastrojos, gripón, etc.),
• Transmitido por la orina y otras secreciones de ratones de
campo, endémico en la pampa húmeda.
Viruses. 2012 19;4(10):2317-39.
Virus Junín
• Infecta macrófagos y células endoteliales sin causar efecto
citopático.
• Las hemorragias serían
debidas a disfunción de
células endoteliales
inducidas por el virus
• Causa inmunosupresión
< linfocitos B y T
Genoma bisentido
Proteína L
Proteína N
-
Prot. Z +
-
GPC
+
Viruses 2012, 4, 1569-1591
Puertas de entrada del virus
Junín
1. Escoriaciones de la piel
2. Inhalatoria.
3. Oral.
4. Conjuntival.
FHA: Manifestaciones clínicas
Inyección conjuntival
Edema palpebral
Ribete gingival
(línea de mayor enrojecimiento
en la encía, en el ámbito de
la inserción dentaria)
Formas clínicas
1. Leves
2. Comunes
3. Graves
4. Abortivas
5. Inaparentes
6. De la infancia
Tífica
Vascular
Nerviosa
Hemorrágica
Meningoencefalítica
Mixta
Patogenia de la FHA
• Replicación inicial en pulmones, y diseminación a tejido hemopoyético,
hígado y riñón.
• Afectación del RER con expresión de Ag virales.
• Afectación severa de la hematopoyesis (necrosis linfoide).
• Hemorragias : por alteración cuantitativa y funcional de plaquetas y
alteraciones de la hemostasia (↓ Factor VIII, IX y plasminógeno).
• Compromiso neurológico: inmunocomplejos en endotelio capilar .
• ↑ TNF-α e IFN –α . ↓ de Linfocitos T CD4+: inmunodepresión transitoria.
Anticuerpos
anti-Junín (Nt)
RT-PCR
Aislamiento
Viremia
Enfermedad
clínica
0
Infección
10
20
Incubación
1ra.
muestra
Anticuerpos
anti-Junín
(IFI / ELISA)
Meses
30 Días
2da.
muestra
Conversión serológica
Años
De “Virología Médica”
Carballal- Oubiña, 2012
(En prensa).
Diagnóstico presuntivo de
laboratorio
1. Plaquetopenia.
2. Leucopenia.
3. Sedimento urinario patológico.
Diagnóstico
Directo
PCR o aislamiento.
Búsqueda de Ag por IFI en material de autopsia.
Indirecto
Neutralización
Inmunofluorescencia indirecta
Búsqueda de la conversión serológica
Detección de Ags. de Junín en
encéfalo de cobayo
Cuadro hemorrágico en el cobayo inoculado con
la cepa prototipo patógena XJ de virus Junín
Cebus apella infectado con virus Junín
Estudios de neurovirulencia con la cepa XJ Clon 3 utilizada
inicialmente como vacuna para prevenir la FHA
Áreas endémicas
Reservorio
Calomys musculinus y Calomys laucha
(Ratón maicero o laucha de campo)
Existe comportamiento estacional con
epidemias a fin del verano y principios del
otoño relacionadas con las variaciones en
la densidad de población de roedores
Población de riesgo: 5.000.000 de habitantes.
Tradicionalmente varones en el 80% de los casos, con desarrollo de tareas rurales.
Actualmente las mujeres son el 33% de los casos y no sólo asociado a tareas rurales.
Evolución de la zona endémica
JRO - Cátedra I de Microbiología,
Parasitología e Inmunología
Casos de FHA en 2011 según
posible lugar de contagio
Casos confirmados 2011 (25)
Armstrong (1), Azul (2), Cañada Gómez (1),
Cañada Rica (1), Hinojo (1), J. B. Molina (1),
Los Quirquinchos (1), Marcos Juarez (1),
Pérez (1), Rosario (1), San Nicolás (1),
Soldini (1), Wheelwright (3), Zavalla (1).
Sin determinar: Pdo. Gral. Pueyrredon (1),
Dto. Rosario (2), Sin determinar provincia (5).
Casos probables 2011 (25)
Cañada Gómez (2), Castelar (1), Chabas (1),
Cruz Alta (1), Gral. Lagos (1), Lujan (1),
Rosario (4), San Genaro (1), Zavalla (1).
Sin determinar: Provincia de Buenos Aires (1),
Provincia de Santa Fe (1), Dto. Rosario (1),
Sin determinar provincia (9).
FHA: Prevención
Candid 1
Vacuna atenuada
Eficiencia protectora
> 95%
Única dosis de vacuna
Profilaxis activa
Vacuna atenuada Candid #1
Estudios que la avalan:
Inoculación
Nº de voluntarios
Tuvieron FHA
Vacuna
3255
1
Placebo
3245
22
Eficacia de la
vacuna
95,5%
P= 0,0000028
Condiciones para recibir la
vacuna
Tratamiento
Plasma humano de convaleciente de FHA:
3000 Unidades terapéuticas (UT) / kg de peso
dentro de los 8 días de enfermedad
UT: ∑ (peso x título de cada unidad) / peso corporal
Se puede adicionar ribavirina al plasma.
Complicación: 10% síndrome neurológico tardío
signos cerebelosos y en pares craneales.
En 2009: se registraron 91casos.
A trabajadores rurales del área endémica
La FHA es una enfermedad de notificación
obligatoria,
según ley 15.465 de notificación de
Enfermedades Transmisibles.
Se debe completar una ficha
epidemiológica con los datos del paciente,
manifestaciones
clínicas y diagnóstico
Hantavirus
JRO - Cátedra I de Microbiología, Parasitología e Inmunología
Guerra de Corea 1950-1953:
3.200 soldados de la ONU padecen Fiebre hemorrágica;
200 fallecen de esa enfermedad.
Mayo de 1993: brote de una enfermedad emergente en Four Corners (EE. UU.) .
Se observa una falla pulmonar aguda y grave que causa la muerte de un joven Navajo
(de Nueva Mexico) y de su novia con diferencia de días.
En horas se documenta el deceso de otros 5 jóvenes
previamente sanos!
¡Muchas más muertes en Four Corners
en las siguientes semanas!
Descartada la peste neumónica,
¿Cuál es el agente etiológico?
¿Algún herbicida?
¿Una nueva cepa emergente de influenza?
En noviembre de 1993 se aísla en el CDC el virus
“Muerto Canyon”, luego denominado virus
“Sin Nombre” a partir de muestras de un ratón ciervo
(Peromyscus maniculatus).
ESTUDIOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS SOBRE
INFECCIONES POR HANTAVIRUS EN LA COMARCA ANDINA
CON ESPECIAL REFERENCIA AL VIRUS ANDES
TESIS DOCTORAL
Autora: María Ester Lázaro
Directora: Dra. Stella Maris González Cappa
Realizada en el Hospital Zonal Bariloche
2005
JRO - Cátedra I de Microbiología, Parasitología e Inmunología
DISTRIBUCIÓN DE LAS FIEBRES HEMORRÁGICAS CON SÍNDROME RENAL
(FHSR) Y DEL SÍNDROME PULMONAR POR HANTAVIRUS (SPH)
FHSR
SPH
En 2010 se detectó FHSR en Guinea causado por un
nuevo virus denominado Sangassou
(primeros 4
.
casos) Seroprevalencia poblacional 1,2%
.
Fuente: Modificado de la Tesis doctoral de M.E.L
Representación geográfica aproximada de la incidencia anual por país
de enfermedad por hantavirus.
HPS: síndrome (cardio)pulmonar por hantavirus
HFRS: fiebre hemorrágica con síndrome renal
NE: Nefropatía epidémica (forma leve de HFRS)
Fuente: Jonsson et al. Clin Microbiol Rev 23:412-41, 2010.
HANTAVIRUS
Virus a RNA (-) tri-segmentado (L, M, S)
circular, cápside helicoidal y envoltura,
perteneciente a la familia Bunyaviridae
A
Reservorios:
roedores (A)
y
B
mamíferos insectívoros
(musarañas y topos;
B y C)
C
TRANSMISIÓN DE LOS HANTAVIRUS
transmisión horizontal
eliminación de
virus en orina,
saliva y heces
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
inhalación de
aerosoles de
excretas
Virus Andes
• Miembro de familia Hantaviridae, con ARN negativo segmentado y
envuelto.
• Agente causante del Síndrome Pulmonar por Hantavirus (SPH).
por orina de ratones silvestres
• Transmisión
interhumana (menos frecuente)
Virology Journal 2011, 8:223
Reservorio roedor
Persistencia viral
En ausencia de inmunopatología
CD
Cel. endotelial
Humano
Eliminación viral
Extensa inmunopatología
↑DR
CD
JRO - Cátedra I de Microbiología,
Parasitología e Inmunología
↑Permeabilidad
capilar 1-5 días (xVEGF)
retroperitoneal (FHSR)
y pulmonar (SPH)
Cel. endotelial
Fuente: MirM. Clin Lab Med. 30(1): 67, 2010
Mujer de 30 años.
Rx antes de la aparición del SPH
Rx al ingreso al hospital con SPH
Rx después de la intubación
Rx poco antes de fallecer
Neumonitis intersticial y edema intra-alveolar por hantavirus
Infecta células dendríticas que se transforman en proinflamatorias
y liberan factores aumentando la permeabilidad vascular.
Cortesía de R. Zaki, M.D., Ph.D.
SPH: SÍNTOMAS (n= 51)
fiebre
100%
sudoración
41%
escalofríos
41%
sed
39%
mialgias
80%
cefaleas
71%
disnea
69%
desasosiego
35%
tos
69%
dolor abdominal
30%
astenia
67%
lumbalgia
20%
vómitos
41%
artralgias
20%
otros síntomas se registraron con menor frecuencia
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
SPH: SIGNOS AL INGRESO (n= 50)
taquipnea
taquicardia
hipotensión
hipertermia
rales pulmonares
88%
70%
68%
66%
52%
y otros signos con menor frecuencia
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
iny. conjuntival
fauces congestivas
rubicundez facial
petequias
hemorragias
36%
26%
20%
14%
10 %
SPH: ALTERACIONES EN EL HEMOGRAMA AL INGRESO
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
• Linfocitos atípicos
86%
• Plaquetopenia
69%
• Desviación a la izquierda
58%
• Neutrofilia
54%
• Leucocitosis
40%
• Hemoconcentración
33%
ANATOMÍA
PATOLÓGICA
el hallazgo de miocarditis con infiltrado mononuclear en
3/4 corazones fue el resultado más original, no
comunicado para otros genotipos.
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
SPH: EVOLUCIÓN (n = 51)
63%
37%
FORMA GRAVE
FORMA MODERADA
Fallo hemodinámico
y respiratorio.
Sin fallo hemodinámico
Inotrópicos y ARM.
Mortalidad: 69%
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
No inotrópicos ni ARM.
Mortalidad: 0%
Fiebre
Anticuerpos neutralizantes
Leucocitosis
Neutrofilia
(con desvío de la fórmula
hacia la izquierda)
Plaquetopenia
Serología:
Detección de IgM específica o
↑4x de IgG específica.
Técnicas utilizadas:
Ensayo de reducción de formación de placas
(Técnica de referencia)
ELISA
IFI
Immunoblot
Comienzo de la
enfermedad
RT-PCR o
RT-PCR
tiempo real a partir de cóagulo o PBMC
Detectable poren
RT-PCR
Período de incubación:
14-21 días
5-7 días
Tiempo
Fuente : Kruger et al. Human vaccines 7:685, 2011.
Diagnóstico
Directo
Sangre: RT-PCR
Tejido de autopsia: detección de Ag virales por IFI
Indirecto
IgM específica
Conversión serológica
JRO - Cátedra I de Microbiología, Parasitología e
Inmunología
Inmunofluorescencia indirecta
(Ej: detección de Anticuerpos
anti-hantavirus Andes)
Ensayo de inmunofluorescencia sobre células Vero E6 infectadas con un aislamiento de hantavirus, empleado para detección de anticuerpos
específicos. A: frente a suero de un paciente infectado B: suero control negativo
Galeno H. et al. First Human Isolate of Hantavirus (Andes virus) in the America. Emerging Infectious Diseases 2002, 8 (7): 657-661
SPH: DIAGNÓSTICO DE CONFIRMACIÓN
pruebas confirmatorias
1er.diagnóstico
IgM +
47
PCR +
1
IgG + (SPH pasado)
1
IHQ +
-
no realizadas (por falta de muestras)
2
Total
51
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
IDENTIFICACIÓN DE HANTAVIROSIS EN ARGENTINA
Década 80: anticuerpos antihantavirus en humanos y roedores
(Weissenbacher y col. 1990 y 1996, Le Duc y col. 1985 )
1994:
1994:
REGIÓN NORTE
“Síndrome de distrés de Orán” (Cortés y col. 1994)
REGIÓN CENTRAL
Casos con diagnóstico clínico de FHA sin
confirmación de infección por virus Junín
(Riera y col. 1994; Parisi y col. 1996)
1995:
REGIÓN SURANDINA
Síndrome de distrés respiratorio (Lázaro y col.1995;
Lázaro, Resa 1997; Lázaro y col. 2000)
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
SPH: casos notificados
1989- junio 2005
(SI.NA.VE.)
región surandina
17%
región central
42%
región norte
41%
TOTAL
624 casos
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
JRO - Cátedra I de Microbiología, Parasitología e Inmunología
VIRUS
REGIÓN
NORTE
REGIÓN
CENTRAL
REGIÓN
SUR
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
RESERVORIO
Orán
Oligoryzomys longicaudatus
Bermejo
O. chacoensis
Laguna Negra
Calomys callosus
Lechiguanas
O. flavescens
Hu 39694
O. flavescens
Pergamino
Akodon azarae
Maciel
Necromys flavescens
Andes
O. longicaudatus
JRO - Cátedra I de Microbiología, Parasitología e Inmunología
INFECCIONES ADQUIRIDAS A PARTIR DE ROEDORES (n= 37)
(se excluyeron los casos secundarios de los clusters familiares y del BroteBrote-96)
Oligoryzomys longicaudatus
(ratón colilargo)
Tanto los casos índice de los clusters como los esporádicos estuvieron asociados a
la presencia de roedores en el domicilio-peridomicilio y/o lugares de trabajo.
Los resultados de captura apoyaron la sospecha epidemiológica surgida de
la anamnesis y de la inspección de los sitios de posible contagio.
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
Prevención
Medidas generales
¿Hay profilaxis activa?
¿Hay profilaxis pasiva?
Hantavirus.
Mecanismos de trasmisión
Inhalación de aerosoles
contaminados
con secreciones del
roedor
Virus Andes
HANTAVIRUS: mecanismos
de infección
Ratón colilargo
Mordedura de roedor
Contacto directo o con fómites
contaminados con secreciones o
excretas del roedor
EXPOSICIÓN DE RIESGO A ROEDORES Y/O EXCRETAS (n= 37)
se ignora
13%
recreacional
17%
ocupacionalperidomiciliario
21%
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
ocupacional
28%
peridomiciliario
21%
API 99
Martínez et al, Emerg Infect Dis, 2010
JRO - Cátedra I de Microbiología, Parasitología e Inmunología
Clusters de casos de SPH debidos a transmisión interhumana del virus Andes:
noviembre 2003 - junio 2005
El caso índice falleció en casi todos
los casos (excepto en el cluster B5),
seguido de enfermedad del/los
contacto(s) familiar(es) cercano(s)
al cabo de 19-40 días.
Fuente: Lazaro ME et al,
Emerg Infect Dis. 13:104-10, 2007.
JRO - Cátedra I de Microbiología, Parasitología e Inmunología
HANTAVIROSIS EN MENORES DE 16 AÑOS
20% de las infecciones se presentaron en niños
Tipos de presentación
2
1. Clusters familiares (6/12):
como casos secundarios precedidos por la
enfermedad del padre y/o de la madre.
2. Clusters por coexposición (1/12).
1
3
3. Casos esporádicos (5/12)
Formas clínicas
SPH: 9 casos (letalidad 22%)
formas no pulmonares: 3 casos
API 99
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L
PREVENCIÓN
PREVENCIÓN
PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN A PARTIR DE ROEDORES
Medidas dirigidas a evitar el contacto del hombre con roedores y sus excretas
PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN INTERHUMANA
► Para la atención del paciente:
medidas de barrera
precauciones estándar + de contacto+ respiratorias para partícula pequeña
► Para los convivientes: difíciles de aplicar porque es probable que el
mayor riesgo de transmisión ocurra previamente al diagnóstico de SPH
.
Fuente: Tesis doctoral de M.E.L