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Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 2, 1998, pp. 295-309
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BASES BIOLÓGICAS DEL SÍNDROME DE RETT
José Francisco Navarro1
Universidad de Málaga
Raúl Espert
Universidad de Valencia
Resumen
En este trabajo se revisan los principales hallazgos genéticos, neuroquímicos, neuropatológicos y neurofisiológicos del síndrome de Rett (SR), un trastorno infantil caracterizado por una pérdida progresiva de capacidades
cognitivas y motoras acompañado del desarrollo de movimientos estereotipados de las manos. Aunque el modo de transmisión del SR no está todavía claro,
se ha señalado que podría estar relacionado con dos "loci", uno en el cromosoma X y otro autosómico, posiblemente en el cromosoma 11. Asimismo, se ha
planteado que el ADN mitocondrial (ADNmt) y los genes implicadas en la codificación de los factores de crecimiento neural y sus receptores podrían desempeñar un importante papel en la etiología del SR. Por otro lado, desde un punto
de vista neuroquímico, aunque los resultados no han sido siempre concordantes, se han descrito alteraciones de la función dopaminérgica así como un déficit primario en el funcionamiento del sistema colinérgico en esta enfermedad.
Los estudios neuropatológicos en pacientes con SR, por otra parte, han confirmado la existencia de: (a) una atrofia cerebral generalizada que implica a cerebro y cerebelo; (b) una reducción del tamaño de las células neuronales y un
incremento de la densidad de empaquetamiento celular; (c) un descenso en el
número de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, y (d) un decremento en la concentración de las neuronas que contienen melanina en la sustancia negra. Finalmente, diversas investigaciones neurofisiológicas han
constatado la existencia de un patrón de respiración disrítmico en sujetos con
SR durante la vigilia, sugiriendo una implicación cortical en el control respiratorio troncoencefálico.
PALABRAS CLAVE: Síndrome de Rett, genética, neuroquímica, neuropatología, neurofisiología.
1 Correspondencia: José Francisco Navarro. Área de Psicobiología, Facultad de Psicología, Campus
de Teatinos, 29071 Málaga (España). E-mail: navahuma@uma.es.
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Abstract
This paper reviews the main genetic, neurochemical, neuropathological and
neurophysiological studies on Rett syndrome (RS), a disorder of the early childhood characterized by a progressive loss of cognitive and motor skills as well as
the development of stereotypic hand movements. Although the mode of transmission of RS is unclear, it has been associated to two loci, one on the X chromosome and other autosomal, possibly on chromosome 11. Likewise, it has been
suggested that mitochondrial DNA (DNAmt) and genes encoding neural growth
factors and their receptors may be relevant to RS. On the other hand, from a neurochemical point of view, although findings are not concordant, it has been described in RS the presence of abnormalities in dopamine function as well as a
primary deficit in the functioning of cholinergic system. Neuropathological studies
in patients with RS have confirmed the existence of: (a) a generalized brain
atrophy involving the cerebrum and cerebellum; (b) a decrease in neuronal cell
size and an increased cell packing density; (c) a reduction in the number of basal
forebrain cholinergic neurons, and (d) a reduction in the concentration of melanin-containing neurons in the substantia nigra. Finally, several neurophysiological
studies have demonstrated irregularities of breathing during wakefulness in
patients with RS, suggesting a cortical involvement in the brainstem respiratory
control.
KEY WORDS: Rett syndrome, genetic studies, neurochemical studies, neuropathological studies, neurophysiological studies.
Descrito originariamente por Andreas Rett (1966, 1969), un pediatra de la
Universidad de Viena, el síndrome de Rett (SR) no fue clínicamente reconocido a
nivel internacional hasta la mitad de los años 80 (Hagberg et al., 1983). Hoy en día
es admitida su existencia en todo el mundo y en todos los grupos étnicos, constituyendo uno de los principales misterios a nivel genético, biológico y clínico
(Hagberg, 1995).
El SR se caracteriza por una pérdida de la capacidad de comunicación y del uso
propositivo de las manos, acompañado de movimientos manuales estereotipados
(Percy, 1995; Elian y Rudolf, 1996). También pueden presentar hábitos orales característicos, incluyendo conductas de succión de los dedos o las manos y bruxismo
(Ribeiro et al., 1997), crisis epilépticas, especialmente generalizadas (Nieto et al.,
1995), ataxia, apraxia, escoliosis o rigidez motora. Afecta típicamente a las niñas,
aunque se ha observado excepcionalmente en algunos varones (Christen y
Hanefedl, 1995). Aunque tradicionalmente se ha considerado que las niñas con SR
muestran un desarrollo normal durante los primeros meses de vida, Leonard y
Bower (1998) han comunicado recientemente la existencia de un menor peso corporal, una menor circunferencia media y un mayor número de problemas perinatales durante el nacimiento en estos pacientes.
En las Tablas 1 y 2 se describen los criterios diagnósticos del SR según el DSMIV, así como las cuatro etapas clínicas del SR clásico y el diagnóstico diferencial con
otras patologías.
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Bases biológicas del síndrome de Rett
Tabla 1
Criterios diagnósticos del síndrome de Rett según el DSM-IV
A. Todas las características siguientes:
(1) desarrollo prenatal y perinatal aparentemente normal
(2) desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los primeros cinco meses después del
nacimiento
(3) circunferencia craneal normal en el nacimiento
B. Aparición de todas las características siguientes después del período de desarrollo normal:
(1) desaceleración del crecimiento craneal entre los 5 y 48 meses de edad
(2) pérdida de habilidades manuales intencionales previamente adquiridas entre los 5 y 30 meses de
edad, con el subsiguiente desarrollo de movimientos manuales estereotipados (v.g., lavarse las manos)
(3) pérdida de implicación social en el inicio del trastorno (aunque con frecuencia la interacción
social se desarrolla posteriormente)
(4) mala coordinación de la marcha o de los movimientos del tronco
(5) desarrollo del lenguaje expresivo y receptivo claramente afectado, con retraso psicomotor grave
Tabla 2
Síndrome de Rett: características clínicas y diagnóstico diferencial por etapas de la
enfermedad (modificado de Naidu, 1997)
Etapa Edad
Características clínicas
Diagnóstico diferencial
I
Período perinatal
Desaceleración del crecimiento
hasta los 18 meses craneal
Desinterés por el ambiente
Hipotonia congénita benigna
Síndrome de Prader-Willi
Parálisis cerebral
Hipotonía
II
1 - 3 años
Pérdida del lenguaje expresivo
Regresión en el desarrollo
Pérdida de peso
Escasa utilización de las manos
Crisis epilépticas
EEG de fondo alterado, junto
con espigas
Insomnio e irritabilidad
Autismo
Psicosis
Encefalopatía epiléptica
Enfermedades neurodegenerativas
Lipofuscinosis neuronalceroide infantil tardía
III
2 - 10 años
Retraso mental severo
Crisis epilépticas
Aleteo de manos, golpeteo
Irregularidades respiratorias
Retraso en el crecimiento
Degeneración espinocerebelosa
Síndrome de Angelman
Parálisis cerebral atáxica
IV
> 10 años
Escoliosis progresiva
Crisis epilépticas
Alteraciones respiratorias
Disminución de la movilidad
Mejora de la interacción social
Enfermedades neurodegenerativas de causa desconocida
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La prevalencia del SR oscila entre 0.22 casos por mil (Terai et al., 1995) a 2.17
por mil niños (Skjeldal et al., 1997). En algunos paises, como Suecia, se ha informado de una prevalencia de 1: 10.000 casos. Cuando el análisis epidemiológico se
restringe exclusivamente al SR clásico la prevalencia en Europea se sitúa aproximadamente en 1: 15.000 casos (Hagberg, 1993).
Hallazgos genéticos
El SR es en la mayoría de las ocasiones esporádico, aunque en el 1% de los casos
existe una historia familiar que sugiere la existencia de una enfermedad genética
con una herencia dominante ligada al cromosoma X (Anvret y Zhang, 1995; Clarke,
1996; Naidu, 1997).
El origen del SR ha sido atribuído a una mutación ligada al cromosoma X, principalmente sobre la base de su ocurrencia casi exclusiva en mujeres y su concordancia en parejas de gemelas monozigóticas (Anvret y Clarke, 1997; Ogawa et al.,
1997). Los mecanismos subyacentes propuestos han sido: (1) una mutación dominante ligada al cromosoma X, letal para los varones, (2) una disomía uniparental del
cromosoma X, y/o (3) un trastorno en el proceso de inactivación del cromosoma X
que conduce a distribuciones desiguales de las células que expresan los alelos
maternos o paternos, conocido como patrón "no aleatorio" de inactivación del cromosoma X (Migeon et al., 1995).
Para determinar si el cromosoma X está implicado en el SR, Migeon et al.
(1995) estudiaron a un grupo de 29 mujeres con la enfermedad, junto con tres
parejas de gemelas monozigóticas (dos concordantes y una discordante para el
SR). El análisis de los patrones de inactivación del cromosoma X confirmó la frecuente inactivación "no aleatoria" del cromosoma X observada ya en gemelos
monozigóticos, pero indicó que era independiente del SR. El análisis de las 29
pacientes no reveló ningún caso de disomía uniparental X. Este último hallazgo
ha sido también confirmado por Webb y Watkiss (1996). Por otro lado,
Vorsanova et al. (1996) han indicado la existencia de una conexión entre el SR y
una alteración en la replicación del cromosoma X, proponiendo el análisis del
patrón de su replicación como prueba para la confirmación del SR en el diagnóstico preclínico.
Asimismo, se ha sugerido que el origen del SR podría estar relacionado con
dos "loci", uno en el cromosoma X y otro autosómico, posiblemente en el cromosoma 11 (Anvret, Zhang y Hagberg, 1994; Simonic et al., 1997). En este contexto, se han descritos varios casos de SR asociados a una translocación X;3
(región Xp21.3) y X;22 (región Xp11.22) (Zoghbi et al., 1990; Clarke, 1996). Por
otra parte, la posibilidad de que el SR pueda ser producido por una expansión de
tripletes repetidos ha sido también en principio desestimada (Hofferbert et al.,
1997).
Se ha planteado que el ADN mitocondrial (ADNmt) podría desempeñar
igualmente un importante papel en el SR. Para intentar averiguar si una muta-
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ción en el ADNmt pudiera estar involucrada en la patogénesis del SR, Tang y
Bao (1996) realizaron un análisis de las mutaciones del ADNmt en 15 niñas con
SR y en sus madres utilizando el método de hibridación de Southern, la reacción en cadena de la polimerasa y la secuenciación directa del ADN. Sus resultados indicaron la existencia de mutaciones en la región 2650-3000 que
codifica el 16SrRNA del ADN mt en 13 de los sujetos con SR y en la mayoría
de las madres.
Los genes implicados en la codificación de los factores de crecimiento neural y
sus receptores pueden ser relevantes para el SR. Klein et al. (1993, 1994), y
Smeyne et al. (1994), han examinado las tirosinas-cinasas (trkA, trkB y trkC) en
sujetos diagnosticados de SR. Estos receptores para cinasas se activan por el "binding" al factor de crecimiento nervioso (NGF), al factor neurotrófico cerebral
(BDNF) o a las neurotrofinas NT-3 y NT-4. Los ratones con una mutación homocigótica en el trkC exhiben movimientos atetoides y mantienen sus extremidades en
posiciones anormales incluso en reposo, al igual que se observa en algunos casos
de sujetos con SR.
Los genes M6 que codifican glicoproteinas de membrana localizadas en la
superficie de cuerpos celulares neuronales y sus prolongaciones amielínicas han
sido también estudiados. Constan de dos fracciones que se expresan durante el
desarrollo embrionario temprano. Los anticuerpos anti-M6 interfieren con la extensión de la neurita y la viabilidad a largo plazo de los cultivos de neuronas cerebelares. El gen del M6a ha sido mapeado recientemente en el cromosoma 4q34 y el
gen del M6b en el Xp, 22.2, un lugar cercano a la rotura "de novo" informada en
un caso de SR (Naidu, 1997). La expresión de los genes M6 durante el desarrollo y
su importancia en el crecimiento neurítico, en combinación con la reducción del
tamaño neuronal y la escasa arborización dendrítica observada en los cerebros de
sujetos con SR, está haciendo dirigir la atención de los investigadores hacia estos
importantes genes.
Hallazgos neuroquímicos
La dopamina ha sido uno de los neurotransmisores más extensamente investigado en el SR. Así, aunque los resultados no han sido siempre concordantes, se
han descrito alteraciones de la función dopaminérgica en el SR, incluyendo una
disminución de los niveles endógenos de dopamina y sus metabolitos en la neocorteza y los ganglios basales, junto con una reducción del número de receptores
dopaminérgicos D2 en el putamen (Wenk, 1997). Este mismo autor (Wenk, 1995)
ha investigado la presencia de posibles cambios en los lugares de recaptación de
dopamina y del número de receptores D1 en una muestra de 11 pacientes con SR
(4-30 años) y 10 controles normales (2.5-20 años). El número de receptores D1
en el núcleo caudado no se modificó. Por otra parte, la densidad de los lugares
de recaptación de dopamina no se alteraron a nivel del cíngulo y de los giros
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mediofrontales pero disminuyeron en el núcleo caudado y putamen. Dichos resultados sugieren que en los ganglios basales de sujetos con SR las neuronas dopaminérgicas se encuentran intactas, mientras que existe un decremento del
número y actividad de las terminales dopaminérgicas. Asimismo, puede existir un
incremento de la actividad neuronal dopaminérgica en la corteza cingulada y
mediofrontal con el fin de compensar la reducción de las terminales que contienen menos dopamina.
Wenk (1996) ha analizado también los cambios en los niveles endógenos de
dopamina, ácido homovanílico (su principal metabolito), los lugares de recaptación de dopamina, y los receptores dopaminérgicos D2 en los cerebros de 12
pacientes con SR (4-30 años) y 14 controles normales. No se encontraron diferencias significativas en dichos parámetros entre los sujetos con SR y los controles en ninguna de las regiones cerebrales examinadas, lo que apoya la idea de
que la función neuronal dopaminérgica puede estar relativamente preservada en
el SR.
Por otro lado, Wenk y Mobley (1996) han evaluado recientemente los niveles de
la enzima colinaacetiltransferasa (CAT), implicada en la síntesis de acetilcolina en el
giro frontal medio, la corteza parietal superior y el putamen de cerebros con SR. Sus
resultados señalaron la existencia de reducciones agudas en los niveles de esta
enzima y en el número de lugares de transporte vesicular para la acetilcolina, en
comparación con los controles. Asimismo, se ha descrito una disminución de la actividad CAT en el hipocampo y el tálamo de pacientes con SR, compatible con una
pérdida de células colinérgicas en el prosencéfalo basal y el núcleo pedúnculopontino, respectivamente (Wenk et al., 1993). En conjunto, los resultados de estos estudios indican que tanto los sistemas colinérgicos de axón largo como de axón corto
pueden estar afectados en el SR y sugieren claramente que podría existir un déficit
primario en el funcionamiento del sistema colinérgico en esta enfermedad (Segawa,
1997).
Los neurotransmisores excitadores han sido también implicados en la génesis del
SR. Así, Lappalainen y Riikonen (1996) han determinado las concentraciones de glutamato y aspartato en el LCR de 11 niñas con SR y 11 controles. En los sujetos con
SR, la concentración media de glutamato fue significativamente más alta que en los
controles (355.2 nmol/L frente a los 203.9 nmol/L), no observándose en cambio
diferencias significativas en los niveles de aspartato.
Rocchigiani et al. (1995) han evaluado la posible implicación del metabolismo de
las purinas y las piridinas en el SR. Así, determinaron los niveles de los nucleótidos
purina y piridina, junto con sus metabolitos, en los eritrocitos y el plasma de 31
pacientes con SR y 17 controles, encontrando una disminución de las concentraciones plasmáticas de nicotinamida, así como de la actividad eritrocitaria de la transferasa fosforibosil hipoxantina, la transferasa fosforibosil adenina y la
fosforibosilpirofosfato sintetasa en el SR. Igualmente, observaron un incremento de
los tasa de producción de IMP a partir de hipoxantina.
El fenotipo clínico del SR es similar al de los pacientes con trastornos mitocondriales que afectan al metabolismo oxidativo. En este sentido, se ha constatado la
existencia de niveles elevados en sangre y LCR de lactato y piruvato en sujetos con
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Tabla 3
Sistemas de neurotransmisores examinados en cerebros con SR
(adaptado de Wenk, 1997)
Neurotransmisor
Resultado
Marcador
Acetilcolina
Marcada reducción
Sin cambios
Ligera reducción
Ligera reducción
Colina acetiltransferasa
Receptores muscarínicos-1
Receptores nicotínicos
Lugares de recaptación de
colina de alta afinidad
Zonas de almacenamiento
vesicular (vesamicol)
Marcada reducción
Dopamina
Cambios variables
Cambios variables
Sin cambios
Sin cambios
Sin cambios
Cambios variables
Sin cambios
Dopamina en LCR
Ácido homovanílico (HVA) en LCR
Dopamina
Ácido homovanínico (HVA)
Receptores dopaminérgicos D1
Receptores dopaminérgicos D2
Actividad de la enzima MAO
Noradrenalina
Cambios
Cambios
Cambios
Cambios
Noradrenalina en LCR
MHPG en LCR
Noradrenalina
MHPG
Serotonina
Cambios variables
Cambios variables
Ligera reducción
Ligera reducción
Serotonina en LCR
5-HIAA en LCR
Serotonina
5-HIAA
Glutamato
Sin cambios
Ligera reducción
Ligera incremento
Receptores NMDA
Receptores AMPA
Opioides
Sin cambios
Cambios variables
Ligera incremento
Receptores mu
Beta-endorfina en LCR
Beta-endorfina
Histamina
Sin cambios
Receptores H3
Neurotensina
Sin cambios
Sin cambios
Receptores de neurotensina
Neurotensina en LCR
variables
variables
variables
variables
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SR (Haas et al., 1995). En algunos pacientes, se ha observado una considerable fluctuación en los niveles de ambas sustancias a lo largo del tiempo, asociadas quizás a
alteraciones en los patrones de respiración.
Los factores neurotróficos han sido también involucrados en la génesis del SR.
Así, Lappalainen, Lindholm y Riikonen (1996) examinaron mediante técnicas de
inmunoensayo el contenido de factor de crecimiento nervioso en el LCR de 11 niños
con SR y 24 controles con diversos diagnósticos neurológicos. Los niveles del factor
de crecimiento nervioso fueron significativamente más bajos en los pacientes con
SR, en comparación con los controles.
Otras anormalidades bioquímicas descritas en el SR incluyen una deficiencia de
carnitina (Plöchl et al., 1995), unos niveles significativamente elevados de betaendorfina (Nagamitsu et al., 1997) o un incremento del "turnover" de serotonina
(Brucke et al., 1987).
Hallazgos neuropatológicos
Los estudios neuropatológicos en pacientes con SR han confirmado la existencia
de: (1) una atrofia cerebral generalizada que implica a cerebro y cerebelo; (2) una
reducción del tamaño de las células neuronales y un incremento de la densidad de
empaquetamiento celular; (3) un descenso en el número de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, y (4) un decremento en la concentración de las neuronas que contienen melanina en la sustancia negra (Bauman, Kemper y Arin, 1995a,
b; Wenk, 1997).
Utilizando microscopia de barrido confocal, se han observado alteraciones en las
reconstrucciones tridimensionales de las dendritas y espinas dendríticas de las celulas piramidales de las capas II y III de la corteza frontal en pacientes con SR
(Belichenko y Dalhström, 1995). Además, algunas células piramidales expresaban
un número por debajo de lo normal de dendritas, existiendo igualmente regiones
sin espinas dendríticas. Curiosamente, las neuronas de diferentes áreas corticales
presentaban una arquitectura celular similar, apreciándose por lo tanto una ausencia de especialización cortical regional, típicamente vista en cerebros normales
(Belichenko et al., 1994).
Armstrong et al. (1995) han examinado la corteza cerebral de un grupo de
niñas con SR con edades comprendidas entre los 3 y 35 años, utilizando la técnica rápida de Golgi con el objetivo de analizar las dendritas de las neuronas piramidales en las seis capas corticales. Los resultados no sugerían una degeneración
progresiva de las neuronas piramidales con la edad, pero las dendritas basales de
las capas III y V de neuronas piramidales en las cortezas motora y frontal, las dendritas apicales de la capa V en la corteza motora, y las dendritas basales de la capa
IV del subículo eran significativamente más cortas en el SR que en los cerebros
controles.
Subramaniam, Naidu y Reiss (1997), por su parte, han replicado y ampliado los
resultados obtenidos en trabajos previos utilizando una muetra más amplia de
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pacientes con SR (n=12). En concreto, encontraron una reducción global en los
volúmenes de la sustancia gris y la sustancia blanca junto con un extenso decremento bilateral del volumen de sustancia gris (en regiones prefrontal, posterofrontal y anterotemporal). Asimismo, observaron una disminución del volumen del
núcleo caudado.
La enzima PGHS-2 (ciclooxigenasa) es una proteína dendrítica que abunda especialmente en las espinas dendríticas y, en consecuencia, podría desempeñar un
papel destacado en la fisiología sináptica. Kaufmann et al. (1997a) han demostrado
recientemente que el patrón laminar normal de la PGHS-2 se encuentra alterado en
pacientes con SR, donde se ha documentado la existencia de anomalías en la maduración dendrítica.
En un interesante estudio, Kaufmann, Naidu y Budden (1995) evaluaron
mediante técnicas inmunocitoquímicas la neocorteza de tres sujetos diagnosticados de SR. Sus resultados revelaron la presencia de una alteración selectiva en la
expresión de la proteína 2 asociada a los microtúbulos (MAP-2). En concreto, hallaron una reducción en su inmunorreactividad en la neocorteza de todos los pacientes, con una inversión del patrón normal de tinción más intensa en las capas
corticales profundas. Esta anomalía parecía ser específica para la MAP-2 ya que no
se observaron modificaciones en el marcaje del neurofilamente no fosforilado
(SMI-32) de las neuronas piramidales basales ni de las células gabaérgicas teñidas
con calbindina (CaBP). Además, el MAP-2 fue virtualmente indetectable en sustancia blanca, a diferencia de las neuronas gabaérgicas y, especialmente, peptidérgicas (neuropéptido Y). Así pues, estos resultados indican la existencia de una
marcada alteración del principal componente del citoesqueleto en la neocorteza de
sujetos con SR, que parece afectar predominantemente a la proyección piramidal
y a las neuronas de la sustancia blanca. La expresión del MAP-2 aparece pronto
durante el proceso de maduración neuronal de la neocorteza, particularmente en
la región situada por debajo de la placa neural, lo que sugiere que estas alteraciones en el SR representan un trastorno del desarrollo cerebral (Kaufmann et al.,
1997b). Teniendo en cuenta que la expresión del MAP-2 está regulada por varios
sistemas de neurotransmisión en la corteza cerebral adulta, particularmente por
aferentes dopaminérgicos y colinérgicos que se encuentran afectados en el SR,
estas alteraciones neuroquímicas podrían estar relacionadas con esta expresión
anómala del MAP-2.
Más recientemente, Belichenko, Hagberg y Dahlström (1997) han examinado
y comparado varias áreas corticales de cuatro jóvenes con SR (16-24 años) con los
cerebros de pacientes diagnosticados de epilepsia parcialmente resistente a la
terapia (EPRT), autismo infantil y controles normales. En concreto, investigaron la
citoarquitectura de las áreas 10 (frontal), 21 (temporal), 4 (corteza motora primaria) y 17 (corteza visual primaria) mediante el procedimiento de Klüver-Barrera.
Asimismo, utilizaron técnicas de autofluorescencia de lipofuscina, inmunofluorescencia de proteínas de vesículas sinápticas (p38) y tinción de lectina (redes perineuronales) en dichas muestras corticales. Los cerebros de las mujeres con SR
mostraron diversas alteraciones morfológicas/citoarquitectónicas de las neuronas
piramidales simples en las capas II-III, y V-VII de diferentes áreas corticales. Dichas
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anormalidades incluían discretas pérdidas de neuronas piramidales, más pronunciadas en las capas II y III que en las V y VII, y más evidentes en las áreas frontales y temporales que en la corteza occipital. No se observó la existencia de
microdisgenesia ni alteraciones relacionadas con el proceso de migración neuronal. La distribución de lipofuscina fue normal pero existían cantidades inferiores
en el SR, en comparación con los controles y el grupo con EPRT. El análisis cuantitativo de la proteína p38 puso de manifiesto la presencia de una disminución en
el área ocupada por inmunorreactividad a esta sustancia en el 20-40% de los
sujetos con SR, en comparación con los controles. En conjunto, estos resultados
sugieren que el SR podría estar relacionado con una deficiencia en el desarrollo
sinaptogénico postnatal.
Por otro lado, Kitt y Wilcox (1995) han observado anormalidades en las neuronas de la sustancia negra en pacientes con SR, incluyendo una disminución del
número de neuronas, cuerpos de inclusión neuronales teñidos con ubiquitina, disminución de la inmunotinción para los marcadores de neurotransmisores y evidencia de muerte celular.
¿Por qué el SR no es un trastorno degenerativo? En las enfermedades degenerativas, existe una abiotrofia o muerte prematura de neuronas específicas.
Asociadas a esta degeneración neuronal selectiva, se observa una pérdida de tejido
cerebral que puede ser bastante sutil. Este proceso degenerativo es progresivo y
suele ir acompañada de un deterioro clínico paralelo. En el SR no se han podido
identificar consistentemente zonas de degeneración específicas. En la corteza cerebral, no se aprecia una reducción clara del número de neuronas ni células gliales
reactivas. La sustancia blanca no presenta evidencia de desmielinización. Los ganglios basales y el tálamo muestran, además una apariencia normal al microscopio
óptico (Armstrong, 1995).
Hallazgos neurofisiológicos/psicofisiológicos
Se ha descrito un patrón de respiración disrítmico en sujetos con SR durante la
vigilia, sugiriendo una implicación cortical en el control respiratorio troncoencefálico. Para investigar dicho aspecto, Woodyatt y Mutdoch (1996) analizaron los
patrones respiratorios de dos niñas con SR durante tres fases: una fase tranquila y
dos fases durante las cuales se presentaban estímulos visuales y auditivos a intervalos controlados. Se observaron diferencias significativas entre los patrones respiratorios de las dos pacientes tanto durante la fase tranquila como durante el periodo
de estimulación. Los patrones de respiración tranquila se volvieron más disrítmicos
durante la estimulación, con acortamientos de los ciclos de respiración y alargamientos de las pausas apneicas en una de las niñas, e incremento del número de
pausas apneicas en la otra.
La alteración de la respiración en las niñas con SR aparece únicamente durante
la vigilia, y se caracteriza por la presencia de episodios de hiperventilación segui-
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dos por apnea central. Esta hiperventilación no viene precedida por hipoxemia,
que se desarrolla solamente como consecuencia de la apnea central, y puede provocar una marcada alcalosis respiratoria (Clarke, 1996). Estas alteraciones de la
respiración en el SR han sido asociadas con una inmadurez troncoencefálica (Julu
et al., 1997).
Niedermeyer, Saidy y Plate (1997) han descrito recientemente una actividad
theta rítmica prominente e inusual (4-5 ó 5-6 Hz) en un grupo de diez pacientes con
evidencia clínica del SR (2-26 años). Este patrón EEG estaba presente tanto durante
la vigilia como durante el sueño. En el estado de vigilia, la localización (vertex y
región central) y las respuestas de bloqueo a los movimientos activos o pasivos sugerían un ritmo lento equivalente al ritmo mu rolándico (asociado en 2 sujetos a un
ritmo alfa posterior de 10-12 Hz). Durante el sueño, la actividad theta rítmica fue o
bien rolándica, o más difusa, apareciendo a veces independientemente de las espigas centrales. Esta relación con el ritmo mu rolándica sugiere la presencia de una
disfunción de la corteza motora en el SR, congruente con la frecuente observación
de espigas centrales.
Diversas observaciones clínicas indican la existencia de una implicación del sistema nervioso autónomo en la patofisiología del SR. En este sentido, se ha constatado una alteración (dependiente de la edad) en los parámetros de la respuesta de
conductancia de la piel (SCR) en pacientes con SR (Nomura et al.,1997). En concreto, se ha descrito una ausencia de SCR, con un patrón asimétrico en estos
pacientes.
Otros posibles marcadores biológicos
La presencia de alteraciones metatarsianas y metacarpianas en algunos sujetos
con SR ha suscitado la posibilidad de que esta enfermedad sea realmente un síndrome que combina retraso mental con anormalidades congénitas múltiples.
Leonard et al. (1995) realizaron un extenso examen radiológico en 17 pacientes con
SR, identificando metatarsales y metacarpales más cortos (4º ó 5º dedo) en el 65%
y el 57% de los casos, respectivamente. Asimismo, observaron una reducción del
hueso de las manos en el 86% de los sujetos.
Algunos autores han sugerido que la existencia de un 4º dedo del pie más corto
(uni o bilateral) puede constituir un marcador biológico del SR. Esta anomalía se
hereda siguiendo un patrón autosómico dominante con una penetrancia del 27%
y se ha descrito también en algunos síndromes dismórficos. En este sentido, Kerr,
Mitchell y Robertson (1995) han examinado a una amplia muestra de sujetos diagnosticados de SR con el fin de determinar la prevalencia de dicha alteración. Dichos
autores encontraron una fuerte correlación entre esta anomalía y el SR, observándola en el 20% de los pacientes evaluados.
Finalmente, se han identificado alteraciones sutiles de la función tiroidea y del
control de glucosa en pacientes con SR. Así, Cooke et al. (1995) hallaron una
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reducción significativa de la concentración total sérica de tiroxina (T4) en un
grupo de sujetos con SR (~7microgramos/dl, n=34), en comparación con el grupo
control (~8.5 microgramos/dl, n=200). En relación con la gluocsa, se observó una
demora en el pico de las concentraciones de glucosa e insulina en un grupo de
10 sujetos con SR. Los niveles de glucosa estaban elevados a la hora y las dos
horas, mientras que los niveles de insulina se encontraron elevados a la hora, dos
horas y tres horas.
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