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Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 03/06/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. Radiología. 2014;56(1):2---6 www.elsevier.es/rx RADIOLOGÍA HOY Estudios IMS III, SYNTHESIS y MR-RESCUE: ¿el fin de la terapia endovascular en el ictus? A. Moreno a y F. Hernández-Fernández b,∗ a b Sección de Neurorradiología Diagnóstica y Terapéutica, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España Servicio de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, España Recibido el 18 de julio de 2013; aceptado el 23 de agosto de 2013 Disponible en Internet el 20 de octubre de 2013 PALABRAS CLAVE Ictus; Trombectomía mecánica; Stentrievers; Trombólisis; Recanalización KEYWORDS Stroke; Mechanical thrombectomy; Stentrievers; Thrombolysis; Recanalization Resumen El pasado mes de marzo se publicaron, en el mismo número de la revista New England Journal of Medicine, 3 estudios que evaluaban la eficacia del tratamiento endovascular en el ictus isquémico. El resultado ha sido una fuerte controversia entre neurólogos y neurorradiólogos intervencionistas. Sus resultados negativos han levantado numerosas críticas que han señalado graves deficiencias metodológicas. En este trabajo analizamos la evolución de la terapia trombolítica en el ictus, así como las debilidades y fortalezas de dichos estudios. A pesar de sus resultados negativos, pueden marcar la dirección correcta de nuevos ensayos que justifiquen esta modalidad de tratamiento respaldada por la evidencia científica. © 2013 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. IMSIII, SYNTHESIS, and MR-RESCUE studies: the end of endovascular treatment for stroke? Abstract Last March, in a single issue New England Journal of Medicine published 3 studies that evaluated the efficacy of endovascular treatment for ischemic stroke, leading to a heated controversy between neurologists and interventional neuroradiologists. The negative results have resulted in numerous reviews pointing out serious methodological defects. In this article, we analyze the outcomes of thrombolytic treatment for stroke and discuss the strengths and weaknesses of the three above-mentioned studies. Despite the negative results, these studies can point the way for new trials that will justify this treatment modality that is backed up by scientific evidence. © 2013 SERAM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Autor para correspondencia. Correo electrónico: fco.hdez.fdez@gmail.com (F. Hernández-Fernández). ∗ La publicación reciente en el mismo número de la revista New England Journal of Medicine (NEJM) de 3 estudios, Interventional Management of Stroke III (IMS III)1 , Local 0033-8338/$ – see front matter © 2013 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.08.002 Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 03/06/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. Terapia endovascular en el ictus versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke (SYNTHESIS)2 y Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy (MR-RESCUE)3 , que han evaluado la eficacia y seguridad de la terapia endovascular con resultados negativos no puede dejar indiferente a la comunidad neurovascular. Con un tiempo de selección superior a 5 años en los 3 casos, los resultados de estos trabajos han sido largamente esperados, ya que han comparado directamente el tratamiento endovascular y la trombólisis intravenosa, considerada el tratamiento estándar en la actualidad. Estos estudios aleatorizados, que pretendían demostrar la superioridad del abordaje endovascular, no han mostrado los resultados esperados, lo que ha tenido gran resonancia en un momento en el que los procedimientos endovasculares en el ictus isquémico comienzan a implantarse en nuestro país. Por un lado, se han alzado opiniones4 en contra de que los sistemas de salud sigan costeando este tipo de tratamientos, mientras que otros han pedido una moratoria para la financiación de estos procedimientos hasta acumular más evidencia5 . El hecho de que se cuestione el mantenimiento o la generalización de esta técnica implica que aquellos pacientes con ictus isquémico en quienes el tratamiento intravenoso sea ineficaz, o esté contraindicado, no podrán ser tratados por vía endovascular mientras no se disponga de mayor evidencia científica. En la práctica, supone descartar una alternativa de uso sistemático en numerosos centros de referencia de ictus. Dada la importancia del tema, es interesante destacar las graves deficiencias de diseño señaladas por varios autores, relacionadas con el uso de técnicas de revascularización antiguas6,7 , selección inadecuada de pacientes8,9 , retraso terapéutico9,10 , inclusión de centros con escasa experiencia11 y análisis incompleto de los datos12 , que pueden justificar los pobres resultados del brazo endovascular. El objetivo de este trabajo es hacer un análisis crítico de los estudios mencionados y de sus posibles implicaciones dentro del estado actual del tratamiento endovascular en el ictus agudo. Antecedentes y estado actual de la técnica El esquema de tratamiento del ictus isquémico ha evolucionado significativamente en los últimos años con la incorporación de nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas. La publicación de los resultados de los ensayos National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Trial (NINDS)13 y European Cooperative Acute Stroke StudyIII (ECASS III)14 demostró la utilidad de la trombólisis intravenosa con activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) en el ictus isquémico durante las primeras 4,5 h. Desde ese momento, hacer un tratamiento precoz que consiga la apertura arterial se ha convertido en el principal objetivo, y el rt-PA intravenoso ha pasado a ser el tratamiento estándar con el mayor grado de evidencia científica. Pero aunque ha supuesto un gran avance frente a la tradicional actitud nihilista hacia el ictus isquémico, las limitaciones del tratamiento intravenoso son numerosas. En primer lugar, la ventana terapéutica es muy reducida y excluye a todos los pacientes con un cuadro de más de 4,5 h de evolución o cuyo comienzo no se conoce. En segundo lugar, también excluye a los pacientes con una contraindicación formal para 3 la trombólisis (anticoagulación, cirugía reciente, trombocitopenia, etc.). Y, por último, sabemos que la utilidad es escasa en oclusiones de gran vaso, que oscila entre el 10% en la arteria carótida interna intracraneal y el 55% en las ramas M2 de la arteria cerebral media15 . La recanalización, que aumenta 4 o 5 veces la probabilidad de independencia funcional y supervivencia, es el mayor predictor pronóstico15 . Por otro lado, gracias a estudios con resonancia magnética (RM)16 y a los ensayos de terapia intravenosa17 , conocemos la importancia del tiempo en los ictus típicos con oclusión de gran vaso. Teniendo en cuenta ambos factores, la recanalización precoz es imprescindible para mejorar el pronóstico clínico en el ictus isquémico. El tratamiento endovascular ha sido parte de esta evolución tan sustancial, y es en este punto donde probablemente fallen los 3 estudios citados, ya que evalúan el estado de la técnica en un punto muy concreto del tiempo. En 1999, el estudio Prolyse in Acute Cerebral ThromboembolismII (PROACT II)18 demostró la utilidad del tratamiento intraarterial en las oclusiones de la arteria cerebral media dentro de las primeras 6 h. La técnica consistía en infundir el fármaco trombolítico cerca del trombo (prourocinasa) con un microcatéter, lo que consiguió un número significativamente mayor de recanalizaciones (66%) que la heparina intravenosa (18%) con un pronóstico clínico mejor de modo que la diferencia en el porcentaje de pacientes que conseguían la independencia funcional era del 15%. A partir de entonces se comenzó a introducir el uso de dispositivos endovasculares de extracción mecánica, solos o en combinación con un fármaco trombolítico, con una ventana terapéutica de hasta 8 h. El dispositivo en forma de sacacorchos Merci Retriever (Stryker Neurovascular, Mountain View, CA, Estados Unidos) está diseñado para fragmentar y recuperar el trombo. Por su parte, el dispositivo Penumbra System (Penumbra Inc., Alameda, CA, Estados Unidos) se coloca proximal al trombo y tiene la capacidad de aspirarlo. Los estudios no aleatorizados con estos dispositivos mejoraron las tasas de recanalización efectiva hasta el 6819 y el 82%20 respectivamente, con un porcentaje de buen pronóstico clínico superior al de los pacientes en los que no se recanalizó la arteria. El siguiente paso en el desarrollo de la terapia mecánica fue la aparición de los stentrievers (Solitaire y Trevo, entre otros). Se trata de endoprótesis recuperables que crean un bypass temporal a través del trombo, lo atrapan en sus celdas y lo extraen. Son más simples e intuitivos de manejar, lo que se traduce en una recanalización mayor y más rápida. En el estudio piloto21 del dispositivo Solitaire AB (Covidien/ev3, Dublín, Irlanda), la tasa de recanalización fue del 90%, en un tiempo medio de 50 min. El número de pasadas para conseguir el resultado final es menor que con Merci y Penumbra, por lo que se acortan sensiblemente los tiempos de procedimiento. Estos resultados se han confirmado en las diferentes series publicadas por grupos de referencia mundiales durante los años 2010 y 201122 . Dos estudios recientes han demostrado que las tasas de recanalización y el pronóstico clínico son significativamente mejores con los stentrievers Solitaire FR (Covidien/ev3, Dublín, Irlanda) y Trevo Retriever (Stryker Neurovascular, Mountain View, CA, Estados Unidos) con que con Merci23,24 , de lo que se concluye que es preferible usar los stentrievers que Merci o la Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 03/06/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. 4 fibrinólisis intraarterial farmacológica. Esta recomendación aparece en las nuevas guías de la AHA/AMA de 2013, con un grado de evidencia IA25 . Fortalezas y debilidades de los nuevos estudios sobre la terapia endovascular Los estudios publicados recientemente en el NEJM1---3 coinciden en 2 aspectos determinantes para el resultado final de cualquier procedimiento intraarterial: el escaso número de stentrievers utilizados y el retraso terapéutico. El ensayo IMS-III1 pretendía demostrar si el abordaje combinado (endovascular tras rt-PA intravenoso) era más efectivo que el tratamiento intravenoso durante las primeras 3 h, para lo cual se aleatorizaron 656 pacientes (434 en el brazo endovascular/intravenoso y 222 en el intravenoso). El tiempo de los procedimientos es un aspecto muy criticable de este estudio, ya que, de media, pasaron 248 min hasta comenzar el tratamiento intraarterial, y no hay datos de los tiempos de finalización. El estudio fue detenido prematuramente tras un análisis de futilidad, que no demostró diferencias significativas en la tasa de independencia funcional a los 3 meses (40,8% en el brazo endovascular y 38,7% en el intravenoso) ni en las complicaciones hemorrágicas o mortalidad. El periodo de selección de este estudio duró más de 8 años, durante los que hubo constantes cambios de diseño, tanto en la selección del paciente como en el uso de dispositivos. Los primeros 284 pacientes se aleatorizaron considerando una puntuación en la escala del National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) superior a 10 y, en ese punto del estudio, se exigió demostrar previamente la oclusión de un gran vaso con angio-TC. Por lo tanto, hasta aproximadamente la mitad del estudio no se sabía si había una oclusión arterial en los pacientes tratados con rt-PA. Aunque 89 pacientes del brazo endovascular no recibieron finalmente tratamiento de rescate, bien por no tener una oclusión arterial en la angiografía o por otros motivos, sí que fueron incluidos en el análisis final. Hubo cambios en la dosis del fármaco trombolítico intraarterial y en el uso de dispositivos endovasculares conforme iban apareciendo en el mercado, que en cualquier caso quedaban a criterio del médico intervencionista. De hecho, solo se utilizaron stentrievers en 4 de 434 pacientes. A pesar de estas graves deficiencias, probablemente debidas al periodo de selección anormalmente largo, determinados subgrupos de pacientes se beneficiaban del tratamiento endovascular. Un análisis post hoc26 mostró que cuando los pacientes podían ser seleccionados según la práctica clínica habitual (demostración de la oclusión con angio-TC), la independencia funcional en el tratamiento endovascular se incrementaba hasta alcanzar significación estadística (47,2 frente a 38,5%, p = 0,01). En la misma línea, aquellos pacientes con puntuación NIHSS superior a 20 (que tienen mayor probabilidad de tener oclusión arterial) tendían a tener mayor beneficio en el grupo endovascular, con una diferencia de 6,8 puntos porcentuales respecto al grupo de tratamiento intravenos sola. El estudio italiano SYNTHESIS2 comparaba la eficacia del tratamiento trombolítico respecto al endovascular primario durante las primeras 4,5 h, para lo que se aleatorizaron 362 pacientes (181 en cada grupo). El estudio no ha demostrado diferencias significativas en la tasa de buen pronóstico (30,4% endovascular frente a 34,8% intravenoso) ni en el de A. Moreno, F. Hernández-Fernández complicaciones hemorrágicas o mortalidad. Las limitaciones son similares a las del anterior: retraso terapéutico importante (225 min), pocos pacientes tratados con stentrievers (23/181), y elección del dispositivo a criterio del médico intervencionista. En ningún caso fue un criterio de aleatorización el diagnóstico de oclusión arterial por técnicas no invasivas, por lo que no sabemos la verdadera composición del brazo intravenoso. Finalmente, el estudio MR-RESCUE3 pretendía demostrar la utilidad de la neuroimagen avanzada (TC o RM) para seleccionar a los pacientes candidatos a tratamiento endovascular basándose en el área de penumbra isquémica. Se aleatorizaron 127 pacientes con ictus del territorio anterior en las primeras 8 h, de los que finalmente se estudiaron 118 (56 pacientes con tratamiento intravenoso y 70 con tratamiento intraarterial, y se analizaron en función de que el patrón de penumbra fuera o no favorable. El 43,8% de los pacientes del grupo endovascular también recibieron tratamiento intravenoso inicialmente. Los pacientes con un área de penumbra favorable tuvieron mejor pronóstico que aquellos que no la tenían, pero el tratamiento endovascular no tuvo ventajas añadidas. Como media, los procedimientos comenzaron más allá de los 330 min y, de nuevo, no se utilizaron stentrievers. Los resultados de este estudio entran en conflicto con otros trabajos publicados antes27---29 que habían demostrado una correlación entre la recanalización en pacientes con Penumbra (mismatch) y un pronóstico clínico bueno. Resulta llamativo que en el MR-RESCUE los parámetros de reperfusión y revascularización se evaluaran a los 7 días del procedimiento, cuando es más probable que se haya producido una recanalización espontánea, que no mejora el pronóstico del paciente. Además, en este estudio participaron 22 centros, que aleatorizaron pacientes a lo largo de 7 años. Por lo tanto, cada centro incluyó de media un paciente cada 16 meses, lo que hace muy poco probable que la muestra de pacientes seleccionados fuera representativa de la población general con ictus. Es también reseñable que tan solo un 19% del total de pacientes obtuvieron un buen pronóstico clínico, más bajo de lo descrito en los estudios habituales, incluido el 42 y el 44% de los estudios IMS-III1 y SYNTHESIS2 , respectivamente. Parece evidente que si intentamos demostrar la utilidad de una herramienta diagnóstica en una población de pacientes tratada de forma incorrecta, la validez del estudio entero queda bajo sospecha. A pesar de las inconsistencias y debilidades descritas, podemos destacar como gran fortaleza de estos estudios el perfil de seguridad en la técnica endovascular. En los 3 estudios las tasas de complicaciones (muerte y hemorragia sintomática) fueron similares al tratamiento trombolítico intravenoso, sin diferencias significativas. Esto sin duda facilita el diseño de nuevos estudios aleatorizados, que en este momento se consideran urgentes. Dos ensayos que están en marcha excluyen de su diseño las limitaciones anteriores (uso obligatorio de stentrievers y neuroimagen avanzada, mayor importancia del tiempo), por lo que probablemente tengan mayor potencial para identificar mejor subgrupos de pacientes en los que el tratamiento endovascular pueda ofrecer un mayor beneficio. Se trata del Solitaire FR as Primary Treatment for Acute Ischemic Stroke (SWIFT PRIME) (ClinicalTrials.gov Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 03/06/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited. Terapia endovascular en el ictus number, NCT01657461) y del Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial (EXTEND-IA) (NCT01492725), que evalúan la eficacia del dispositivo Solitaire durante las primeras 6 h y en pacientes que no se pueden tratar con rt-PA, respectivamente. En la medicina moderna, el diseño correcto de los ensayos clínicos es un prerrequisito para definir los grados de evidencia científica. Ante la falta de precisión metodológica de los estudios publicados en NEJM, sus resultados negativos suponen una buena oportunidad para trasladar la experiencia de la práctica clínica diaria a los ensayos clínicos. Por lo tanto, el futuro de la terapia endovascular en el ictus pasa por nuevos estudios que recojan esa práctica clínica, incluyendo una estrategia de trabajo adecuada, dispositivos recientes, mejorar la selección del paciente y evitar demoras asistenciales. En estas condiciones, el tratamiento endovascular en el ictus, lejos de estar muerto, puede acabar imponiéndose como el procedimiento terapéutico de elección. Conclusión El tratamiento endovascular en el ictus agudo tiene un futuro prometedor, pero es esencial definir qué pacientes son los que más pueden resultar beneficiados, acortar los tiempos y seguir apostando por el desarrollo de la terapia mecánica. Una vez aprendidas las lecciones de los estudios IMSIII, SYNTHESIS y MR-RESCUE, los nuevos ensayos clínicos que están en marcha pueden transformar nuestra experiencia de la vida real en evidencia científica. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Autoría Responsable de la integridad del estudio: AMD. Concepción del estudio: AMD y FHF. Diseño del estudio: AMD y FHF. Obtención de los datos: AMD y FHF. Análisis e interpretación de los datos: AMD y FHF. Tratamiento estadístico. Búsqueda bibliográfica: AMD y FHF. Redacción del trabajo: AMD y FHF. Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: AMD y FHF. 10. Aprobación de la versión final: AMD y FHF. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. 5 Bibliografía 1. Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, Yeatts SD, Khatri P, Hill MD, et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med. 2013;368:893---903. 2. Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, Sgoifo A, Ponzio M, Sterzi R, et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2013;368:904---13. 3. 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