Download Epidemiología, impacto y manifestaciones clínicas de la infección

Citomegalovirus - Ponencia
Epidemiología, impacto y manifestaciones
clínicas de la infección por CMV en el
trasplante renal
Manuel Arias Rodríguez
Servicio de Trasplante Renal
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
INTRODUCCIÓN
El CMV humano fue aislado de las glándulas salivares y los riñones de dos niños, por lo que inicialmente se denominó “virus de las glándulas salivares”
(1956).
En 1960 Keller propuso la denominación que se ha
aceptado hasta hoy de citomegalovirus, en relación con
las inclusiones citomegálicas típicas que produce la invasión viral en las células.
En 1965 se describió la mononucleosis provocada por el CMV y, a la vez, en el mismo año, se aisló el virus en un receptor de trasplante renal. El CMV
humano pertenece, como se ha dicho anteriormente,
a la familia de los herpesviridae. Junto a esta familia de virus está constituido por elementos morfológicamente indistinguibles, con un tamaño entre 150
y 200 nanómetros de diámetro, y presentan un genoma de doble cadena de ADN de 64 nanómetros.
Las glicoproteínas, que determinan la cepa de CMV,
sirven para mediar la entrada del virus en las células
y son el blanco de los anticuerpos neutralizantes.
Cuando el CMV comienza su replicación, aparecen
una serie de antígenos, que tienen importancia clínica y patogenética en el síndrome provocado, teniendo importantes implicaciones en el diagnóstico
de la enfermedad por CMV:
1.- Antígenos inmediatos IE (inmediate-early) que
aparecen entre 1 y 3 horas después de la entrada del
virus y que permanecen de manera prolongada.
2.- Antígenos precoces E (early) que aparecen a las
3 horas.
3.- Antígenos tardíos que aparecen a las 6-24 horas, después de la síntesis de ADN y que son importantes en el seguimiento.
Como todos los virus del grupo herpes, el CMV tiene capacidad de latencia, llevándola a cabo en diversos tipos celulares. Por otra parte no existe evidencia
actual de que el virus sea oncógeno.
EPIDEMIOLOGÍA
El CMV está ampliamente distribuido en la población general de todas las áreas geográficas. Los estudios de prevalencia en los adultos se miden por serología, indicando un contacto previo con el virus en el
40 al 100% de la población, dependiendo, en general,
de las condiciones socioeconómicas de la población.
Las variaciones entre países y dentro del mismo
país son importantes, observándose amplísimas diferencias en la prevalencia de la infección por CMV.
Predomina más en los países de clima cálido, lo que
se correlaciona más con las condiciones sanitarias que
con el propio clima. En nuestro país se estima que, en
general, el 80% de los adultos están infectados. Por
otra parte, existe una correlación evidente con la edad,
que es la que modifica la prevalencia, lo que también,
como veremos, ha tenido su influencia en la serología positiva de los donantes de riñón.
Según datos de la ONT de 2001 el 82% de los donantes de órganos en España es CMV positivo. Se ha
observado un aumento en la prevalencia de la serología positiva desde el año 1992, en que era del 65%,
hasta alcanzar cifras superiores de forma progresiva.
55
Este aumento se correlaciona, fundamentalmente, con
la mayor edad de los donantes utilizados para trasplante, puesto que se sabe que la prevalencia de los anticuerpos anti-CMV, en tantos por ciento, tiene una correlación evidente con la edad, siendo muy baja por
debajo de los 20 años, para alcanzar la máxima expresión, alrededor de 60-80%, según los países, a partir de los 50 años.
Esto establece la situación epidemiológica actual
en las Unidades de Trasplante Renal. Así, por ejemplo, según nuestra experiencia, los pacientes en lista
de espera CMV negativos actualmente son sólo el 14%
y se han realizado un total de tan sólo un 14,8% de trasplantes en receptores CMV negativos y un total de un
19,2% de trasplantes con donantes CMV negativos, lo
que está en evidente relación con las cifras epidemiológicas antes comentadas.
CITOMEGALOVIRUS Y
TRASPLANTE RENAL
El impacto del citomegalovirus en el trasplante renal, al igual que en otros trasplantes de órganos sólidos, se puede sintetizar de la siguiente forma:
Efectos directos:
• Enfermedad por CMV.
• Síndrome por CMV.
• Enfermedad invasora por CMV.
Efectos indirectos:
• Alteración en la función del riñón trasplantado:
rechazo agudo y crónico.
• Aumento de infecciones oportunistas.
• Disminución de la supervivencia a largo plazo
del paciente.
• Aumento en los costes económicos del procedimiento.
Durante más de tres décadas la enfermedad causada por CMV ha sido una de las preocupaciones principales de los médicos dedicados al trasplante. Es tremendamente variable la prevalencia en la población
trasplantada pero, durante los años 90, se ha estimado
que entre el 50 y el 70% de los pacientes trasplantados
presentaba infección por CMV, siendo el porcentaje en
la actualidad probablemente mayor, conociendo además que un tercio de los infectados desarrollaron la enfermedad. Por otra parte, los pacientes tratados de enfermedad por CMV presentaban entre un 25 y un 30%
de recurrencia. Esto se debe a que la transmisión del
CMV se efectúa previamente al transplante, como en
la población general, por fuentes exógenas, pero luego, tanto a través de la sangre transfundida como del
órgano trasplantado, la posibilidad de infección es mayor que en la población general. Así como en el paciente inmunocompetente el CMV se presenta, la mayoría de las veces, de forma asintomática o como un
síndrome catarral con poca repercusión, en el trasplantado las repercusiones, como se ha visto anteriormente, son mucho más serias.
La infección y la enfermedad por CMV tienen lugar en estrecha asociación temporal con la máxima inmunosupresión, siendo por tanto más frecuente durante
los primeros meses postrasplante, con un pico de incidencia entre los 2 y 4 meses, aunque la enfermedad
puede aparecer también varios años después de la intervención quirúrgica.
Es clásica la descripción del impacto del CMV en
el trasplante de órganos, realizada por Gisman y Rubin y publicada en New England en 1998, en la que se
establece un análisis pormenorizado de las posibilidades de este impacto. Así, se parte de una situación frecuente en el trasplantado, que es la infección latente
por CMV o, menos frecuentemente pero con más repercusión clínica, de una infección activa por CMV,
caracterizada por viremia e invasión.
Sobre esta situación del receptor, en relación con el
virus, se produce la influencia del rechazo agudo de determinadas infecciones o de los tratamientos anti-rechazo, fundamentalmente terapéuticos, con anticuerpos antilinfocitarios, lo cual va a producir, por un lado,
inflamación, liberación de citocinas, de factores de crecimiento y de mensajeros intracelulares, que van a complicar y convertir, quizá, una infección latente en una
reactivación, o van aumentar las posibilidades de infección activa. Pero esta infección activa va a tener consecuencias diversas; por una parte, lo que habíamos llamado antes efectos directos, la enfermedad viral, que
se va a expresar, fundamentalmente y ocasionalmente,
como síntomas inespecíficos, como en el paciente inmunocompetente; es decir, como un síndrome de mononucleosis y afectación general variable, o como enfermedad viral invasiva con afectación de órganos y
sistemas, que luego serán mejor definidos.
Independientemente de estos efectos directos de la
enfermedad viral, se pueden producir unos efectos del
56
Citomegalovirus - Ponencia
CMV sobre las células; el efecto celular que, con excepción de los antígenos y de las citocinas, puede llevar a linfomas asociados, como ocurre, por ejemplo,
con el virus de Epstein-Barr independientemente del
CMV. También puede conducir a una inmunosupresión
sistémica que puede dar lugar a aumento de infecciones oportunistas y, también, al incremento de disfunción del injerto, insuficiencia renal de forma aguda y,
por otro lado, a la mayor aparición de rechazo tanto
agudo como crónico en forma de arteriosclerosis.
En cuanto a los efectos directos del CMV se conocen bastante bien los factores de riesgo que inducen la
aparición de enfermedad por CMV en el paciente trasplantado; así es evidente por ejemplo:
1.Donante positivo y receptor negativo: existe un
riesgo relativo siete veces mayor de desarrollar enfermedad que en el caso de donante positivo y receptor
positivo.
2.Si el órgano es de cadáver el riesgo relativo es
dos veces mayor.
3.Si se ha tratado, en el rechazo agudo, con anticuerpos antilinfocitarios, el riesgo relativo es tres veces mayor.
4.Los receptores mayores de 55 años tienen más
riesgo. Los trasplantes combinados de riñón-páncreas
tienen también mayor riesgo en relación con el aumento de la inmunosupresión.
En el CMV se pueden observar diferentes tipos de
infección:
1.Infección primaria.
2.Infección secundaria (reactivación).
3.Superinfección, que es una infección por un CMV
de una cepa diferente.
La expresión clínica de la enfermedad es muy variable, apareciendo sintomatología de forma gradual,
como un síndrome inespecífico, fiebre, mialgias, malestar, letargia, aparición progresiva de afectación hematológica, fundamentalmente como leucopenia y
trombocitopenia y, posteriormente, invasión de determinados órganos, como neumonitis, hemorragia gastrointestinal, hepatitis, pancreatitis y nefritis.
La invasión multisistémica puede desembocar en
la afectación más grave, que es la insuficiencia respiratoria con hipoxia severa, neumonía progresiva y desarrollo de hipotensión, asociada, en general, a coagulación intravascular diseminada, hemorragia gastrointestinal masiva con fracaso multiorgánico y muer-
te del paciente. Por tanto, las diversas formas de manisfestación de la enfermedad por CMV han llevado a
diferentes enfoques pero, en general, se considera la
enfermedad como una situación de infección que pasa, paulatinamente, a una situación de enfermedad asintomática, después a una enfermedad leve, traducida
por fiebre, leucopenia, malestar general, que expresan
viremia sin invasión específica de órganos, para pasar
posteriormente a causar tropismo directo sobre los órganos, incluido el órgano trasplantado, traduciéndose
en una nefritis en el trasplante renal, y en hepatitis, enfermedad coronaria, neumonitis y pancreatitis y, finalmente, enfermedad invasiva de tejidos y órganos,
con afectación de uno o más órganos, que expresa la
progresión de la viremia no tratada.
En general, la fiebre y los síntomas constitucionales conducen inmediatamente a alteraciones inespecíficas de laboratorio, como la leucopenia, que indican
la necesidad inmediata de realizar estudios, mediante
test específicos de laboratorio, para diagnosticar la infección viral.
Actualmente se entiende cada vez mejor que la correlación entre la enfermedad y la gravedad de la misma se fundamenta en la carga viral, y éste es uno de los
avances, en este campo, que están permitiendo reemplazar los cultivos clásicos o de sangre periférica. Cuanto mayor sea la carga viral mayor será la probabilidad
de desarrollar enfermedad por CMV. Así, cuando la carga viral es baja, no hay enfermedad, siendo muy alta
cuando ésta está presente. Asimismo, la carga viral es
más alta en los pacientes inmunosuprimidos.
Diferentes estudios han demostrado una correlación entre la carga viral y la enfermedad por CMV y
también un aumento de ésta en las situaciones en que
el donante era CMV-positivo y el receptor CMV-negativo, así como cargas virales muy bajas o indetectables en los pacientes que no tenían enfermedad. Así,
esta herramienta es óptima no sólo para el diagnóstico, sino también para el seguimiento de la enfermedad
en cuanto a sus manifestaciones, su severidad y, sobre
todo, su respuesta al tratamiento, a la vez que permite
un pronóstico sobre la posibilidad de recidiva.
Los avances en el conocimiento sobre el CMV y su
tratamiento se han basado en la aparición de nuevos
métodos diagnósticos y nuevos tratamientos antivirales. Todo ello ha precisado que se llegue a un consenso sobre las definiciones tanto clínicas como de los test
57
diagnósticos y de grado de la enfermedad, para que la
comunidad científica pueda hablar en los mismos términos en cuanto a definición de la situación de los pacientes y, sobre todo, en cuanto a los resultados obtenidos con los tratamientos en los ensayos clínicos.
Los efectos indirectos de la infección por CMV en
el paciente trasplantado se han relacionado, con independencia de los costes económicos, con la posibilidad de un aumento de infecciones oportunistas, y esto está en clara relación con la enfermedad por CMV
que se asocia, a su vez, con una mayor carga de inmunosupresión, no conociéndose los mecanismos íntimos de esta asociación, aunque se han implicado desde la leucopenia hasta una disminución en el cociente
de células T helper/células T supresoras y la modulación de los antígenos HLA no humanos, además de un
descenso en la disminución de la expresión de los HLADr de las células mononucleares en algunos pacientes
con CMV, que se ha correlacionado muy directamente con el riesgo de desarrollo de superinfecciones bacterianas y fúngicas.
Sin embargo, el efecto indirecto más interesante para el trasplante viene definido, lógicamente, por el modo en que incide la infección por CMV sobre la supervivencia del injerto y si existe un daño directo sobre el injerto o indirecto mediante la producción de rechazo agudo y crónico.
Hace mucho tiempo que existe una controversia a
este respecto desde una publicación muy inicial de Simmons en el año 70. Hay datos que parecen apoyar la
interacción de una forma directa e indirecta entre el
CMV y el daño del injerto. Diferentes estudios epidemiológicos han proporcionado evidencias de que la infección por CMV es un riesgo para el rechazo cardíaco, pulmonar, renal y hepático, y diferentes estudios
estadísticos han mostrado una mayor incidencia de rechazo crónico en pacientes con CMV después de un
trasplante.
Además, se ha publicado recientemente que el tratamiento con Ganciclovir mejora la función del trasplante renal, lo que parece asociarse, en la infección,
con la patogenia del daño inmunológico del injerto.
Sobre la arteriosclerosis del injerto hay diversas publicaciones clínicas y diversos modelos experimentales, y se ha propuesto que la infección por CMV potencia el rechazo del injerto por aumentar la expresión
de los antígenos HLA de clase I y II y por la activa-
ción del factor NFK-beta, lo que se sigue de la estimulación de diferentes genes de la respuesta inflamatoria. En el escenario clínico, sin embargo, es difícil
demostrar una relación directa entre infección por CMV
y el rechazo. En general, la infección por el rechazo
precede a la infección por CMV, estando muchas veces en relación con la terapéutica inmunosupresora aumentada, que se utiliza para el tratamiento del rechazo. Diversos estudios experimentales han mostrado
una mayor activación linfocitaria e inflamación del injerto en los animales tratados con triple terapia que portaban infección por CMV que en aquellos otros sin infección, e igualmente se ha podido evidenciar en lo
que se refiere a la afectación crónica y, sobre todo, la
alteración arterial en los injertos experimentales.
Se han propuesto diferentes explicaciones para razonar los mecanismos que llevan al daño del injerto en
relación con el CMV. Así, una interpretación podría
ser que una infección del injerto por CMV provocaría
una activación mediante las proteínas IE (inmediateearly) de las citocinas, quimiocinas, proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad y moléculas de adhesión, que llevarían directamente al daño del injerto.
Por otro lado, la infección por CMV, aparte del injerto, afectaría a los órganos inmunes mediante proteínas
expresadas por el CMV, estimulando las células T de memoria específicas del CMV.
BIBLIOGRAFÍA
1. Daniel C. Brennan. Cytomegalovirus in Renal Transplantation.
J Am Soc Nephrol 2001; 12: 848-55.
2. ME Uknis and DL Dunn. Cytomegalovirus Infection and Disease after solid organ transplantation: Epidemiology, prevention
and therapy. Transplantation Reviews 2001; 16, nº 3: 121-30.
3. Nina Babel, Florian Kerns, Hans-Dieter Volk and Petra Reinke. Cytomegalovirus Infections in Kidney Transplant Recipients.
Transplantation Reviews 14, nº 4: 199- 209.
4. Per Ljungman, Paul Griffiths, and Carlos Paya. Definitions of
Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients. Clinical Infectious Diseases 2002; 34: 1094-7.
5. Solbjørg Sagedala, Knut P. Nordala, Anders Hartmanna, Ståle Sundb, Helge Scottb, Miklos Degre´c, Aksel Fossd, Torbjørn
Leivestade, Kåre Osnesc, Per Fauchalda and Halvor Rollagc.
The Impact of Cytomegalovirus Infection and Disease on Rejection Episodes in Renal Allograft Recipients. American Journal of Transplantation 2002; 2: 850-6.
58
Citomegalovirus - Ponencia
6. Reinke P, Fietze E, Ode-Hakim S, et al.. Late acute renal allograft rejection and symptomless cytomegalovirus infection. Lancet 1994; 344: 1737.
7. McLaughlin K, Wu C, FickG, Muirhead N, Hollomby D, Jevnikar
A. Cytomegalovirus seromismatching increases the risk of acute
renal allograft. Transplantation. 2002 Sep 27; 74(6): 813-6.
8. Tong CY, Bakran A, Peiris JS, Muir P, Simon Herrington C. The
association of viral infection and chronic allograft nephropathy
with graft dysfunction after renal transplantation. Transplantation. 2002 Aug 27; 74(4): 576-8.
9. Pouteil-Noble C, Ecochard R, Landrivon G et al. Cytomegalovirus infection an etiological factor for rejection? A prospective study in 242 renal transplant patients.
Transplantation 1993; 55: 851-7.
10.Mclaughlin K, Wu C, Fick G et al. Citomegalovirus seromismatching increases the risk of acute renal allograft rejection.
Transplantation 2002; Vol. 74, 813-6, Nº. 6, September 27.
11.Giral M, Nguyen JM, Daguin P, Hourmant M, Cantarovich D,
Dantal J, Blancho G, Josien R, Ancelet D, Soulillou JP. Mycophenolate mofetil does not modify the incidence of cytomegalovirus (CMV) disease after kidney transplantation but prevents
CMV-induced chronic graft dysfunction. J Am Soc Nephrol.
2001 Aug;12(8): 1758-63.
12.Dickenmann MJ, Cathomas G, Steiger J, Mihastch MJ, Thiel
G, Tamm M. Cytomegalovirus infection and graft rejection in
renal transplantation. Transplantation. 2001 Mar 27; 71(6):
764-7.
13.Tong CY, Cuevas LE, Williams H, Bakran A. Prediction and
diagnosis of cytomegalovirus disease in renal transplant recipients using qualitative and quantitative polymerase chain reaction. Transplantation. 2000 Mar 15; 69(5): 985-91.
14.Tong CY, Bakran A, Williams H, Cheung CY, Peiris JS. Association
of human herpesvirus 7 with cytomegalovirus disease in renal transplant recipients. Transplantation. 2000 Jul 15; 70(1): 213-6.
59
Citomegalovirus - Presentación
Presentación
Manuel Arias Rodríguez
Diapositiva 1
Diapositiva 2
Diapositiva 3
Diapositiva 4
61
Diapositiva 5
Diapositiva 6
Diapositiva 7
Diapositiva 8
Diapositiva 9
Diapositiva 10
62
Citomegalovirus - Presentación
Diapositiva 11
Diapositiva 12
Diapositiva 13
Diapositiva 14
Diapositiva 15
Diapositiva 16
63
Diapositiva 17
Diapositiva 18
Diapositiva 19
Diapositiva 20
Diapositiva 21
Diapositiva 22
64
Citomegalovirus - Presentación
Diapositiva 23
Diapositiva 24
Diapositiva 25
Diapositiva 26
Diapositiva 27
Diapositiva 28
65
Diapositiva 29
Diapositiva 30
Diapositiva 31
Diapositiva 32
Diapositiva 33
Diapositiva 34
66
Citomegalovirus - Presentación
Diapositiva 35
Diapositiva 36
Diapositiva 37
Diapositiva 38
Diapositiva 39
Diapositiva 40
67
Diapositiva 41
Diapositiva 42
Diapositiva 43
Diapositiva 44
Diapositiva 45
Diapositiva 46
68