Download 6. Posicionamiento ELBASVIR/GRAZOPREVIR (Zepatier)

DIRECCION DE ATENCIÓN Y EVALUACIÓN
COMISIÓN DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS DE ALTO IMPACTO
(CEMAI)
POSICIONAMIENTO
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INFORME PARA LA CURMP SOBRE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO DE
ELBASVIR / GRAZOPREVIR PARA LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Introducción
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud de primera
magnitud en Europa y especialmente en los países mediterráneos, donde la tasas de
prevalencia oscilan entre el 1-3%. Es la primera causa de enfermedad hepática terminal y una
de las principales indicaciones de trasplante hepático. La recurrencia de la infección en el
órgano trasplantado y un curso más agresivo y acelerado hacen que los resultados a medio
plazo del trasplante hepático sean peores que los observados en cirrosis de otras etiologías.
El VHC se divide en 7 genotipos con numerosos subtipos, siendo el genotipo (GT) 1
(principalmente 1b) el más frecuente en Europa con una prevalencia aproximada del 70%,
seguido del GT 3. En España, el GT 4 es el tercero en frecuencia siendo el GT 2 el más
infrecuente. El GT del VHC, si bien no condiciona una evolución clínica diferente de la hepatitis
C crónica (HCC), sí tiene un gran impacto en la respuesta al tratamiento.
Indicaciones formalmente aprobadas:
• Para el tratamiento de la HCC en pacientes adultos (AEMPS y EMA: 26 de mayo 2016).
• Con o sin ribavirina (RBV) para el tratamiento de la infección por el virus de la HCC GT 1
y 4 en pacientes adultos (FDA: 28 enero 2016).
Principales datos de los Ensayos Clínicos (EC)
Se dispone de un total de ocho ensayos clínicos, que han reclutado en su conjunto algo más de
dos mil pacientes, con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación
elbasvir (EBR)/grazoprevir (GZR) y también cuando se han administrado EBR + GZR de manera
simultánea como medicamentos individuales.
La variable principal en los ensayos fue la Respuesta Viral Sostenida (RVS) menor que el límite
inferior de cuantificación a las 12 semanas después de la finalización del tratamiento. El límite
inferior de cuantificación fue de 15 UI/ml de ARN-VHC en todos los ensayos, a excepción de los
ensayos C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales se tomó un valor de 25 UI/ml de ARN-VHC].
C-EDGE-TN: Ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, en 421 pacientes
infectados con VHC cirróticos y no cirróticos con GT1, GT4 o GT6 sin evidencia de infección por
GT no tipable o mixto, excluyendo los pacientes con enfermedad hepática descompensada
manifestada por la presencia o antecedentes de ascitis, hemorragia esofágica o gástrica por
varices, encefalopatía hepática u otros signos o síntomas de enfermedad hepática avanzada,
coinfección con el virus de la hepatitis B o el VIH, evidencia de carcinoma hepatocelular o abuso
de drogas o alcohol clínicamente relevante.
Los participantes recibieron EBR/GZR durante 12 semanas seguido de un período de
seguimiento de 24 semanas. En el grupo control los participantes recibieron placebo durante
12 semanas y después de un período de 4 semanas sin cegamiento/lavado, recibieron EBR/GZR
Plaza del Carbayón 1 y 2 – 33001 Oviedo
Tef: 985 10 85 58 – Fax 985 10 85 19
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durante 12 semanas más. El % Pacientes con RVS12 fue del 94.6%
C-EDGE CO-INFECTION:
Ensayo clínico abierto, fase III para estudiar la eficacia y la seguridad de EBR/GZR en 218
pacientes no tratados con infección crónica por GT1, GT4 y GT6 del VHC que están coinfectados con el VIH, excluyendo aquellos con enfermedad hepática descompensada,
encefalopatía hepática, Co-infección con el virus de la hepatitis B o tomar o planear tomar
cualquier terapia de VIH que incluya un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o no
potenciado, efavirenz o etravirina. El % de pacientes que alcanzaron RVS12 fue del 96,3%.
C SURFER:
Estudio doble ciego, controlado con placebo en 215 pacientes cirróticos y no cirróticos con
infección crónica del VHC, GT 1 y enfermedad renal crónica en fase 4 (TFGe 15-29 ml/min/1,73
m2) o fase 5 (TFGe<15 ml/min/1,73 m2), incluyendo pacientes en hemodiálisis y excluyendo
pacientes con evidencia de enfermedad hepática descompensada, en diálisis peritoneal,
coinfectados con el virus de la hepatitis B o el VIH, historial de malignidad <= 5 años o
diagnóstico clínico de consumo de drogas de abuso. Los pacientes fueron aleatorizados a EBR +
GZR durante 12 semanas o placebo durante 12 semanas seguidas de un tratamiento diferido en
abierto con EBR/GZR durante 12 semanas. El % de pacientes que alcanzaron RVS12 fue del
99,1% para el tratamiento inmediato y del 98% para el tratamiento diferido.
C WORTHY:
Estudio abierto en 107 pacientes para valorar la eficacia y seguridad de EBR/GZR ± ribavirina, en
varios grupos y fases:
a) Pacientes naive, GT1, no cirróticos (N-C), aleatorizados a EBR/GZR+ RBV, o EBR/GZR sin RBV,
durante 12 semanas.
b) Pacientes GT1 asignados aleatoriamente a un brazo de estudio, basado en ausencia o
presencia de cirrosis, naive o con pobre respuesta a la terapia antiviral previa, con coinfección
o no VIH-VHC; que recibieron EBR + GZR con o sin RBV, durante 8, 12 o 18 semanas,
dependiendo de la asignación del brazo.
c) Pacientes naive, N-C, GT1b, aleatorizados a EBR + GZR con o sin RBV durante 8 semanas.
d) Pacientes naive, GT 3, N-C aleatorizados a EBR + GZR con RBV durante 12 o 18 semanas.
El % de pacientes que alcanzaron RVS12 fue alto en todos los grupos (83%-100%), a excepción
del grupo pacientes con GT3 en el que fue menor (47,4%-61,1%).
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En lo que respecta a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes (>10%) fueron fatiga y
cefalea, sin diferencias entre pacientes cirróticos y no cirróticos, coinfectados VIH y
monoinfectados, mayores o menores de 65 años, o con función renal normal o alterada. La
incidencia de elevación de ALT/GPT o AST/GOT fue <1%, y similar con o sin RBV.
En los pacientes tratados con RBV, la incidencia de anemia, náuseas, fatiga, disnea y prurito fue
mayor respecto a los tratados sin RBV, aunque la gran mayoría de las veces de intensidad leve o
moderada.
Resumen de los criterios de posicionamiento tratados:
Criterio primario de eficacia:
-El tamaño muestral fue el adecuado en la mayoría de los estudios y la variable principal RVS12
la utilizada en la práctica clínica diaria para el seguimiento de la respuesta al tratamiento y si
bien como brazo comparador no se utilizaron otros fármacos disponibles en el momento de la
realización del estudio, la magnitud de la mejora obtenida parece relevante.
- Los datos apoyan el uso de EBV+GZR durante 12 semanas en pacientes con genotipo 1b y
también con GT1a o GT4 que presenten viremias basales ≤ 800.000 UI/ ml. En pacientes con
GT1a o GT4 con viremias basales > 800.000 UI/ ml, se puede considerar la pauta EBV+GZR+RBV
durante 16 semanas. No está indicado en pacientes con infección por los genotipos 2, 3, 5 y 6 y
se considera que tiene un valor terapéutico añadido en pacientes con enfermedad renal grave,
siendo una opción preferente en pacientes con estadios 4 y 5.
- No hay datos en niños, pacientes cirróticos descompensados y pacientes trasplantados
hepáticos. Se dispone de escasos datos en pacientes que han fracasado a regímenes de
antivirales de acción directa sin interferón. EALS recomienda (B1) la combinación
sofosbuvir+elbasvir+grazoprevir+RBV en pacientes con genotipo 1 ó 4 que fallaron a un
régimen con un inhibidor NS5A (ledipasvir, velpatasvir, ombitasvir o daclatasvir)
- Criterio primario de seguridad:
EBV + GZR presenta un buen perfil de seguridad y una buena tolerancia, con interrupciones
excepcionales del tratamiento debidas a acontecimientos adversos y una incidencia baja de
acontecimientos adversos graves.
- Criterio secundario de coste:
El coste de un tratamiento de 12 semanas de duración es de 10.367 €, lo que supone un ahorro
respecto a otras alternativas, de 865€ por paciente, dependiendo del tratamiento considerado.
Por otra parte, el laboratorio ha acordado mantener que el número máximo de envases a pagar
por el Sistema Nacional de Salud por cada tratamiento instaurado sea de 3 por paciente, lo que
equivale a tratar 12 semanas/paciente. De esta forma si algún paciente prolongase el
tratamiento durante más tiempo, estaría exento de coste.
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PROPUESTA A ELEVAR A LA CURMP:
ELBASVIR / GRAZOPREVIR (Zepatier®)
Categoría D-1.
Se incluye en la Guía Farmacoterapéutica como alternativa terapéutica frente a los
Antivirales de Acción Directa actualmente comercializados, para los pacientes infectados por
el Virus de la Hepatitis C crónica con o sin cirrosis compensada (sólo Child-Pugh A), genotipos
1 a, 1 b y 4 con las siguientes recomendaciones específicas:
•
Genotipo 1a: Elbasvir/Grazoprevir durante 12 semanas. Para minimizar el riesgo de
fracaso al tratamiento, se debe considerar administrar Elbasvir/Grazoprevir durante
16 semanas más ribavirina en pacientes con concentración basal de ARN-VHC >
800.000 UI/mL y/o presencia de polimorfismos específicos en NS5A que causan una
reducción en la actividad de elbasvir de al menos 5 veces.
•
Genotipo 1b: Elbasvir/Grazoprevir durante 12 semanas.
•
Genotipo 4: Elbasvir/Grazoprevir durante 12 semanas. Para minimizar el riesgo de
fracaso al tratamiento, se debe considerar administrar Elbasvir/Grazoprevir durante
16 semanas más ribavirina en pacientes con concentración basal de ARN-VHC >
800.000 UI/mL.
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