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Virus del Oeste del Nilo
(West Nile Virus): ¿Estamos
preparados?
Enero 2003
Autor: Juan García de Lomas.
Servicio de Microbiología. Hospital Clínico Universitario y
Facultad de Medicina. Instituto Valenciano de Microbiología.
Valencia.
Palabra clave: virus del Oeste del Nilo
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El virus del Oeste del Nilo (WNV: West Nile Virus) ha
supuesto recientemente un cambio de actitud respecto a su
repercusión. El verano de 1999 supuso una nueva preocupación
para Estados Unidos y desde entonces se han multiplicado los
esfuerzos para conocer en profundidad su epidemiología, los
métodos de diagnósticos y el planteamiento preventivo y
terapéutico.
Desde su descubrimiento en 1937, era un virus que despertaba
poca preocupación en los países con el suficiente potencial
investigador como para que se dedicasen los recursos y
esfuerzos necesarios para profundizar en su conocimiento. Los
brotes con afectación humana se habían producido en países con
escasos recursos (África, Medio y Lejano Oriente, Cuenca
mediterránea, Rumania y Rusia).
La llamada de atención surge cuando un médico de Queens (Nueva
York), comunica la coincidencia de dos casos de
meningoencefalitis en el mismo hospital a las autoridades
sanitarias del Estado de Nueva York. Un tercer caso comunicado
desde otro hospital mientras se desarrollaba la investigación
epidemiológica y la llamada de alerta a todos los hospitales
de Nueva York, detectó varios casos más.
Estos casos fueron atribuidos inicialmente a la infección por
el virus de la encefalitis de Saint Louis. El conocimiento por
parte de las autoridades veterinarias de esta noticia a través
de los medios de comunicación, precisamente cuando se
encontraban investigando la muerte de miles de córvidos
(Corvus brachyrhinchos) y la muerte de algunas aves exóticas
en el zoológico de Bronx (Nueva York) llevó a investigar si
podía existir alguna relación entre la afectación humana y
animal.
Inicialmente se pensó en una epidemia por el virus de la
encefalitis de Saint Louis y se diagnosticó como tal, a pesar
de que existían algunas diferencias importantes ya que con
ésta infección no debía producirse la muerte de las aves
portadoras.
El
estudio
anatomopatológico
de
estas
aves
llevó
al
descubrimiento, con la participación de los CDC, de que se
trataba del virus del Oeste del Nilo (WNV). Desde entonces los
acontecimientos y las investigaciones se han sucedido de una
forma rápida, y lo que parecía un problema circunscrito
inicialmente al Estado de Nueva York y de los estados vecinos
de Nueva Jersey y Connecticut, ha rebasado todas las
previsiones, habiéndose detectado actualmente incluso un caso
humano en Los Ángeles (California), quedando únicamente menos
de 10 estados de la Unión, en los que no se han detectado al
menos casos de afectación animal.
El WNV es un virus de la familia Flaviviridae que incluye unos
70 virus distintos. Los viriones son esféricos con un RNA
monocatenario de signo positivo (RNA ss+) rodeado de una
cápside y una membrana lipídica de doble capa en la que se
encuentran inmersas las proteínas de envoltura y de membrana.
El genoma del virus de unos 11 Kb, se caracteriza por tener
una región no-codificante en cada uno de sus extremos 5´y 3´
(5´-UTR: Untraslated region, y 3´-UTR). El genoma tiene una
única región de comienzo de lectura (Open Reading Frame), y
codifica una poliproteína que se traslada y se procesa
postraslacionalmente por proteasas víricas y celulares. Así se
obtienen tres proteínas estructurales (cápside –C-,
premembrana –prM- o membrana –M- y envoltura –E-) y siete
proteínas no-estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b y
NS5).
La mayoría de los Flaviviridae son transmitidos por
artrópodos, mosquitos o garrapatas, por lo que son Arbovirus
(Arthropod Borne Virus). Entre los más importantes
Flaviviridae transmitidos por artrópodos se encuentran:
• WNV (West Nile Encephalitis virus) – Encefalitis del Nilo
Occidental (África,
Norteamérica).
Asia,
Europa,
y
recientemente
• Yellow fever virus (YF) – Fiebre amarilla.
• Dengue viruses – 4 serotipos – (DEN-1, -2, -3, -4) –
Dengue.
• Japanese Encephalitis virus (JE) – Encefalitis Japonesa
(Asia, Oceanía y Australia).
• Murray Valley Encephalitis virus (MVE) – Encefalitis del
Valle del Murray (Australia).
• Tick-borne encephalitis virus (TBE) – Encefalitis
transmitida por garrapatas.
• St. Louis Encephalitis virus (SLE) – Encefalitis de San
Luis (Norteamérica y Sudamérica).
• Otros: Cacipacore (Sudamérica); Koutango (África); Alfuy
(Australia); Kunjin (Australia).
El WNV pertenece a un serocomplejo (virus con similitudes
antigénicas) en el que se encuentran los virus de la
encefalitis de Saint Louis, virus de la encefalitis japonesa,
virus del valle del Murray, virus Cacipacore, Koutango, Alfuy,
Kunjin y Yaounde.
Por ello, la confusión inicial diagnóstica del brote de Nueva
York como virus de la encefalitis de Saint Louis al realizar
pruebas serológicas. Su reservorio principal son las aves y
éstas, durante sus migraciones, lo trasladan y extienden la
infección.
De esta forma se ha extendido en tres años por muchos estados
de la Unión en Estados Unidos y se piensa que pasará a Centro
y Sudamérica. La transmisión entre aves y de éstas al hombre y
a otros animales se realiza a través de mosquitos,
principalmente del género Culex.
Este virus (WNV) fue aislado en 1937 en una mujer febril en la
provincia de West Nile en Uganda (actualmente provincia de
Nile), y posteriormente de pacientes, aves y mosquitos en
Egipto a principios de los años 1950. Estaba muy distribuido
en África, Oriente medio, y Asia Occidental. En las regiones
endémicas la mayoría de las infecciones son asintomáticas o
cursan con enfermedad leve o subclínica, siendo más grave en
ancianos.
Se han producido epidemias en Israel (1950), Francia (1962),
Argelia (1994), Marruecos, 1996), Rumanía (1996), Túnez
(1997), República Checa (1997), Italia (1998), Israel
(1997-2000), Rusia – Volgograd – (1999), Estados Unidos
(1999-2002), y Francia (2000).
De las epidemias europeas, la de Rumania de 1996 ocurrió en
Bucarest y en áreas alrededor de Rumania con más de 800 casos
de infección del sistema nervioso central (tasa de ataque
12/100.000) con un 15% de mortalidad debida a los casos que
cursaban con encefalitis, y aunque con menor intensidad
continua en la actualidad (Cernescu et al. 2000).
Aunque su transmisión es a través de mosquitos infectados, en
la epidemia de EE.UU. se ha demostrado también la transmisión
a través de transfusiones, trasplantes, e incluso de la
lactancia. Estas situaciones eran impensables previamente
debido a que se admite que el virus permanece poco tiempo en
la sangre.
Desde que apareció el WNV en Estados Unidos por primera vez
(Nueva York, 1999), afectando en aquel momento a 62 personas
que fueron hospitalizadas y entre las que se produjeron 7
fallecimientos, se ha extendido a muchos estados de la Unión
(al menos 41 estados).
Actualmente, se calcula que ha afectado a unas 3.104 personas
(Octubre, 2002) con unos 172 fallecimientos. En EE.UU., la
infección se ha detectado fundamentalmente en aves y en
caballos, aunque también ha afectado a personas y algunos
otros animales domésticos o salvajes.
En las personas, aunque suele dar sintomatología leve en el
20% de los infectados, en 1 de cada 150 ó 200 personas provoca
un cuadro grave tras propagarse el virus al sistema nervioso
provocando una encefalitis con riesgo de fallecimiento. La
infección por el virus se ha relacionado además con cuadros de
parálisis similar a la producida por el virus de la
poliomielitis.
Los
individuos
infectados,
asintomáticos, desarrollan inmunidad duradera.
incluso
Vacunas humanas
Para uso humano se han desarrollado dos tipos de vacunas
recombinantes. La primera de ellas se preparó utilizando un
virus similar al WNV pero sin el neurotropismo de éste. El
virus utilizado fue el virus del Dengue tipo 4.
Esta investigación fue realizada por un equipo del NIAID
(National Institute for Allergy and Infectious Diseases) y del
Walter Reed Army Institute of Research. La vacuna se preparó
con una cepa atenuada del virus del Dengue en el que se
sustituyeron los genes inductores de anticuerpos
neutralizantes, por los genes equivalentes del WNV (Pletnev
AG. et al. 2002).
La segunda vacuna que se ha elaborado, y que va a ser sometida
a ensayos clínicos a principios de 2003, es la ChimeriVax-West
Nile producida por Acambis, cuyos resultados preclínicos han
sido presentados en el 42nd Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) celebrado en San
Diego (California) el 27 de septiembre de 2002.
En modelos experimentales preclínicos la vacuna induce niveles
elevados de anticuerpos neutralizantes y se ha demostrado que
protege frente a la exposición a cepas del WNV salvaje (no
adaptadas al laboratorio). Esta vacuna se ha preparado con una
cepa de virus recombinante preparada a partir de la cepa
atenuada 17D del virus de la fiebre amarilla utilizada para
las vacunas frente a esta infección.
En esta cepa atenuada se han sustituido los genes que
codifican los antígenos de envoltura, inductores de
anticuerpos neutralizantes, por los genes correspondientes del
WNV. El proyecto ha sido el fruto de una asignación de 3
millones de dólares en agosto del año 2.000 por parte del US
National Institute of Health, concedidos para el desarrollo
experimental, pero sin que se incluyesen los costes de los
ensayos clínicos que se realizarán en breve. Existe otra
vacuna de DNA en fase experimental que también cuenta con
apoyo del NIAID.
Perspectivas terapéuticas humanas
Únicamente existen algunas experiencias in vitro que esperan
poder confirmarse in vivo: ribavirina e interferón-alfa 2b
(Jordan et al. 2000; Anderson et al. 2002). Existe descrita
una mejoría importante tras la administración de un preparado
de inmunoglobulinas en Israel en el que después se demostró
que existían anticuerpos frente al virus (Shimoni et al.
2001).
WNV en animales
Las aves eran los animales que se han considerado implicadas
como reservorio para la transmisión a través de los mosquitos.
Ello es debido a que padecen la infección pero no se afectan
habitualmente por ella.
Otros animales, como los caballos o roedores, podrían padecer
las consecuencias de la infección pero serían elementos
finales de la cadena porque a partir de ellos no podrían
transmitir el virus los mosquitos debido a que el virus no
permanecería mucho tiempo en sangre.
La epidemia de EE.UU. ha cambiado ésta concepción ya que la
gran mortalidad detectada en los córvidos (Corvus
branchyrhynchus) antes de detectarse los casos humanos en
Nueva York era desconocida e impensable previamente.
Las investigaciones realizadas han detectado la infección en
más de 60 especies de aves, entre las que se incluyen a los
gorriones, o incluso aves exóticas de zoológicos. Las aves
además de actuar como reservorio, serían las que propagarían
la infección a distancia con sus migraciones. Esta es la forma
en la que se admite que se está extendiendo actualmente por
todo EE.UU., y la que se ha demostrado en Israel recientemente
con las cigüeñas procedentes de Europa central (Malkinson et
al. 2002).
Los caballos y aves son los animales que padecen la infección
más grave por el WNV. Se han detectado miles de aves
infectadas de más de 100 especies distintas en Estados Unidos.
Entre las aves, las más sensibles a la infección por el virus
son las de la familia Corvidae (en EE.UU. se detectó la muerte
de muchas cornejas) y de aves exóticas en el zoológico de
Bronx y Queens (Nueva York).
Asimismo, cientos de caballos han contraído la encefalitis
producida por el WNV y se calcula que uno de cada tres
animales fallece como consecuencia de la infección. Pueden
infectarse, además de aves y caballos, otros animales,
manifestando una sintomatología neurológica (gatos, perros,
conejos, racoons, ardillas, murciélagos, etc.), aunque parece
que los perros y gatos son muy resistentes a la enfermedad (se
conoce un caso de muerte en un gato como consecuencia de la
enfermedad en EE.UU.).
En un estudio realizado en el distrito de Queens (Nueva York)
se detectó un 5 a 11% de perros con anticuerpos, pero no se
detectó ninguna muerte por la infección. Hay que pensar en
esta infección ante la existencia de enfermedad neurológica en
estos animales (confusión, parálisis, convulsiones, etc.).
En los caballos, el virus afecta principalmente al cerebro y
nervios. Por ello, los síntomas incluyen cambios de conducta,
hiperrespuesta a ruidos y contacto, contracturas musculares,
caídas o movimientos circulares. La enfermedad puede progresar
y manifestarse como incapacidad para mantenerse de pie,
convulsiones y muerte.
Estos animales no necesitan mantenerse en cuarentena si se
diagnostican de infección por el WNV ya que los animales
enfermos no transmiten la enfermedad y tampoco existe ninguna
evidencia de la transmisión a personas por contacto directo
con animales enfermos.
Tampoco el virus permanece en la sangre circulante del
caballo, por lo que no es una fuente de infección para los
mosquitos. El riesgo de que los animales adquieran la
infección depende de la exposición a los mosquitos.
Así, los pájaros enjaulados tienen más riesgo si se cuelgan
las jaulas en el exterior, a diferencia de si se mantienen en
el interior. No existe tratamiento específico antiviral y lo
único que se puede hacer es controlar sus contracturas y
mantener su hidratación y nutrición.
Medidas de prevención animal y vacunación
En Estados Unidos existe una gran preocupación por la
afectación de los caballos. La infección comenzó a detectarse
en ellos desde la introducción de la enfermedad en aquel país
en 1999, provocando casos fatales. Por este motivo, se han
tenido que suspender espectáculos ecuestres, se han trasladado
de lugar algunos ejemplares valiosos y no han acudido a
competiciones internacionales caballos europeos. También en
Europa (Italia y Francia) se han producido epizootias equinas.
Una forma limitada de luchar contra la enfermedad es evitando
la exposición a las picaduras de mosquitos, manteniendo los
caballos en el interior de los establos en los momentos de
mayor riesgo de picaduras de mosquitos (atardecer y noche),
así como utilizando insecticidas y repelentes de mosquitos.
En este sentido, se están investigando larvicidas para luchar
contra las larvas de los mosquitos. Además, se recomienda el
control de todos los lugares donde puedan desarrollarse las
larvas de mosquitos, incluido las cubiertas de ruedas de
vehículos que puedan acumular agua.
La prevención ideal es mediante vacunas de uso veterinario.
Estas vacunas se comenzaron a desarrollar y producir en “Fort
Dodge Animal Health”. Esta empresa obtuvo una “aprobación
condicional” del Departamento de Agricultura Americano el 1 de
agosto de 2001.
La aprobación condicional se otorgó por tratarse de una
situación que requería una actuación urgente, por haberse
demostrado que el producto tenía suficiente pureza y
seguridad, y al mismo tiempo se tenía una esperanza razonable
de eficacia, aunque no se tuviese en aquel momento información
suficiente de su eficacia y potencia.
Cuando se introdujo la disponibilidad de la vacuna era
limitada e insuficiente para la cantidad requerida para
inmunizar a todos los caballos existentes en EE.UU., ya que la
enfermedad se había detectado en muchos lugares.
Por este motivo, se utilizó primero en aquellos lugares donde
se habían detectado caballos con resultados de pruebas
positivas para el WNV. La vacuna existente requiere dos dosis
de 1 mL intramusculares separadas tres a seis semanas entre
ellas y una dosis de recuerdo anual. No se han observado
efectos adversos importantes en los animales.
Algunos se habían planteado la posibilidad de que se pudiese
proteger a los caballos con las vacunas utilizadas para
inmunizar frente a la infección por el virus de la Encefalitis
Equina Occidental –WEE- (Western Equine Encephalitis) o el
virus de la Encefalitis Equina Oriental –EEE- (Eastern Equine
Encephalitis), pero no es posible al no existir reacción
cruzada entre estos dos virus y el WNV aunque sean de la misma
familia.
Diagnóstico de laboratorio
La experiencia de EE.UU. ha enseñado que debe incluirse el
diagnóstico diferencial de esta infección ante un cuadro
febril en verano y ante los casos de encefalitis y meningitis
aséptica. El método convencional de diagnóstico más utilizado
es la serología. La serología puede realizarse con muestras de
suero o de líquido cefalorraquídeo. Existen varios tipos de
pruebas serológicas:
• ELISA IgM de captura (IgM capture enzyme linked
immunosorbent assay). El problema es que esta prueba no puede
diferenciar entre la infección por los virus del mismo
serogrupo: WNV, SLE, JE, MVE.
• Seroneutralización: Detecta anticuerpos neutralizantes
específicos de cada uno. El método de seroneutralización más
usado es la reducción de placas (Plaque reduction
neutralization assay –PRNT-). Requiere disponer de cada uno
de los virus y es lento en realizarse.
El aislamiento en cultivo celular con muestras de LCR, suero,
o tejido, y para identificar el virus aislado requiere una
prueba de inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales.
Sus limitaciones principales son que puede tardar una semana,
se necesita la presencia de virus viable en las muestras y
disponer de los anticuerpos monoclonales específicos para
realizar el tipado del virus aislado.
Los métodos de microbiología molecular obvian los problemas
anteriores. Se han utilizado distintas variantes de RT-PCR. El
problema que pueden plantear es la variabilidad genética entre
las distintas cepas.
Así, la cepa de Uganda de 1937 tiene únicamente un 79% de
similitud con la cepa aislada en Nueva York en 1999. Existen
métodos publicados que detectan genes de grupo y otros métodos
que detectan genes de cepas de virus concretos.
El problema de los métodos publicados es que muchos han sido
aplicados únicamente a cultivos de virus y por lo tanto la
carga vírica es muy superior a la que puede encontrarse en las
muestras.
Medidas
de
bioseguridad
producción y manejo
para
su
El WNV es un agente clasificado como BSL-3 (Biosafety level
3). Por ello, se recomienda utilizar instalaciones de este
nivel de seguridad biológica.
Ello en esencia implica trabajar en laboratorios con doble
puerta de acceso, presión negativa en su interior, limitación
del acceso a personas y manipulación de las muestras en
cabinas de seguridad biológica de clase IIA.
Para manipular las muestras con fines diagnósticos en aquellos
centros que no disponen de instalaciones de tipo BSL-3 puede
utilizarse un laboratorio de bioseguridad de nivel 2, siempre
que se cumplan algunas condiciones como: salida del aire al
exterior a través de un sistema de filtración, dirección de
flujo de aire desde el exterior al interior del laboratorio,
acceso restringido de personas al laboratorio durante el
trabajo con las muestras, seguir las normas de trabajo en un
laboratorio de bioseguridad de nivel 3, realización de las
manipulaciones dentro de cabinas de bioseguridad de nivel 2,
realizar todas las pruebas que puedan general aerosoles,
incluido los lavados de las pruebas de ELISA, en el interior
de cabinas de seguridad de clase II.
Comentarios personales
La situación epidémica humana y animal que ha sorprendido a
EE.UU. se ha planteado también en otros países de Europa. De
ellas, las epidemias humanas de Rumania y de Rusia se
consideran las más importantes. En Francia e Italia la
situación ha preocupado más por la afectación equina.
Actualmente se consideran algunos países europeos como un
lugar desde el que las migraciones de aves pueden llevar el
virus a otros lugares (por ejemplo cigüeñas a Israel).
El desarrollo inicial de la epidemia en EE.UU. debe hacernos
reflexionar sobre la necesidad de una preparación previa y de
una coordinación de las administraciones con responsabilidad
veterinaria y sanitaria para que no se lleven a cabo
investigaciones epidemiológicas que pueden afectar a personas
y animales sin una comunicación mutua.
Por otra parte, en EE.UU. existía preparación previa para
estudiar una arbovirosis, por la existencia de este tipo de
infecciones endémicas en aquel país, como son las producidas
por los virus de las encefalitis equinas, que pueden afectar a
personas. Ello hacia que hubiese laboratorios preparados para
realizar este tipo de diagnóstico.
Desconocemos cuál es la realidad general en España, pero
debemos ser conscientes de que hay que pensar en el
diagnóstico diferencial de esta infección, al menos, cuando se
den casos de encefalitis o de meningitis aséptica en las
épocas del año cuando los mosquitos están presentes, y más aún
cuando a estos síndromes se unen signos de debilidad muscular
o de parálisis fláccida. Poco podrán hacer los clínicos para
este diagnóstico si no cuentan con laboratorios con los
métodos rápidos necesarios para ello, por lo que también
debemos tenerlos organizados.
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