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JUNIO 2010
Casos de Microbiología Clínica Caso nº 483
Brote hospitalario por Enterobacter cloacae productor
de la beta-lactamasa de espectro extendido SFO-1.
Caso descrito y
discutido por:
Descripción
Ana Fernández y
Germán Bou
Servicio de Microbiología
CH Universitario La CoruñaInstituto Investigación Biomédica
(INIBIC)
La Coruña
Entre febrero de 2006 y octubre de
lares (PFGE y rep-PCR) se puso de manifies-
2009, 38 pacientes en diferentes áreas del
to que todos los aislamientos estaban epide-
Hospital Universitario de La Coruña resulta-
miológicamente relacionados. Se realizó un
ron infectados/colonizados por una cepa epi-
estudio de casos-controles para determinar
démica multirresistente (MDR) de Enterobac-
los factores de riesgo para la adquisición de
ter cloacae productor de una beta-lactamasa
esta cepa epidémica y se elucidó la naturale-
de espectro extendido (BLEE) y que sólo
za del mecanismo de resistencia a antimicro-
mostraba susceptibilidad a los antibióticos
bianos.
Correo electrónico:
German.Bou.Arevalo@sergas.es
carbapenémicos. Mediante técnicas molecu-
1.
¿Cuáles son los principales mecanismos implicados en la resistencia
a beta-lactámicos en E. cloacae?
E. cloacae es un microorganismo cau-
ración así como a los monobactámicos. La
sante de infecciones del tipo neumonía asociada
hiperproducción estable de la AmpC (mutantes
a ventilación mecánica, del torrente sanguíneo y
desreprimidos seleccionados durante la terapia
del tracto urinario entre las más importantes en
y cuyo fenómeno acaece con una frecuencia de
pacientes hospitalizados. La bacteria porta un
10-7 o superior) se produce por fenónemos de
gen cromosómico que codifica para una proteína
alteración de los mecanismos de regulación de
del tipo AmpC, cuya hiperexpresión es el meca-
la expresión de AmpC, habitualmente mutación
nismo más importante de resistencia a cefalos-
e inactivación de ampD, proteína que participa
porinas de amplio espectro. Esta enzima, a nive-
en el reciclaje intracelular de fragmentos de pép-
les basales, confiere resistencia a ampicilina,
tidoglucano. Esta desrepresión se asocia a altos
Dr. JUAN IGNACIO ALÓS
amoxicilina-clavulánico, cefalosporinas de pri-
niveles de resistencia a cefalosporinas de terce-
Servicio de Microbiología.
mera generación y cefoxitina. Mutaciones que
ra generación (cefotaxima, ceftazidima), pipera-
Hospital Universitario de Getafe
incrementan la expresión del gen y la cantidad
cilina/tazobactam y aztreonam, manteniéndose
Getafe - Madrid.
del enzima AmpC se asocian por tanto a resis-
la actividad de las cefalosporinas de cuarta
tencia a ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima. Al
generación (cefepima) y carbapenémicos. En
ser una beta-lactamasa inducible, debe tenerse
relación a estos últimos, destacar también que
en cuenta que ante una infección grave, el trata-
se ha descrito una elevación en las CMIs de imi-
miento en monoterapia con un antibiótico induc-
penem y meropenem en cepas de E. cloacae
tor, como por ejemplo el imipenem, puede gene-
que hiperproducen AmpC cromosómica asocia-
rar un riesgo potencial de seleccionar mutantes
da a una reducción en la permeabilidad.
resistentes a las cefalosporinas de tercera genecontinúa
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Casos de Microbiología Clínica - Caso nº 483
Junio 2010
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La presencia de BLEE en esta especie, aunque es un meca-
Una característica fenotípica para sospechar la presencia de una meta-
nismo minoritario, tiene su impacto clínico porque compromete a prácti-
loenzima en una cepa de E. cloacae sería que presente resistencia a
camente todos los beta-lactámicos (excepto los carbapenémicos) y
cefalosporinas de 3ª y 4ª generación así como a asociaciones con inhi-
suele conllevar coresistencias a otros antibióticos con genes de codifi-
bidores de beta-lactamasas siendo en cambio sensible a aztreonam.
cación plasmídica. Entre algunas de las BLEE que se han descrito en E.
Las CMIs de imipenem y meropenem en estos casos son variables y
cloacae, destacar diversas enzimas de las familias SHV, TEM, CTX-M,
difíciles de catalogar (1).
SFO-1 e IBC-1.
También destacar que E. cloacae, al igual que otros miembros
Otras de las beta-lactamasas que se han implicado en esta
de Enterobacteriaceae, posee un mecanismo de extrusión de antibióti-
especie son las carbapenemasas, entre ellas las de clase A y las de
cos del tipo AcrAB-TolC cuya expresión puede aumentar la CMI de
clase B o metaloenzimas. Entre las primeras destacar del tipo IMI, NMC-
determinados beta-lactámicos como pueden ser la oxacilina, la piperaci-
A y KPC. Entre las metaloenzimas, se han descrito del tipo IMP y VIM.
lina, el aztreonam y en menor medida los carbapenémicos.
2.
¿Cuál es la BLEE implicada en la resistencia a los antibióticos beta-lactámicos en esta cepa epidémica?
Mediante técnicas de epidemiología molecular se demostró
teriormente mediante clonación y secuenciación como TEM-1 y SFO-1,
que el brote estaba causado por una única cepa que se denominó SFEc.
respectivamente. El gen codificante para SFO-1 se encontraba en un
Los aislamientos (uno por paciente) se recuperaron de la orina (19 de 38
plásmido de aproximadamente 60 kpb (pAF-1).
pacientes) y con menor frecuencia de las secreciones respiratorias, heridas, catéter, sangre, garganta y muestras de frotis axilar y rectal.
Unas 10 kb del plásmido incluyendo el entorno genético de
sfo-1 (ampA) fueron secuenciadas. La secuencia reveló la presencia del
La mortalidad total fue del 26% (10 pacientes), pero las muer-
gen ampR en la región 5´del gen sfo-1. Interesantemente, dos secuen-
tes no estaban directamente relacionadas con el hecho de estar infecta-
cias de inserción IS26 se encontraron rodeando ampR y ampA, mos-
do o colonizado por SFEc.
trando las secuencias IRR e IRL de manera completa. El fragmento
completo flanqueado por las dos copias de IS26 puede ser considerado
Los aislamientos se caracterizaron por presentar altos niveles
de resistencia a las
como un transposón compuesto. Secuenciación posterior reveló la presencia de la transposasa TniA en la región 5´-IS26 así como genes implicados en resistencia a mercurio (merA, merD, merE, urf2). Se encontró
diferentes familias de antibióticos beta-lactámicos (con excep-
también en la región 3´-IS26 el gen codificante para un aminoglucósido
ción de los carbapenémicos), quinolonas, aminoglucósidos y cotrimoxa-
acetiltransferasa (aac3). Mediante PCR y con oligonucleótidos específi-
zol (trimetoprim-sulfametoxazol), según los criterios del CLSI. A falta de
cos se demostró la presencia de sfo-1 y su entorno genético en las 38
puntos de corte del CLSI, la interpretación de tigeciclina (CMI = 2 mg/L)
cepas de E. cloacae del brote hospitalario.
se realizó sobre la base de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), siendo así SFEc catalogada como resis-
Es importante destacar el hecho que la BLEE SFO-1 sólo
tente a tigeciclina. Estos resultados mostraron la naturaleza de resisten-
había sido descrita como aislamiento único en una cepa clínica en 1988
cia múltiple a fármacos de SFEc (MDR).
en Japón (2), no habiéndose publicado posteriormente más casos como
los que se comentan en el brote analizado.
Mediante E-test se demostró sinergia entre cefepima y ácido
clavulánico en todas las cepas, lo que sugería la presencia de una
BLEE.
La presencia de BLEE (tipos TEM, SHV o CTX-M) en cepas de
E. cloacae asociadas a casos de infección nosocomial o brotes en nuestro país ha sido descrito en dos hospitales nacionales, pero en ninguna
Todos los aislamientos clínicos producían dos beta-lactamasas, con puntos isoeléctricos de 5,4 y 7,3, que fueron identificadas pos-
de las dos situaciones es comparable al brote que aquí comentamos.
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¿Cuáles fueron los factores de riesgo para la adquisición de esta cepa epidémica?
Se realizó un estudio de casos y controles para identificar los
En el análisis multivariante los factores que de manera inde-
factores de riesgo asociados a la adquisición (infección o colonización)
pendiente se asociaron con estar infectado o colonizado por SFEc fue-
de la cepa epidémica de E. cloacae productora de SFO-1. De manera
ron: la insuficiencia renal crónica ([OR] = 4,85; IC 95%, 1,46-16.08), tra-
retrospectiva, 24 casos (pacientes colonizados / infectados entre 2006 y
queostomía ([OR] = 7,67; IC 95%, 1,10-53,39), hospitalización previa
2007 por SFEc) fueron comparados con 80 pacientes control. Los
([OR] = 3,90; IC del 95%, 1,03-14,75) y la administración previa de beta-
siguientes factores se asociaron con infección / colonización por la cepa
lactámicos (ampicilina, cloxacilina, amoxicilina-clavulánico y piperacili-
epidémica: insuficiencia renal crónica, presencia de catéter venoso cen-
na-tazobactam) ([OR] = 4,24; IC 95%, 1,29-13,90).
tral, cateterismo urinario, hospitalización previa y traqueostomía. La
administración previa de antibióticos beta-lactámicos y quinolonas fue
también más frecuente en el grupo de pacientes infectados o colonizados por SFEc.
Bibliografía
1
2
Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile beta-lactamases. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 440-58.
Matsumoto Y, Ionue M. Characterization of SFO-1, a plasmid-mediated inducible class A beta-lactamase from Enterobacter
cloacae. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 307-13.