Download productor de la beta-lactamasa de espectro extendido SFO

BROTE HOSPITALARIO POR ENTEROBACTER
CLOACAE PRODUCTOR DE LA BETALACTAMASA DE ESPECTRO EXTENDIDO
SFO-1. CASO 483
Entre febrero de 2006 y octubre de 2009, 38 pacientes en diferentes áreas del Hospital Universitario de
La Coruña resultaron infectados/colonizados por una cepa epidémica multirresistente (MDR) de
Enterobacter cloacae productor de una beta-lactamasa de espectro extendido (BLEE) y que sólo
mostraba susceptibilidad a los antibióticos carbapenémicos. Mediante técnicas moleculares (PFGE y repPCR) se puso de manifiesto que todos los aislamientos estaban epidemiológicamente relacionados. Se
realizó un estudio de casos-controles para determinar los factores de riesgo para la adquisición de esta
cepa epidémica y se elucidó la naturaleza del mecanismo de resistencia a antimicrobianos.
¿Cuáles son los principales mecanismos implicados en la
resistencia a beta-lactámicos en cloacae?
E. cloacae es un microorganismo causante de infecciones del tipo neumonía asociada a ventilación
mecánica, del torrente sanguíneo y del tracto urinario entre las más importantes en pacientes
hospitalizados. La bacteria porta un gen cromosómico que codifica para una proteína del tipo AmpC, cuya
hiperexpresión es el mecanismo más importante de resistencia a cefalosporinas de amplio espectro. Esta
enzima, a niveles basales, confiere resistencia a ampicilina, amoxicilina-clavulánico, cefalosporinas de
primera generación y cefoxitina. Mutaciones que incrementan la expresión del gen y la cantidad del
enzima AmpC se asocian por tanto a resistencia a ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima. Al ser una betalactamasa inducible, debe tenerse en cuenta que ante una infección grave, el tratamiento en monoterapia
con un antibiótico inductor, como por ejemplo el imipenem, puede generar un riesgo potencial de
seleccionar mutantes resistentes a las cefalosporinas de tercera generación así como a los
monobactámicos. La hiperproducción estable de la AmpC (mutantes desreprimidos seleccionados durante
la terapia y cuyo fenómeno acaece con una frecuencia de 10-7 o superior) se produce por fenónemos de
alteración de los mecanismos de regulación de la expresión de AmpC, habitualmente mutación e
inactivación de ampD, proteína que participa en el reciclaje intracelular de fragmentos de
péptidoglucano. Esta desrepresión se asocia a altos niveles de resistencia a cefalosporinas de tercera
generación (cefotaxima, ceftazidima), piperacilina/tazobactam y aztreonam, manteniéndose la actividad
de las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima) y carbapenémicos. En relación a estos últimos,
destacar también que se ha descrito una elevación en las CMIs de imipenem y meropenem en cepas de E.
cloacae que hiperproducen AmpC cromosómica asociada a una reducción en la permeabilidad.
La presencia de BLEE en esta especie, aunque es un mecanismo minoritario, tiene su impacto clínico
porque compromete a prácticamente todos los beta-lactámicos (excepto los carbapenémicos) y suele
conllevar coresistencias a otros antibióticos con genes de codificación plasmídica. Entre algunas de las
BLEE que se han descrito en E. cloacae, destacar diversas enzimas de las familias SHV, TEM, CTX-M,
SFO-1 e IBC-1.
Otras de las beta-lactamasas que se han implicado en esta especie son las carbapenemasas, entre ellas
las de clase A y las de clase B o metaloenzimas. Entre las primeras destacar del tipo IMI, NMC-A y KPC.
Entre las metaloenzimas, se han descrito del tipo IMP y VIM. Una característica fenotípica para
sospechar la presencia de una metaloenzima en una cepa de E. cloacae sería que presente resistencia a
cefalosporinas de 3ª y 4ª generación así como a asociaciones con inhibidores de beta-lactamasas siendo
en cambio sensible a aztreonam. Las CMIs de imipenem y meropenem en estos casos son variables y
difíciles de catalogar (1).
También destacar que E. cloacae, al igual que otros miembros de Enterobacteriaceae, posee un
mecanismo de extrusión de antibióticos del tipo AcrAB-TolC cuya expresión puede aumentar la CMI de
determinados beta-lactámicos como pueden ser la oxacilina, la piperacilina, el aztreonam y en menor
medida los carbapenémicos.
¿Cuál es la BLEE implicada en la resistencia a los antibióticos
beta-lactámicos en esta cepa epidémica?
Mediante técnicas de epidemiología molecular se demostró que el brote estaba causado por una única
cepa que se denominó SFEc. Los aislamientos (uno por paciente) se recuperaron de la orina (19 de 38
pacientes) y con menor frecuencia de las secreciones respiratorias, heridas, catéter, sangre, garganta y
muestras de frotis axilar y rectal.
La mortalidad total fue del 26% (10 pacientes), pero las muertes no estaban directamente relacionadas
con el hecho de estar infectado o colonizado por SFEc.
Los aislamientos se caracterizaron por presentar altos niveles de resistencia a las
diferentes familias de antibióticos beta-lactámicos (con excepción de los carbapenémicos), quinolonas,
aminoglucósidos y cotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), según los criterios del CLSI. A falta de
puntos de corte del CLSI, la interpretación de tigeciclina (CMI = 2 mg/L) se realizó sobre la base de
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), siendo así SFEc catalogada como
resistente a tigeciclina. Estos resultados mostraron la naturaleza de resistencia múltiple a fármacos de
SFEc (MDR).
Mediante E-test se demostró sinergia entre cefepima y ácido clavulánico en todas las cepas, lo que
sugería la presencia de una BLEE.
Todos los aislamientos clínicos producían dos beta-lactamasas, con puntos isoeléctricos de 5,4 y 7,3, que
fueron identificadas posteriormente mediante clonación y secuenciación como TEM-1 y SFO-1,
respectivamente. El gen codificante para SFO-1 se encontraba en un plásmido de aproximadamente 60
kpb (pAF-1).
Unas 10 kb del plásmido incluyendo el entorno genético de sfo-1 (ampA) fueron secuenciadas. La
secuencia reveló la presencia del gen ampR en la región 5´del gen sfo-1. Interesantemente, dos
secuencias de inserción IS26 se encontraron rodeando ampR y ampA, mostrando las secuencias IRR e
IRL de manera completa. El fragmento completo flanqueado por las dos copias de IS26 puede ser
considerado como un transposón compuesto. Secuenciación posterior reveló la presencia de la
transposasa TniA en la región 5´-IS26 así como genes implicados en resistencia a mercurio (merA, merD,
merE, urf2). Se encontró también en la región 3´-IS26 el gen codificante para un aminoglucósido
acetiltransferasa (aac3). Mediante PCR y con oligonucleótidos específicos se demostró la presencia de
sfo-1 y su entorno genético en las 38 cepas de E. cloacae del brote hospitalario.
Es importante destacar el hecho que la BLEE SFO-1 sólo había sido descrita como aislamiento único en
una cepa clínica en 1988 en Japón (2), no habiéndose publicado posteriormente más casos como los que
se comentan en el brote analizado.
La presencia de BLEE (tipos TEM, SHV o CTX-M) en cepas de E. cloacae asociadas a casos de infección
nosocomial o brotes en nuestro país ha sido descrito en dos hospitales nacionales, pero en ninguna de las
dos situaciones es comparable al brote que aquí comentamos.
¿Cuáles fueron los factores de riesgo para la adquisición de esta
cepa epidémica?
Se realizó un estudio de casos y controles para identificar los factores de riesgo asociados a la
adquisición (infección o colonización) de la cepa epidémica de E. cloacae productora de SFO-1. De
manera retrospectiva, 24 casos (pacientes colonizados / infectados entre 2006 y 2007 por SFEc) fueron
comparados con 80 pacientes control. Los siguientes factores se asociaron con infección / colonización
por la cepa epidémica: insuficiencia renal crónica, presencia de catéter venoso central, cateterismo
urinario, hospitalización previa y traqueostomía. La administración previa de antibióticos beta-lactámicos
y quinolonas fue también más frecuente en el grupo de pacientes infectados o colonizados por SFEc.
En el análisis multivariante los factores que de manera independiente se asociaron con estar infectado o
colonizado por SFEc fueron: la insuficiencia renal crónica ([OR] = 4,85; IC 95%, 1,46-16.08),
traqueostomía ([OR] = 7,67; IC 95%, 1,10-53,39), hospitalización previa ([OR] = 3,90; IC del 95%,
1,03-14,75) y la administración previa de beta-lactámicos (ampicilina, cloxacilina, amoxicilina-clavulánico
y piperacilina-tazobactam) ([OR] = 4,24; IC 95%, 1,29-13,90).
Bibliografía
Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile beta-lactamases. Clin Microbiol Rev 2007; 20:
440-58.
Matsumoto Y, Ionue M. Characterization of SFO-1, a plasmid-mediated inducible class A beta-lactamase
from Enterobacter cloacae. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 307-13.
Caso descrito y discutido por:
Ana Fernández y Germán Bou
Servicio de Microbiología
CH Universitario La Coruña-Instituto Investigación Biomédica (INIBIC)
La Coruña
Correo electrónico: German.Bou.Arevalo@sergas.es
Palabras Clave: Enterobacter cloacae, Resistencia a antibióticos, Brote nosocomial, Beta-lactamasas.