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V REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SED
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JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN DOLOR
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DISEÑO PRÁCTICO DELTRABAJO DE INVESTIGACIÓN EN DOLOR
A. Palacios Córdoba, A. Martínez Tellería
Servicio de Anestesiología.
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
Cuando tomamos la decisión de realizar un trabajo sobre
dolor, el primer problema que debe afrontarse es la decisión de
realizar un diseño de investigación básica (preclínica) o clínica. Sea cual fuere esta decisión, lo que se debe considerar en
cualquier caso es la existencia de requisitos éticos a tener en
cuenta.
CONSIDERACIONES ÉTICAS
Los estudios clínicos pueden dividirse en terapéuticos y no
terapéuticos. En los últimos se incluyen los estudios con voluntarios sanos e incluso con algunos pacientes. La realización de
ensayos terapéuticos conlleva compromisos éticos de menor importancia, ya que los pacientes pueden beneficiarse del tratamiento. Cualquier investigación puede ser considerada maleficiente cuando carece de validez científica, aún cuando los
riesgos sean mínimos. Tal validez viene condicionada por una
hipótesis plausible, una adecuada metodología y unas consideraciones estadísticas adecuadas.
En la investigación preclínica, siempre que se utilicen animales deben recibir el trato más “humano” posible, es decir, evitar
al animal las molestias innecesarias de acuerdo con la normativa
aconsejada (Ramabadran y Bansinath, 1990).
INVESTIGACIÓN BÁSICAEN DOLOR
En la difícil búsqueda de nuevas moléculas de acción terapéutica, las tareas del estudio farmacológico experimental
constituyen una etapa fundamental. Pese a sus limitaciones,
los estudios en animales orientarán sobre toxicidad y posibles
acciones farmacológicas. Sin embargo, tanto la intensidad de
la respuesta a un fármaco como el tipo de respuesta varía según la especie animal que se estudia. Estas diferencias son
principalmente debidas, no tanto a diferente sensibilidad de
receptores como a diferencias en los procesos farmacocinéticos.
Aceptando las limitaciones en la experimentación animal,
se suelen programar como pruebas de screening que orientan
sobre el tipo de acción farmacológica que tiene la sustancia estudiada. Se suele comenzar con el denominado test de Irwin,
que consiste en la administración de una dosis única del fármaco a un número reducido de animales, valorando en ellos una
gran cantidad de parámetros que orientan sobre el tipo de actividad y toxicidad en esta dosis. En este primer momento ya
pueden detectarse posibles fármacos de acción analgésica, ya
que por ejemplo, los opiáceos inducen en el ratón, entre otros
signos, el denominado fenómeno de Straub que consiste en una
posición anómala de la cola y de las patas posteriores de los
animales.
Técnicas para el estudio de fármacos analgésicos
El género humano puede distinguir y verbalizar gran cantidad de sensaciones dolorosas, pero los animales muestran sólo
respuestas de tipo vegetativo o somatomotor. En la valoración
de la acción analgésica se suelen medir respuestas somatomotoras, bien de tipo monosináptico, como la retirada de la cola o polisináptico, como la vocalización, el salto y la contractura de la
musculatura abdominal; estos últimos implican un alto nivel de
coordinación entre las vías de la sensibilidad y las motoras:
1. Métodos térmicos:
—Placa caliente: tiene la ventaja de que no estimula los mecanorreceptores y es relativamente fácil de controlar. Es especialmente útil para el estudio de analgésicos opioides. Por el
contrario, los no opioides no suelen mostrarse activos en esta
prueba.
—Inmersión de la cola de la rata: tiene la ventaja de que
puede utilizarse el mismo animal para varias determinaciones,
ya que el tiempo de latencia no se altera por la exposición repetida del estímulo.
—Técnica de Tail Flick.
2. Métodos mecánicos:
—Método de Haffner o de pinzamiento de la cola.
—Método de Randall y Celito.
3. Métodos químicos y eléctricos:
Se consideran como menos fiables que los anteriormente descritos o más dolorosos para los animales. Las técnicas de órgano
aislado, aunque mas costosas, requieren muy poca cantidad de
producto y evitan las diferencias de tipo farmacocinético (plexo
mientérico de cobaya estimulado eléctricamente así como conducto deferente de ratón).
INVESTIGACIÓN CLÍNICAEN DOLOR
A pesar de su indudable mérito, es evidente que la investigación en animales, llamada también investigación preclínica, tiene notables limitaciones al aplicarla al estudio de la fisiología y
de las enfermedades humanas: como ejemplo, la imposibilidad
de valorar las funciones cognitivas superiores o las reacciones
adversas. La investigación preclínica sólo proporciona información sobre el posible mecanismo de acción, la farmacocinética y
la toxicidad. Aún así, las propiedades farmacocinéticas varían de
una especie a otra. La tragedia de la talidomida no pudo preverse con estudios toxicológicos. Las diferencias farmacodinámicas
explican también que la morfina se comporte como depresor del
SNC en el hombre y sea excitante en el gato o el caballo.
¿Qué objetivos fundamentales intentamos alcanzar cuando
hacemos investigación clínica en dolor? Podemos dirigir la investigación hacia cuatro aspectos:
1. Estudios en personas sanas, muy interesantes e importantes por cuanto nos permiten establecer patrones de referencia
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(¿cómo sabré si he colaborado a que el dolor de un esguince dure sólo una semana, administrando analgésicos, si no soy consciente de que la evolución normal, sin tratamiento del mismo, es
la desaparición del dolor en ese plazo de tiempo?).
2. Los ensayos clínicos de utilización de fármacos. Buscamos
saber si un tratamiento analgésico A es o no mejor que B, si no
hay diferencia entre ambos, o si el mejor es el B.
A pesar de los importantes avances experimentados en las últimas décadas, el control del dolor es todavía un asunto por resolver. Las razones para que esto ocurra pueden resumirse en:
—Grandes lagunas en el conocimiento del dolor y sus mecanismos.
—Inadecuada aplicación del conocimiento y las terapias disponibles.
—Déficit de comunicación en los profesionales integrados en
este área.
Problemática de la investigación en analgesia
El dolor o la analgesia presentan unas peculiaridades que dificultan o complican la investigación en este área:
1. Heterogeneidad de la población (diferencias de umbral y
tolerancia, diferencia en síndromes dolorosos y bases fisiopatológicas, diferencias en dolor experimental).
2. Valoración del síntoma (ausencia de marcadores biológicos).
3. Aspectos éticos (producción experimental de dolor, uso de
placebos en pacientes, dosis repetidas de fármacos adictógenos).
Etapas de la investigación
Una vez realizados los estudios de laboratorio en animales, se
pasará a la investigación en humanos, que comprende el ensayo
clínico, primero en voluntarios sanos y luego en pacientes con
dolor.
El dolor que se produce en voluntarios sanos es dolor experi mental. La sensación de dolor discreta se produce mediante estímulos eléctricos en piel o diente, térmicos en piel mediante lámpara o láser. La sensación de dolor continua se provoca
mediante inmersión de mano en agua helada, isquemia por torniquete o presión progresivamente intensa. Estos métodos reproducen en parte el dolor en humanos, con lo que tienen ventajas
sobre el test de animales, responden bien a opiáceos aunque la
respuesta a otros analgésicos es variable, pueden usarse conjuntamente con las valoraciones del dolor clínico y pueden aportar
información sobre efectos secundarios y toxicidad. Presenta limitación de falsos negativos. Con dosis fijas y en teoría analgésicas, muchos voluntarios sanos pueden no alcanzar efecto, y
ello puede ser debido a la variabilidad entre la dosis administrada y la concentración plasmática alcanzada , por diferencias en
absorción, metabolización y eliminación de fármacos que son
frecuentes en fármacos analgésicos en pacientes con dolor crónico. En voluntarios sanos se puede paliar este problema usando
dosis individualizadas de analgésico, con las que se consiguen
unas concentraciones diana y de esta forma se evita la variabilidad farmacocinética obteniéndose concentraciones analgésicas
constantes.
La limitación principal del dolor experimental en humanos es
la imposibilidad de duplicar la experiencia del síndrome doloroso clínico, su posible asociación con procesos inflamatorios o
lesión nerviosa, y las reacciones emocionales o afectivas que le
acompañan.
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Medición del dolor
“La capacidad verbal del hombre abre una ventana a la experiencia privada, y sólo a través de esa experiencia se define el
dolor”.
El dolor es por tanto una variable subjetiva que sufre en el sujeto un proceso interno de selección e interpretación antes de expresarlo al observador que a su vez selecciona e interpreta.
Además, se requiere la cooperación del paciente (ansiedad,
motivos afectivos, económicos y legales pueden motivar que se
exagere o falsifique el dolor).
A pesar de estas limitaciones las mediciones del dolor pueden
ser notablemente sensibles y reproductibles si se realizan apropiadamente. Se deberá evaluar la intensidad inicial y la evolución del dolor en el tiempo, para facilitar el diagnóstico diferencial y la eficacia de la terapia.
1. Métodos de medición del dolor:
—Escala Binaria: son las más sencillas y consisten en preguntas con respuesta sí o no (¿se ha aliviado su dolor a más de la
mitad?). Son fiables pero pierden información.
—Escalas verbales categóricas: con adjetivos se describe la
magnitud de la variable dolor. Para medir intensidad de dolor serían: severo, moderado, leve, ninguno y para alivio del dolor:
completo, bueno, moderado, ligero, ninguno. Es rápido y simple. Puede estar limitado por el número de descriptores.
—Escala visual analógica: son líneas cuyos extremos están
marcados con los descriptores de una dimensión (el menor dolor-el peor dolor, ningún alivio-alivio completo). El paciente señala en la línea el dolor o alivio que presenta. Hay varios tipos,
pero se ha demostrado que la más sensible es la recta horizontal
y no graduada. Son rápidas y fáciles de realizar y no limitan al
paciente. Pero pueden requerir mayor coordinación visual y motora que las escalas categóricas.
—Medidas combinadas:
• SPID y TOTPAR: valoran áreas bajo la curva de un efecto analgésico en el tiempo medido con escalas categóricas o visuales. Tienen el inconveniente de poder confundir el comienzo,
efecto máximo y duración de la analgesia.
• Gráficas diarias de autoevaluación: son útiles en la evaluación de tratamientos a largo plazo ambulatorios u hospitalarios. Las más sencillas valoran la intensidad del dolor y el alivio
experimentado, así como los efectos secundarios generalmente
utilizando una escala categórica. Tiene el inconveniente del
cumplimiento y fiabilidad de los datos.
—Cuestionarios: la crítica más importante de las escalas de
medición de dolor (binaria, categórica y visual) es que se concentran en un solo aspecto del dolor, generalmente intensidad o alivio, olvidando la cualidad del dolor. El cuestionario de McGill es
un método que aborda este problema. Refleja tres dimensiones
del dolor: sensitiva, afectiva y evaluativa. Es un método sensible
y reproductible, y se utiliza fundamentalmente en dolor crónico,
puesto que la cualidad puede ser más importante en este tipo de
dolor. Como limitaciones tiene el prolongado tiempo de realización y el ser menos sensible en tratamientos con opiáceos para
detectar diferencias en el efecto analgésico.
—Métodos indirectos:
• Comportamiento: tiempo de sueño, alimentación, tiempo de movilidad. Es importante en niños en etapa preverbal, pero más como indicador de ausencia de dolor.
• Fisiológicos: frecuencia respiratoria, pulso, temperatura.
Otras medidas más complejas, como las que evalúan la función
adrenocortical, tienen, al igual que las anteriores una utilidad
clínica muy limitada por su inespecificidad.
• Patrón de consumo de analgésicos: consumo total o
tiempo desde la intervención hasta que se solicita el primer anal-
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gésico o TNA. El consumo total es éticamente mejor al no dejar
al paciente sin analgesia, y se puede estimar de forma óptima
mediante sistemas de PCA.
Bases de la metodología
¿Por qué estamos midiendo el dolor? La respuesta a esta pregunta nos decidirá por la elección de la medición de la variable
dolor o el alivio mediante escalas categórica o visual. Si se precisa medir el estado de dolor más que el efecto de una intervención, se utilizarán las escalas de intensidad y, por el contrario, si
se quiere valorar el efecto de una intervención, es preferible las
escalas de alivio que dan una visión global del tratamiento (eficacia y efectos secundarios) y son más sensibles al se capaces de
detectar mayores diferencias. No existe un criterio claro para decidirse por el empleo de una escala categórica o visual, pues ambas se correlacionan muy bien. Es preferible su utilización conjunta.
¿En que tipo de dolor se van a utilizar? Tanto en el dolor
agudo o crónico es válido lo especificado de la elección de escalas de intensidad/alivio. En el dolor crónico es conveniente también conocer la cualidad del dolor, por lo que deberían utilizarse
cuestionarios tipo McGill y estudiar la evolución del efecto
analgésico, mediante el empleo de gráficas diarias de autoevaluación.
¿Qué fin pretendemos con el tratamiento? El tipo de medición dependerá también del objetivo del tratamiento (prevención o curación). Con un tratamiento preventivo, por ejemplo
como una analgesia postoperatoria, se valorará la intensidad
del posible dolor que aparezca. Cuando el tratamiento pretende
disminuir o eliminar un dolor ya existente (tratamiento curativo), además de la intensidad se debe conocer la cualidad del
dolor y el efecto global del tratamiento (alivio y efectos secundarios).
¿Qué variables vamos a utilizar en el análisis de resultados?
La elección de las variables dependerá del objetivo del tratamiento. Así, en la prevención de un dolor, el resultado analgésico se podrá valorar como intensidades medias de dolor, porcentaje de pacientes que han respondido al tratamiento, o patrón de
consumo de analgésicos. Cuando se pretende la curación del
dolor, el análisis del resultado del tratamiento puede ser más
complejo. Entre otras, es preciso homogeneizar la población,
fundamentalmente respecto al dolor inicial, puesto que no es
equiparable aliviar totalmente un dolor leve que un dolor severo; para ello, podría incluirse en el análisis sólo los pacientes
con un determinado grado de dolor (severo-moderado), o bien
analizar los resultados mediante la relativización al dolor inicial, mediante el cálculo del incremento de alivio experimentado, descenso de la intensidad, o porcentaje de pacientes que
mejoran.
ELENSAYO CLÍNICO EN DOLOR
Dolor crónico: elaboración de un ensayo clínico
en dolor neuropático
Constituye uno de los síndromes dolorosos crónicos más difíciles de tratar y/o aliviar. Muy pocos estudios prospectivos han
sido realizados en dolor neuropático, siendo una de las áreas
más propicias en el campo de la investigación en dolor por dos
motivos: por la poca información disponible y por ser un campo
en expansión dada su frecuencia y por la problemática que plantea al paciente, su familia y a la sociedad en general.
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El principal problema que plantea el síndrome es la heterogeneicidad de los síntomas (picor, quemazón, calambrazos, hormigueo, disestesia, alodinia, etc.), lo que dificulta aún más la protocolización de un tratamiento.
1. Propósito del estudio:
—Explicatorio: elucidar el principio biológico de un fármaco sobre el tratamiento de la enfermedad (¿qué neurotransmisor media la analgesia en un tratamiento con antidepresivos?).
—Pragmático: observar qué tratamiento clínico ofrece mayor beneficio al paciente.
2. ¿Qué se necesita saber sobre un nuevo fármaco o tratamiento?
—¿Va a ser efectivo el fármaco en el dolor neuropático?
—Dosis máxima tolerable.
—Tiempo necesario para que se inicie el efecto analgésico.
—Efectos secundarios y tóxicos.
—Dosis esperada efectiva y tóxica.
3. Elección de los pacientes. Es necesario homogeneizar,
agrupar a pacientes por patologías (neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, etc.)
4. Técnicas de valoración de la eficacia del tratamiento. Se
debe valorar la intensidad de dolor o grado de analgesia, el estado emocional o factores psicosociales, así como la integración
social o profesional. Los métodos mas utilizados son EVA y el
cuestionario de McGill. Se valorará la influencia del tratamiento
analgésico sobre el estado psicológico siempre que el fármaco
pueda influir directamente en el mismo, como en el caso de antidepresivos.
5. Efectos secundarios: no siempre se incluye en el diseño de
un estudio de dolor crónico. Se debe incluir siempre, ya que debido a la población estudiada (edad avanzada, patología asociada) los efectos secundarios pueden aparecer rápidamente y hacer
ineficaz el tratamiento.
6. Comparación de los grupos de estudio. Existen diferentes
comparaciones posibles.
—Grupo tratamiento A/grupo tratamiento B.
—Grupo tratamiento/grupo control con tratamiento de utilidad demostrada (amitriptilina o bloqueos simpáticos como control en la neuralgia postherpética).
—Grupo tratamiento/grupo placebo. Se debe evitar el placebo por cuestiones éticas y por que es motivo de sesgo al no presentar efectos secundarios.
7. Estudios paralelos o estudios cruzados:
—Cruzados: debido a la gran heterogeneidad existente en estos pacientes, un buen principio de diseño sería recoger la máxima información en cada paciente. En estos estudios, la comparación de un tratamiento se realiza en un mismo paciente. Como
inconveniente:
• La libre evolución del dolor neuropático es impredecible. El dolor es diferente en la 1ª fase que en la 2ª de estudio.
• El cambio de tratamiento aumenta el porcentaje de abandonos del estudio.
• Al aumentar la duración, aumentan los abandonos.
Ante cualquier duda es preferible utilizar un diseño paralelo.
—Paralelos: requieren muestras más numerosas, pero tienen
menos abandonos. Deben de randomizarse los pacientes y hacer
que éstos partan de situaciones similares (atención a tratamientos recientes y estado psicológico).
8. Determinación de la dosis óptima. Es difícil determinar la
curva dosis-respuesta de esta patología. En ocasiones las dosis
mostradas con poder analgésico o antidepresivo no son toleradas
por el paciente y viceversa, dosis no esperadas efectivas sí lo
son. Se recomienda ir titulando dosis hasta llegar a la analgésica
deseada.
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Dolor agudo: elaboración de ensayos clínicos con
anestésicos locales por vía subaracnoidea
1. Tipo de ensayo: debe ser controlado, con grupos en paralelo, randomizado y a doble ciego. Controlado frente a otro anestésico local con un perfil clínico bien conocido. Al ser paralelo
requiere un gran tamaño muestral. Si el doble ciego no es posible, se realizará simple ciego con doble observador.
2. Homogeneidad de los grupos:
—Factores dependientes del paciente:
• Edad: es importante, en sujetos de edad avanzada aumenta
la difusión (periodo de latencia del bloqueo sensitivo-motor más
corto y mayor altura del bloqueo sensitivo) así como la duración
del efecto del anestésico local. Para estudiar la cefalea postpunción debe distinguirse con edad inferior o superior a 45 años.
• Sexo: es importante en algunas complicaciones como la
lumbalgia.
• Peso: los obesos presentan un nivel anestésico más alto.
• Talla: a mayor talla se requiere mayor dosis (en tallas extremas).
• Condiciones generales del paciente: en situaciones en
que existe compresión de la vena cava y menor flujo de LCR
(embarazadas, ascitis y tumores intrabdominales) se alcanza un
nivel de bloqueo sensitivo más alto.
—Factores dependientes del anestésico:
• Vasoconstrictores: a tener en cuenta si se valora la duración del efecto.
• Baricidad: junto con la posición, diferencias en la baricidad modifican la difusión del anestésico local.
• Concentración: algunos estudios sugieren que se relaciona directamente con el nivel y la duración del bloqueo.
• Volumen: Las características del bloqueo no varían con
el volumen (volúmenes suficientes inferiores o iguales a 4 ml).
• Dosis en miligramos: para soluciones isobaras es el factor más importante para comparar la potencia.
—Factores dependientes de la aguja: tamaño, tipo, vía de
abordaje y posición de la aguja se tienen en cuenta al estudiar la
incidencia de cefalea postpunción dural.
—Otros factores:
• Lugar de punción: sólo influye en la difusión de anestésico a nivel torácico.
• Posición durante y después del bloqueo: afecta a la difusión.
• Tipo de cirugía: determina diferentes posiciones.
• Velocidad de inyección: se aconseja que sea similar
(0,2 ml.seg-1).
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3. Criterios de inclusión y exclusión: se excluirán los trastornos de la coagulación, la existencia de alergia a anestésicos locales, la inexistencia de colaboración. Si se realiza el ensayo con
prilocaína será necesario excluir a las pacientes embarazadas o
con metahemoglobinemia congénita.
4.Variables clínicas a valorar:
—Bloqueo sensitivo: analgesia y anestesia.
• Periodo de latencia: habitualmente se establece para una
extensión que corresponde a T10 y se registra también el tiempo
de alcanzar la máxima extensión.
• Duración de la analgesia. Se suele calcular en T10, regresión bi o trimetamérica y tiempo de regresión del bloqueo a
L1.
—Bloqueo motor: periodo de latencia, duración total (deambulación).
—Variables hemodinámicas: hipotensión (descenso de la
PAS de 20-30% sobre la basal y FC inferior a 50 l.min-1).
—Eficacia analgésica o anestésica.
—Grado de aceptación de la técnica.
5. Métodos de valoración de las variables:
—Bloqueo sensitivo: método de la sensibilidad térmica y
prueba de la pérdida de sensibilidad al pinchazo (ambos de forma caudo-craneal). El sensitester se utiliza para dar homogeneidad a la valoración en ambos grupos. Se debe registrar en los
minutos 2, 5, 10, 15, 20, 30 y posteriormente cada 15 minutos.
—Bloqueo motor: se evalúa mediante la escala de Bromage,
de Bromage modificada. También se puede medir el grado de
bloqueo motor a nivel del músculo recto del abdomen o mediante electromiograma (AREMG), obteniéndose una valoración
cuantitativa de la intensidad del bloqueo motor.
—Bloqueo simpático: temperatura de la piel, respuesta galvánica, respuesta al hielo y pletismografía.
—Variables hemodinámicas.
—Eficacia analgésica: necesidad de rescate o cambio de técnica anestésica. Además puede evaluarse el juicio escrito del investigador y del paciente.
—Grado de aceptación de la técnica: nos da una idea de calidad del procedimiento.
—Complicaciones: tipo, duración, intensidad, grado de imputabilidad y tratamiento:
• De la punción, en el estudio de anestésicos locales carece de relevancia.
• Posteriores al bloqueo: hipotensión, bradicardia, náuseas
y vómitos.
• Postcirugía: cefaleas, retención urinaria, lumbalgia y lesión neurológica.