Download importancia de las alteraciones de enzimas modificadoras de

Enzimas modificadoras de histonas en cáncer
Investigador: Dra. María Berdasco
Proyecto: “Alteraciones de enzimas modificadoras de histonas en cáncer
humano”
Centro: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO, Madrid
Patrocinador: Ayuda Industria Gastronómica Cascajares
Resumen: Proyecto de investigación básica sobre epigenética y cáncer.
La modificación covalente del extremo amino terminal de las histonas es unos
de los mecanismos epigenéticos más importantes de control de la expresión
génica. Esta adición de grupos químicos, que incluye reacciones de acetilación
de lisinas o metilación de lisinas y argininas, es llevada a cabo por enzimas
como las histona acetil-transferasas (HATs), histona- metil transferasas (HMTs)
e histona desacetilasas (HDACs). La combinación de estas modificaciones
resulta clave en la función de la cromatina en el contexto del núcleo
controlando, por ejemplo, la actividad génica. Los tumores presentan un patrón
de alteración en la modificación de las histonas que, además de afectar a nivel
de los promotores de genes supresores tumorales (p.ej. p21), pueden
extenderse a otras regiones como genes improntados, genes específicos de
tejido o secuencias repetitivas del genoma. Como consecuencia de estos
conocimientos se ha empezado a desarrollar inhibidores de enzimas
modificadores de histonas como fármacos antitumorales que actúan reactivando
genes reprimidos por modificación aberrante de las histonas.
En este proyecto se ha descrito que la hipermetilación aberrante de HMTs
específicas y su consecuente silenciamiento génico están asociados al desarrollo
de neuroblastomas humanos. Como consecuencia inmediata de la represión del
gen se produce un descenso de los niveles de metilación de histonas, pudiendo
ser restaurados los valores normales tras un tratamiento con una droga
demetilante. La reintroducción mediante transformación génica en células que
no expresan la proteína HMTs conlleva una inhibición de las tasas de
crecimiento celular tanto in vitro como in vivo (en modelos murinos), mientras
que la supresión de la expresión génica mediante ensayos de ARN de
interferencia genera un incremento del crecimiento tumoral. Mediante ensayos
de ChIP on Chip, realizados para la identificación de los genes diana del enzima
HMTs, se describe que el efecto sobre el crecimiento celular se ejerce a través
del control de la expresión de genes específicos relacionados con expansión
celular o ciclo celular.
Finalmente, estudios clínicos de asociación entre los niveles de hipermetilación
del promotor del enzima en neuroblastomas y la tasa de supervivenvia de los
pacientes nos permiten concluir que el estado de hipermetilación del promotor
puede ser un marcador útil en la predicción de baja tasa de supervivencia en los
neuroblastomas de alto riesgo.
Además de su potencial uso en la predicción clínica, el conocimiento de la
regulación de enzimas HMTs es crucial para entender los mecanismos de acción
de los inhibidores de drogas epigenéticas y, por tanto, definir su aplicación
terapéutica.
Publicaciones:
- Teixeira FK, Heredia F, Sarazin A, Roudier F, Boccara M, Ciaudo C, Cruaud C, Poulain J,
Berdasco M, Fraga MF, Voinnet O, Wincker P, Esteller M, Colot V. A Role for RNAi in the
Selective Correction of DNA Methylation Defects. Science (2009) Published online 29
January 2009; 10.1126/science.1165313
- Zubia A, Ropero S, Otaegui D, Ballestar E, Fraga MF, Boix-Chornet M, Berdasco M,
Martinez A, Coll-Mulet L, Gil J, Cossío FP, Esteller M. Identification of (1H)-pyrroles as
histone deacetylase inhibitors with antitumoral activity. Oncogene (2009) Oncogene
advance online publication (doi:10.1038/onc.2008.501)
- Berdasco M, Fraga MF, Esteller M. Quantification of global DNA methylation by capillary
electrophoresis and mass spectrometry. Methods Mol Biol. (2009) 507:23-34.
- Berdasco M, Alcázar R, García-Ortiz MV, Ballestar E, Fernández AF, Roldán-Arjona T,
Tiburcio AF, Altabella T, Buisine N, Quesneville H, Baudry A, Lepiniec L, Alaminos M,
Rodríguez R, Lloyd A, Colot V, Bender J, Canal MJ, Esteller M, Fraga MF. Promoter DNA
hypermethylation and gene repression in undifferentiated Arabidopsis cells. PLoS ONE
(2008) 3(10):e3306.
- Fraga MF, Berdasco M, Ballestar E, Ropero S, Lopez-Nieva P, Lopez-Serra L, MartínSubero JI, Calasanz MJ, Lopez de Silanes I, Setien F, Casado S, Fernandez AF, Siebert R,
Stifani S, Esteller M. Epigenetic inactivation of the Groucho homologue gene TLE1 in
hematologic malignancies. Cancer Research (2008) 68(11):4116-4122.
- Guerrero-Preston R, Santella RM, Blanco A, Desai M, Berdasco M, Fraga M. Global DNA
hypomethylation in liver cancer cases and controls: a phase I preclinical biomarker
development study. Epigenetics (2007) 2(4):223-226.
- Brown SE, Fraga MF, Weaver IC, Berdasco M, Szyf M.Variations in DNA methylation
patterns during the cell cycle of HeLa cells. Epigenetics (2007) 2(1):54-65.