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UM-Tesauro I(6)
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ALGUNAS REFLEXIONES SOBRE LA CAPACIDAD DE LAS
NEURONAS RECEPTORAS OLFATIVAS PARA TRANSPORTAR
DISTINTOS MATERIALES HACIA EL CEREBRO
INTRODUCCIÓN
Actualmente el sistema olfativo es objeto de
especial atención en razón de varias notables
características de considerable importancia
médica y neurobiológica.
La investigación sobre el sistema olfativo
hizo recientemente espectaculares progresos. Las
estructuras olfatorias exhiben una sorprendente
complejidad. El examen de la literatura existente
revela que los estudios más numerosos son de
naturaleza bioquímica o de biología molecular.
Desafortunadamente mucha menos atención está
siendo dedicada a la anatomía dinámica de su
actividad eléctrica, que probablemente es muy
rica en información. En un futuro próximo
enfocaremos nuestra atención hacía esa
actividad.
En estas reflexiones nos ocuparemos de una
de las propiedades más llamativas de las
neuronas receptoras olfatorias: la capacidad de
transportar hacia el cerebro diversas substancias
ajenas al organismo. Esto hace que el cerebro
aparezca peligrosamente vulnerable.
Transporte de substancias desde las neuronas
receptoras olfatorias hacia el cerebro
El
epitelio
olfativo
posee
notables
características que constituyen poderosos
motivos para generar interés sobre el mismo.
Algunos derivan de excepcionales propiedades
de sus neuronas receptoras olfativas (NRO). En
conexión con este tema, un sorprendente
descubrimiento fue el referido a la capacidad de
esas neuronas de
transportar numerosas
substancias hacia el interior del cerebro cuando
son depositadas o penetran en la cavidad nasal1.
Weiss D.G. and Buchner K. 1988. Axoplasmic Transport
in Olfactory Receptor Neurons. In: Molecular Biology of the
1
Debido a esa propiedad y a su localización
anatómica, las NRO constituyen un posible
punto de penetración de substancias extrañas. De
hecho, diversos materiales son transportados al
bulbo olfativo luego de su instilación nasal.
La lista de materiales2 que pueden ser
transportados desde la mucosa olfatoria hacia el
bulbo olfativo es realmente llamativa: aluminio,
cadmio, cobalto y oro. Lectinas, virus, colorantes,
aminoácidos, drogas. Variadas substancias:
peroxidasa del rábano, inmunoglobulinas,
solventes. Todos esos materiales pueden
posteriormente ser transportados en dirección
anterógrada o retrógrada hacia el interior del
sistema nervioso central3. Las substancias
depositadas en la cavidad nasal pueden ser
transportadas transneuralmente hacia centros
superiores del cerebro por medio de los egresos
neuronales del bulbo olfativo. Substancias
marcadoras y virus colocados en contacto con las
NRO fueron detectadas en el núcleo olfativo
anterior, tubérculo olfativo y corteza piriforme.
Merece destacarse que todas esas estructuras
envían axones hacia el bulbo olfativo. Hay otro
hecho de gran importancia: el transporte de
substancias hacia centros nerviosos superiores
puede ocurrir en forma retrógrada a partir del
bulbo olfativo por medio de los axones que lo
inervan desde otras regiones cerebrales. Estas
regiones están representadas por: a) la rama
horizontal de la banda diagonal que es un
importantísimo punto de origen de axones
colinérgicos dirigidos hacia el bulbo olfativo. b)
el locus coeruleus una importante fuente de
inervación adrenérgica hacia el bulbo olfativo. c)
Olfactory System. Eds Margolis F.L and Getchell T. W.
Plenum Press.
2 Ver referencias en: Baker H., 1995. Transport phenomena
Within the Olfactory System. In: Doty RL. Handbook of
Olfaction and Gustation. R..L. Doty Ed. Marcel Dekker,
Inc, New York, pp. 1-81.
3 Ver referencias en: Doty RL., 1995. Handbook of Olfaction
and Gustation. R.L. Doty Ed. Marcel Dekker, Inc, New
York.
UM-Tesauro I(6)
el núcleo del rafe que le suministra axones
serotoninérgicos4. Debe recordarse que estos
centros a su vez envían axones a muchas otras
regiones cerebrales. Debido a estas conexiones
anatómicas se admite que a través de esas vías
muchas substancias pueden ser ampliamente
distribuidas por el cerebro.
Debido a los hallazgos arriba mencionados se
desarrolló una teoría sobre el transporte
transepitelial de substancias5. Según estos
investigadores el atractivo de tal teoría deriva de
dos características anatómicas del sistema
olfativo: 1) Las NRO contactan tanto con la luz de
la cavidad nasal como con los bulbos olfativos
suministrando una vía unineuronal para la
llegada de substancias tóxicas al sistema nervioso
central. 2) El epitelio olfatorio está separado del
hipocampo por solamente dos sinapsis. A partir
de ambas estructuras (bulbo olfativo e
hipocampo) el transporte axónico estaría en
condiciones de enviar substancias tóxicas a
diversas regiones cerebrales.
Merece destacarse que las conexiones
centrales
del
nervio
olfativo
son
caracteristicamente
difusas,
ampliamente
dispersas, interconectadas mutuamente y con
otros sistemas sensoriales en una intrincada red
de fibras de correlación”6. Esto permitiría una
amplia dispersión de materiales dentro del
cerebro. Las consecuencias médicas de estos
fenómenos son de vasto alcance. Por ejemplo,
Ferreira Moyano y Barragán7 sugirieron que el
transporte de agentes patógenos podría estar
involucrado en la génesis de la enfermedad de
Alzeheimer y de otras enfermedades del sistema
nervioso central. Lewis et al. (op. cit.) consideran
que la posibilidad de que substancias tóxicas
Ver referencias en: Farbman A. I., 1992. Cell Biology of
Olfaction. Cambridge University Press.
5 Lewis J.L. , Hahn F. F., Dahl A., 1994. Transport of
Inhaled Toxicants to the CentralNervous System. In "The
Vulnerable Brain and Environmental Risks. Volume 3,
Toxins in Air and Water. Edited by Robert Isaacson and
Karl E. Jensen.
6 Herrick, J., 1933. The functions of the olfactory parts of the
cerebral cortex. Proc. Nat. Ac. Sci., 19: 7-14.
7 Ferreira Moyano H. and Barragan E., 1989. The olfactory
System in Alzheimer´s Disease. Intern. J. Neuroscience, Vol
49. pp 157-19.
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2
inhaladas alcancen el sistema nervioso central es
particularmente preocupante en el contexto de: 1)
un medio ambiente con creciente polución aérea.
2) la neurotoxicidad de metales como el
aluminio8. 3) El hecho de que ese metal se
encuentre presente en el 8 % de la corteza
terrestre y que, por lo tanto, pueda alcanzar una
concentración relativamente alta como polución
aérea.
Otro motivo del interés enfocado sobre el
epitelio olfativo es que si bien diversas
substancias penetran en el sistema nervioso
central, el transporte no es el mismo en todos los
animales estudiados. Esto sugiere la existencia de
algún tipo de barrera protectora existente en el
epitelio mismo. De hecho, hay uniones estrechas
entre las neuronas receptoras olfativas y las
células sustentaculares9. Puesto que no todo lo
inhalado llega al sistema nervioso central esto
sugiere la existencia de una barrera nasoencefálica. Las propiedades de esa hipotética
barrera constituyen un fascinante tema de
investigación.
Presumiblemente,
la
capacidad
de
transportar materiales está relacionada con el
hecho de que los tejidos nasales y el epitelio
olfativo representan un notable ejemplo de sitios
privilegiados para la interacción entre materiales
extraños y los sistemas biológicos. La fisiología
del olfato, la toxicología de inhalación y la
investigación
sobre
el
metabolismo
de
compuestos extraños comparten intereses
comunes por tales tejidos. La cavidad nasal tiene
una amplia variedad de enzimas del
metabolismo xenobiótico. Las mismas se
encuentran en la mucosa nasal a niveles
comparables con los del hígado. Ha sido
propuesto que esa actividad metabólica podría
desempeñar un papel en la fisiología del olfato.
Perl P.T. and Good P.F., 1987. Uptake of aluminum into
central nervous system along nasal-olfactory pathways.
Lancet 1: 1028.
9 Costanzo R.M. and Morrison E.E., 1989. Three
dimensional scanning electron microscopic study of the
normal hamster olfactory epithelium. J. Neurocytology 18
(3) v. 381- 391.
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Al considerar esa peculiar y extraña
propiedad repetidas veces, una idea apareció con
fuerza en nuestra mente: obviamente, la
capacidad de introducir materiales dentro del
cerebro (algunos de ellos tóxicos) no debió
aparecer, durante la evolución, con el fin de
transportar substancias peligrosas. Por supuesto
la preocupación suscitada por la patogénesis
derivada de esa incorporación cerebral está
ampliamente justificada y reviste un gran interés
médico. Sin embargo, es razonable suponer que
debe haber aparecido para el transporte de
compuestos fisiológicos originados en el
organismo. Estas substancias podrían cumplir
alguna función todavía desconocida. Cabe
preguntarse cuáles son las substancias del
organismo que podrían ser necesarias para el
cerebro. También cabe preguntarse desde qué
regiones del organismo llegan a los receptores
olfativos. Con el fin de dar respuesta a esas
preguntas
y
estimular
la
investigación
proponemos tres hipótesis a saber:
Primera hipótesis
El epitelio olfativo podría ser alcanzado por
substancias liberadas a partir de estructuras que
vierten su secreción en la cavidad nasal por
medio de los conductos lácrimo-nasales. Éstas
son:
a) Las glándulas lagrimales.
b) Las glándulas de Harder en los animales
que las poseen. Se sabe que las mismas producen,
entre otras substancias, melatonina y lípidos
complejos.
c) Las glándulas nictitantes en los animales
que las poseen.
También la circulación sanguínea puede ser
portadora de substancias susceptibles de ser
captadas por las NRO. Al respecto, debe
recordarse la existencia de substancias
odorantes que, transportadas por la sangre,
originan percepción olorosa.
Pensamos que el estudio de los efectos sobre
el bulbo olfativo de la presencia o ausencia de
los productos de esas estructuras podría ser
fructífero. De acuerdo con este razonamiento,
nuestro grupo de trabajo está estudiando
actualmente los efectos de la ablación bilateral
3
de algunas de esas glándulas sobre la actividad
eléctrica del bulbo olfativo. Experimentos
preliminares dieron resultados promisorios. Esta
línea de investigación representa un primer paso
para averiguar la participación del transporte
axónico de las neuronas olfativas no en la
toxicología ambiental sino en la fisiología
normal.
Segunda hipótesis:
Los fluidos intersticiales y cerebroespinales
podrían ser fuente de substancias que tienen
como diana el epitelio olfativo.
Al respecto ha sido demostrada la existencia
de drenaje de los fluidos extracelulares cerebrales
hacia la sangre y la linfa. A partir del espacio
subaracnoideo craneal, dichos fluidos pueden
drenar hacia el seno sanguíneo dural por medio
de las vellosidades subaracnoideas. También
alcanzan estructuras extracraneales por las
prolongaciones del espacio subaracnoideo a lo
largo de los nervios craneales (olfatorio,
trigémino,
acústico
y
óptico)10.
Sorprendentemente, la ruta más importante en
los animales comunes de laboratorio está
formada por las hojas aracnoides del nervio
olfatorio. Esta vía se continúa a través de la
lámina cribiforme y llega a la mucosa olfatoria11.
Tercera hipótesis:
Para comprender esta hipótesis debe
recordarse que el cerebro ha sido clasificado
como un sitio inmunologicamente privilegiado.
Hace algunos años la opinión predominante era
que el cerebro estaba aislado del sistema
inmunitario. Se admitía clasicamente que ese
aislamiento era altamente beneficioso pues
protegía al cerebro de ser transformado en un
campo
de
batalla
inflamatorio.
Varios
investigadores pensaron que ese privilegio se
debía a la ausencia del brazo aferente del sistema
inmunitario. La falta de un sistema linfático
convencional en el cerebro reforzaba esta
opinión. Sin embargo Cseer y Knopf (op. cit.)
Ver referencias en: Cseer H.F. Knopf P.M., 1992. Cervical
lymphatics,
the
blood-brain
barrier
and
the
immunoreactivity of the brain: a new view. Immunology
Today, Vol 13, No 12.
11 Bradbury M (1981). Lymphatics and the central nervous
system. TINS, 100-101.
10
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encontraron evidencias que sustentaban una
nueva concepción de la inmunorreactividad
cerebral. Esta concepción postulaba una
comunicación regulada y continua entre el
cerebro y el sistema inmunitario. Esa
comunicación se establecía a través de los
linfáticos cervicales (brazo aferente del sistema
inmunitario) y era ayudada por mecanismos
reguladores (brazo eferente de la barrera
hematoencefálica). Considerando estos puntos de
vista es que proponemos nuestra tercera
hipótesis:
La capacidad de las NRO de transportar
materiales hacia el cerebro podría representar
otro brazo eferente altamente selectivo del
sistema inmunitario. En otras palabras, las NRO
podrían constituir una ruta adicional del sistema
inmunitario. De hecho algunas substancias de la
respuesta inmunitaria transportadas por la
sangre podrían introducirse dentro del cerebro
no solamente a través de la barrera
hematoencefálica sino por medio de las NRO.
Pensamos que la investigación destinada a
dilucidar las acciones sobre las NRO de los
productos provenientes de las estructuras arriba
mencionadas (glándulas lagrimal, de Harder,
nictitante y sangre) podría ser fructífera.
Siguiendo estas líneas de razonamiento
nuestro equipo de investigación está actualmente
investigando los efectos de la supresión bilateral
de algunas de esas glándulas sobre la actividad
eléctrica del bulbo olfativo. Al respecto algunos
experimentos
preliminares
suministraron
resultados
promisorios.
Esta
línea
de
investigación representa un primer paso para
dilucidar la participación del transporte axónico
olfativo en la fisiología normal.
Sugerimos que la actividad eléctrica del
bulbo olfatorio podría ser un instrumento
adecuado para estudiar los efectos del
transporte axónico.
El bulbo olfativo es la primera estación de
relevo de las neuronas receptoras olfativas. Está
altamente desarrollado y es de considerable
tamaño en la mayoría de los animales de
laboratorio. El acceso a dicho bulbo es facilitado
por el hecho de que en muchos de los mamíferos
4
de laboratorio no está cubierto por los
hemisferios cerebrales. Esto facilita muchos tipos
de procedimientos experimentales (aplicación
tópica de drogas, lesiones localizadas, depresión
invasora, enfriamiento, aislamiento del resto del
cerebro, inyección de drogas, etc.). El bulbo
olfativo puede ser facilmente aislado tanto de las
neuronas receptoras olfativas como del sistema
nervioso central por supresión de sus ingresos y
sus egresos. Esta supresión puede ser llevada a
cabo por procedimientos químicos (sulfato de
zinc) o ablación quirúrgica combinada con la
sección transversal completa del pedúnculo
olfatorio.
Este
procedimiento
crea
una
preparación experimental en la que millones de
neuronas continúan funcionando y generando
una actividad oscilatoria. Esto constituye un
excelente modelo para estudiar una amplia
variedad de problemas neurobiológicos.
Siendo la primera estación integradora y de
relevo de la vía olfativa, el bulbo es la primera
estructura del sistema nervioso central capaz de
ser influenciada por el arribo de las substancias
transportadas por las NRO. Esto puede originar
una cascada de efectos sobre el metabolismo,
bioquímica, neurotransmisores, sinapsis, etc.
Entre estos efectos los cambios en los potenciales
de campo locales podrían convertirse en una
importante herramienta de investigación.
Siguiendo estos datos, sugerimos que el
estudio de esos potenciales representa un método
simple para aumentar nuestro conocimiento de
los efectos del transporte axónico. El estudio de
los diferentes tipos de potenciales locales de
campo descriptos en distintas especies animales
podría resultar útil en lo que a estos efectos se
refiere. Desafortunadamente el estudio de los
potenciales locales de campo no está muy de
moda a pesar del hecho de que probablemente
dichos potenciales son muy ricos en información.
Pueden estudiarse los diversos tipos de
potenciales locales de campo de los bulbos
olfativos. Éstos son:
1) Ondas inducidas12
2) Actividad intrínseca12
12 Adrian, E., 1950. The electrical activity of the mammalian
olfactory bulb. EEG clin. Neurophysiol., 2: 377-388.
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5
3) Potenciales lentos de Ottoson13
4) Descargas del despertar 14
5) El ritmo Rino-Central 15
Todos estos potenciales pueden ser
estudiados para investigar los efectos del
transporte axónico luego de haber elegido el
modelo animal más conveniente.
JORGE M. AFFANNI
Director del Instituto de Neurociencia y Profesor
Titular de Fisiología, Facultad de Medicina,
Universidad de Morón. Argentina.
***
13 Ottoson, D., 1959. Studies on the potentials in the
rabbit's olfactory bulb and nasal mucosa. Acta Physiol.
Scand. 47: 136-148.
14 Hernández-Peón, R., A. Lavin, C. Alcocer-Cuarón and
J.P. Marcelin, 1960 Electrical activity of the olfactory bulb
during wakefulness and sleep. Electroenceph. clin.
Neurophysiol., 12: 41-58.
15 Affanni,J.M. and L García Samartino L., 1984.
Comparative study of electrophysiological phenomena in the
olfactory bulb of some South American marsupials and
edentates. In: L. Bolis, R.D. Keynes and S.H.P. Maddrell
(Eds.). Comparative Physiology of Sensory Systems.
Cambridge University Press, Cambridge, pp. 315-333.