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UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO
POSTGRADO DE DERMATOLOGIA
HOSPITAL PROVINCIAL DEL CENTENARIO
TRABAJO FINAL
“LA PIEL COMO EXPRESION DE ENFERMEDAD NEOPLASICA
LEUCEMIAS”
AUTORA: Dra. VERÓNICA GABRIELA SALINAS
TUTORA: Dra. ZULEMA PICONE
2009
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
1. OBJETIVOS
Describir las lesiones cutáneas específicas e inespecíficas de las leucemias
en los niños.
Resaltar las formas especiales de su presentación
Comparar el compromiso cutáneo en los diferentes grupos etarios: niños,
adolescentes y adultos.
Presentar los signos cutáneos que permiten detectar precozmente malignidad
sistémica
Conocer
los
diagnósticos
diferenciales
que
se
plantean
ante
las
manifestaciones en piel de las leucemias.
Reconocer la importancia de la histopalogía e inmunohistoquímica para arribar
al diagnóstico
2. INTRODUCCIÓN
La piel puede expresar tumores derivados de líneas celulares propias o de
otros sistemas y su inmejorable localización la hace accesible a la sospecha y
diagnóstico precoz (1).
Las manifestaciones cutáneas asociadas a las hemopatías malignas son muy
diversas, su identificación por el dermatólogo presenta un doble interés. Por una
parte, pueden conducir al diagnóstico de una hemopatía ignorada y, por otra, pueden
indicar un giro en el pronóstico de la hemopatía maligna (2).
Debemos tener en cuenta que las neoplasias en la infancia, excluyendo el
periodo neonatal, son la causa más frecuente de muerte en menores de 15 años (3).
Las manifestaciones dermatológicas de las neoplasias sistémicas con
compromiso cutáneo se pueden agrupar en :
1. Lesiones que resultan de la infiltración de la piel y tejido celular
subcutáneo
2. Lesiones inespecíficas o paraneoplásicas
3. Lesiones por respuesta tóxica o inmunológica a la presencia del tumor
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La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
4. Lesiones asociadas a disfunción medular
5. Lesiones secundarias a la quimioterapia y radioterapia (4)
Dentro de los tumores malignos con expresión cutánea están:
a. los derivados del ectodermo (infrecuentes en pediatría ) como los
carcinomas espinocelular y basocelular
b. los derivados del mesodermo como los sarcomas: rabdomiosarcoma y
fibrosarcoma
c. los derivados de células de la cresta neural como los de melanocitos:
melanoma , y los de las células nerviosas: neuroblastoma
d. los derivados del sistema monociticomacrofágico (histiocitosis)
e. los derivados de líneas linfoides mieloides (leucemias y linfomas) (1).
Dentro de las neoplasias pediátricas sistémicas que presentan manifestaciones
cutáneas, nos ocuparemos de las leucemias, ya que es la neoplasia más frecuente en
la niñez, grupo etario que abordaremos principalmente, y en algunos puntos se hará
la comparación con adolescentes y adultos.
Se profundizará en la descripción de las lesiones cutáneas específicas, en su
presentación clínica (ya sean típicas o atípicas), y en los diagnósticos diferenciales
que se planteen.
Además se describirán brevemente las lesiones inespecíficas de las leucemias.
Se detallará la bibliografía consultada y las conclusiones del trabajo.
3. JUSTIFICACION
Puesto que en general son los dermatólogos los primeros especialistas en
atender a los pacientes con una lesión cutánea, ante una evolución tórpida de ésta se
debe tener presente la sospecha de malignidad (5).
La afectación cutánea puede ser la forma de presentación de procesos
malignos sistémicos. El diagnóstico precoz y tratamiento apropiado ofrecen en la
actualidad posibilidad de curación y supervivencia.
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4. LEUCEMIAS
Las leucemias son las neoplasias mas frecuentes en la edad pediátrica y
representan el 25-40 % de todos los cánceres en la niñez, con una incidencia anual
aproximada de 4 casos por cada 100.000 niños menores de 15 años con un pico
máximo a los 4 y 6 años de edad (5)(6).
En la infancia
la leucemia puede ser aguda, crónica o congénita. Esta
clasificación se relaciona con el tipo de blasto y edad de aparición; en la leucemia
aguda predominan los blastos inmaduros, en las crónicas las células son maduras. En
el niño, el 97% de las leucemias son agudas y el 3% son crónicas. La leucemia
congénita es la que se presenta en las primeras 4 semanas de vida (7)
Las leucemias también se clasifican de acuerdo a la morfología según cual
sea la línea celular comprometida: 75-80% linfoblásticas, 15% mieloblásticas y 5%
indiferenciadas; a su vez se distinguen diferentes subtipos morfológicos por el sistema
franco – americano – británico (FAB - ver Tablas Nº 1 y Nº 2 )
4.a. La Leucemia Linfoide Aguda (LLA) es la mas frecuente, representando
aproximadamente el 75-80 % de todos los casos de leucemia diagnosticados,
con una incidencia máxima a los 4 años de vida (7), y el 25% de todos los
diagnósticos de cáncer. El factor de riesgo que mejor fue establecido es la
exposición a la radiación ionizante. Los desórdenes genéticos asociados con
LLA incluyen Neurofibromatosis I, Síndrome de Bloom y Ataxia Telangiectasia
(5-6).
Aproximadamente cerca del 80% de LLA es del linaje de células B; el resto
corresponde a células T.
Casi todos los niños entran en remisión con quimioterapia agresiva y terapia
preventiva CNS (quimioterapia intratecal y/o irradiación CNS). La supervivencia
a los 5 años es del 75-80%. El pronóstico depende de la presentación clínica y
del subtipo de LLA aguda. Con quimioterapia más del 90% de los pacientes
podrán alcanzar remisión y el 50% son curados (6).
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Tabla Nº1. Subtipos de leucemia linfoblástica aguda
Subtipo
T (T+)
B (slg +)
PreB (clg +)
PreB precoz (T-, slg-, clg-)
PreB precoz del lactante
4.b. La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) conocida también como leucemia no
linfocítica aguda supone aproximadamente el 20% de las leucemias, con una
incidencia estable desde el nacimiento hasta los 10 años de edad,
aumentando ligeramente durante la adolescencia. En esta, las células
leucémicas tienen diferenciación mielocítica o monocítica. Las leucemias
congénitas en su mayoría pertenecen a este tipo de leucemia (6-8). Los
pacientes con Síndrome de Down, anemia de Fanconi, Síndrome de Bloom,
Síndrome de Wiskott-Aldrich y Ataxia Telangiectasia, tienen mas riesgo de
padecer LMA. Pacientes con Síndrome de Down tienen un riesgo
incrementado de alteraciones hematológicas: leucemias (9 veces más que el
resto de la población) siendo la LMA bastante común en los primeros 3 años
de vida, mientras la LLA también es vista en estos pacientes pero a mayor
edad; reacción leucemoide y desorden mieloproliferativo transitorio (6-11).
La perspectiva a largo plazo es ligeramente peor que la LLA, con una
supervivencia a los 5 años del 40%.
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Tabla Nº 2. Subtipos de leucemia no linfoide (8)
Tipo
Clasificación
FAB
Leucemia mieloide aguda (LMA)
Mieloblástica, sin maduración
Mieloblástica, con maduración parcial
Promielocítica hipergranular
Mielomonocítica
Monocítica
Eritroleucemia
Megacariocítica
M0 y M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
Leucemia mieloide crónica (LMC)
Forma adulta
Fase crónica
Fase acelerada
Crisis blástica
Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
Los restantes porcentajes corresponden a:
c) La Leucemia Mieloide Crónica que representa menos del 5% de los
diagnósticos de leucemia, con sus dos variantes: la del adulto y la juvenil. La
forma adulta, la cual ocurre en niños grandes (“older childrens”) con células
que son visualmente cromosoma philadelphia positivo. La forma juvenil, la cual
ocurre en niños menores de 2 años de edad y es cromosoma philadelphia
negativo.(6-5-8)
d) La leucemia linfoide crónica es rara en los niños. (5-8)
Las características clínicas son similares en las leucemias, ya que todas ellas
entrañan un profundo deterioro de la función de la medula ósea (8).
4.1. Manifestaciones sistémicas de las leucemias
Las manifestaciones sistémicas comprenden: anorexia, irritabilidad y
letargia al inicio, y luego, con el fracaso progresivo de medula ósea, palidez,
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hemorragias
y
fiebre.
En
ocasiones
linfadenopatías,
hepatomegalia,
esplenomegalia, petequias, equimosis, dolor osteoarticular, cefaleas y vómitos
cuando hay compromiso del sistema nervioso central (7).
La mayoría de los pacientes con leucemia presentan una enfermedad
diseminada en el momento del diagnóstico con afectación difusa de la médula
ósea y presencia de blastos leucémicos en sangre periférica. El hígado, bazo y
ganglios linfáticos también suelen estar afectados (8)
4.2. Etiología de las leucemias (8)
En cuanto a la etiología se sugieren
factores ambientales
origen intrauterino en el caso de las leucemias congénitas, enfermedades
genéticas, por ejemplo trisomía 21
inmunodeficiencias
virus ( Epstein Baar – HLTV 1)
tener un hermano o hermana, especialmente un gemelo, con leucemia
estar expuesto al humo de tabaco o alcohol antes del nacimiento
tener antecedentes de síndrome mielodisplásico (SMD) (también llamado
preleucemia) o anemia aplásica.
haber recibido tratamiento con quimioterapia o radioterapia.
haber estado expuesto a radiación ionizante o a productos químicos como
el benceno.
tener ciertos trastornos genéticos como el síndrome de Down, anemia de
Fanconi, neurofibromatosis tipo 1 o síndrome de Noonán.
4.3. Hallazgos cutáneos de las leucemias
Los hallazgos cutáneos en las leucemias pueden ser:
primarios, por la infiltración de la piel y tejido celular subcutáneo:
leucemia cutis; sarcoma granulocítico o cloroma
secundarios o inespecíficos (sin células tumorales): también llamadas
leucémides, término introducido por Audry en 1902
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o
Ictiosis, hiperpigmentación, pioderma gangrenoso, eczemas
severos, síndrome de sweets, eritema multiforme
o
a respuesta tóxica o inmunológica a la presencia del tumor:
leucemoides, infecciones oportunistas
o
a
disfunción
medular:
petequias,
equimosis,
palidez,
eritropoyesis cutánea
o
a quimioterapia y radioterapia (4-11)
Entre un 25 y un 40% de los pacientes con leucemia presentan lesiones
inespecíficas.
Tabla Nº 3: Principales causas de lesiones cutáneas inespecíficas en
leucemias (9)
Lesiones secundarias a fallo medular (por invasión
leucémica de médula ósea)
Secundarias a trombocitopenia (petequias, equimosis,
hemorragias)
Secundarias a neutropenia (piodermitis)
Secundarias a anemia (palidez cutánea)
Lesiones paraneoplásicas o reactivas
Vasculitis
Prurigo
Prurigo generalizado (más frecuente en LLC)
Penfigoide ampolloso
Cutis verticitis girata I
Pioderma gangrenoso
Síndrome de Sweet
Ictiosis y dermatitis exfoliativas
Paniculitis (eritema nodoso)
Eritema multiforme
Gingivitis ulcerativa
Hiperpigmentación
Reacciones a medicamentos
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5. LEUCEMIA CUTIS
En las últimas décadas se han empleado múltiples términos para denominar la
infiltración leucémica cutánea: sarcoma granulocítico, cloroma, linfoma histiocítico,
leucemia linfoma-like, entre otros. Las diferencias entre las denominaciones radican
principalmente en la estirpe de células leucémicas que infiltran la piel. Así, los términos
cloroma y sarcoma granulocítico hacen referencia a infiltraciones cutáneas,
ocasionadas por leucemias granulocíticas (4-7), mientras que con «linfoma
histiocítico» muchos autores designan una leucemia de localización exclusivamente
cutánea de estirpe monocítica. (7)
A. Paller y A. Mancini refieren en el libro Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology
- Capítulo 10, a la leucemia cutis como una forma de mielosarcoma; este es el
término moderno para cualquier infiltrado extramedular con blastos mieloides, producto
de la infiltración neoplásica en epidermis, dermis y tejido subcutáneo de precursores
de leucocitos.(11)
Leucemia cutis es típicamente considerada como un signo de la diseminación
de la enfermedad sistémica o de una manifestación de la enfermedad recurrente en
pacientes tratados con diagnóstico establecido de leucemia. En ocasiones los
infiltrados de leucemia se producen de forma concomitante con la leucemia sistémica,
e incluso pueden preceder a las manifestaciones en sangre periférica o en médula
ósea siendo el síntoma inicial. En tales casos, el diagnóstico de leucemia cutis es
difícil, y el
análisis inmunohistoquímico de muestras de lesiones de la piel es
especialmente útil para llegar al diagnóstico del proceso (9-12).
Aunque las biopsias de las lesiones de leucemia cutis pueden sugerir el
diagnóstico, también pueden simular una variedad de enfermedades inflamatorias,
infecciosas y neoplásicas. Por lo tanto se debe hacer el análisis citológico de sangre
periférica y punción de médula ósea para confirmar el diagnóstico (11).
Laurence Schachner describe “En nuestra experiencia, los infiltrados
leucémicos son el 4º cáncer cutáneo mas común y la causa mas común de metástasis
cutánea en niños” (6).
5.1 Incidencia de la leucemia cutis y relación temporal con cuadro
hematológico
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La incidencia de la Leucemia cutis varia según la edad de presentación y el
tipo de leucemia (3). Según K. E. Holland y col (14) la variación en función de la
edad es la siguiente:
Tabla Nº 4: Incidencia de leucemia cutis según grupo etario (14)
Porcentaje de
Edad
incidencia de Leucemia
Cutis
Recién nacidos con leucemia
congénita
Niños con leucemia
Adolescentes y adultos
25 – 50 %
1 – 2%
1 – 10 %
La leucemia cutis es más frecuente en la leucemia mieloide aguda que
en la leucemia linfoide aguda ( 6). En las leucemias mieloide, se presenta entre
un 3 y 30% de los pacientes dependiendo del subtipo: la leucemia monocítica en
primer lugar (M5, 25-31% de los casos) y la mielomonocítica en segundo (M4, 1020% de los casos). Son las neoplasias que con mayor frecuencia se asocian con
leucemia cutánea debido a la especial capacidad tanto del monocito como del
linfocito T para infiltrar la piel. (9-15) De las leucemias linfoides crónicas, la
leucemia de mayor compromiso cutáneo es la variedad T. (15)
Otros autores definieron una frecuencia del 10% para la leucemia mieloide
aguda (LMA) y 1% para la leucemia linfoide aguda (LLA). (3).
Puede ser la manifestación inicial en el 50% de los lactantes con leucemia
congénita, 10 a 15 % de leucemia monocítica y 6 a 10 % de pacientes con
leucemia linfocítica y granulocítica. (1)
En los adolescentes y adultos la leucemia cutánea aparece después del
diagnóstico hematológico en el 55% de los pacientes y en el 38% es simultánea.
(13)
En un 7 % de los pacientes se detecta una infiltración cutánea por células
leucémicas en ausencia de datos de afectación medular o en sangre periférica.
Estas formas son denominadas leucemia cutánea aleucémica (9-13)
Pueden presentarse células blásticas en la piel también en pacientes con
síndrome mielodisplásico antes o simultáneamente con transformación leucémica
identificable en la sangre periférica o en la medula ósea. La presentación es rara.
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La revisión realizada por García y col recoge solo 24 casos en la bibliografía con
dicha asociación (9).
La leucemia cutis puede ser un signo de recidiva tumoral .Las recidivas
cutáneas aisladas son raras en la LLA, y las localizaciones preferentes son el
sistema nervioso central y testículos .Aunque se han descripto casos de leucemia
cutánea como único dato de recidiva de la LMA. (9-16)
En general se considera de mal pronóstico la leucemia cutis en los niños,
adolescentes y adultos ya que se la vincula con etapas avanzadas o con recaídas
de la leucemia, siendo la excepción la leucemia cutis en la leucemia congénita y en
niños pequeños, ya que su aparición no altera la evolución natural de la
enfermedad neoplásica.(11-13)
5.2 Teoría del compromiso cutáneo por la leucemia monocítica
Una posible razón para la sorprendente infiltración extramedular observada
en la leucemia monocítica puede ser que el monocito leucémico es capaz de
adherirse
y
pasar
a
través
de
la
pared
vascular
y
luego
proliferar
con
leucemia
extravascularmente.
Koizumi
y
col
describieron
un
paciente
adulto
mielomonocítica aguda que tenía infiltrados de células leucémicas en las heridas y
cicatrices de traumas. Su hipótesis es que los factores cutáneos tales como lesión
de la piel o inflamación, juegan un papel importante en la infiltración de células
leucémicas mediante el aumento de la producción de citocinas por los
queratinocitos. Las interleuquinas y factores estimulantes de colonias de origen
queratinocítico podrían ser quimiotácticos para los monocitos (10).
5.3 Presentación clínica de la leucemia cutis
Las formas usuales de manifestación clínica de la leucemia cutis incluyen:
infiltrados eritematosos aislados o placas, pápulas, nódulos o tumores de color
marrón rojizo (color carne) hacia un violáceo o eritematopurpúricas. Pápulas y
nódulos son las formas mas frecuentes de presentación (60%), seguidas de
placas infiltradas (26%). En la mayoría de los casos tienen consistencia firme.
Suelen ser asintomáticas, aunque en ocasiones pueden producir prurito o dolor (46-9-11-15).
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Las lesiones tienden a ser múltiples y pueden afectar cualquier
localización cutánea. El grado de afectación cutánea varía desde lesiones
solitarias hasta el compromiso de toda la superficie corporal (9). Los sitios mas
afectados son las piernas, dorso, brazos, pecho, cuero cabelludo y cara. (17-19).
En el caso de los neonatos y lactantes parece tener predilección por la cara
(mejilla, pabellones auriculares, nariz) y el cuello (14)
La distribución de las lesiones varia de acuerdo al tipo de leucemia según
Brawerman y se detallan en la siguiente tabla.(17)
Tabla Nº 5 Distribución de las lesiones cutáneas según tipo de leucemia
Leucemia linfocítica aguda y crónica
cara y extremidades
Leucemia mielocítica
tronco
Leucemia monocítica
distribución generalizada
incluyendo mucosa oral
Pueden ubicarse en sitios de lesiones en piel como quemaduras, cicatrices
quirúrgicas, inyecciones, traumatismos o sobre lesiones de herpes simple o zoster
(4-6-11).
Es característico la aparición del cuadro clínico en el curso de 2 a 3
semanas, con un rápido aumento del número de lesiones en este corto período de
tiempo. Habitualmente los infiltrados leucémicos regresan sin dejar cicatriz. (9)
La infiltración leucémica en placas aisladas o confluentes localizadas en
cuero cabelludo, párpados y mejillas produce un típico engrosamiento de los
mismos denominado aspecto de facies leonina (4- 20-21)
La afectación de la mucosa oral se establece en el periodonto, en el que
las células leucémicas pueden infiltrar la encía y, con menor frecuencia, el hueso
alveolar, de lo que resulta una hiperplasia gingival. Esto consiste en la infiltración
de células en el corion gingival, el cual crea falsas bolsas, en las que se acumula la
placa bacteriana. Ésta produce una lesión inflamatoria secundaria que también
contribuye al agrandamiento de la encía, de modo que el engrosamiento gingival
puede deberse a la infiltración leucémica y a la hiperplasia reactiva.
Al examen físico, en los comienzos de la enfermedad, la encía toma un
color rojizo intenso, con un margen gingival redondeado, tenso. Luego produce un
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aumento de tamaño de la papila interdental, cubriendo en parte la corona de los
dientes. Esto se traduce en cambios degenerativos de la encía, anteriormente
mencionados,
como:
tonalidad
rojo-azulada,
consistencia
marcadamente
esponjosa y friable y, lo más importante, la hemorragia persistente ante un
estímulo ligero o en forma espontánea. También se presentan dolores dentarios y
ulceraciones en los carrillos y encías. (4-22)
En la mayoría de los casos no es posible deducir a partir de las
manifestaciones cutáneas el tipo de leucemia subyacente. Sin embargo, hay
ciertas peculiaridades clínicas que orientan hacia determinados tipos de leucemias.
Así, la eritrodermia se asocia con mayor frecuencia a leucemias linfoides
crónicas, aunque también se han descrito casos en leucemias mieloides .En las
leucemias linfoblástica aguda la leucemia cutis puede señalar una recaída
extramedular tardía después de la quimioterapia. La hiperplasia gingival con
infiltración leucémica es un hallazgo relativamente frecuente en pacientes con LMA
(el 42% de las LMA monocíticas y el 55% de las mielomonocíticas) , aunque esta
localización es mas frecuente en los adultos, además este compromiso a nivel de
la mucosa oral se daría mas precoz con respecto a otras leucemias; esto es
consecuencia de la alta afinidad que presenta el monocito en migrar a estos
tejidos. Otras manifestaciones presentes en la LMA incluyen púrpura y calcinosis.
(9-6)
Por otro lado, la infiltración cutánea por precursores granulocíticos
inmaduros produce tumoraciones de color verdoso, debido al alto contenido de
estas células en mieloperoxidasa. La aparición de estas lesiones, denominadas
cloromas o sarcomas granulocíticos, hará sospechar la existencia de una leucemia
granulocítica.
5.3.1
Manifestaciones extramedulares
El compromiso de la piel concuerda comúnmente con el desarrollo sistémico de
la leucemia, pero la leucemia cutis puede preceder el desarrollo de la leucemia en
meses (9-13).
En general en el momento de aparición de la leucemia cutis suele existir
afectación de la medula ósea o de sangre periférica. Baer y col en un estudio
detectaron una alta asociación entre la infiltración cutánea especifica y la existencia de
leucemia en otras localizaciones extramedulares. Entre las localizaciones más
frecuentes se destaca el líquido cefalorraquídeo en un tercio de los pacientes; otras
son bazo, hígado, ganglios linfáticos y encías. (9)
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5.4 Presentación clínica atípica de la leucemia cutis
La gran variabilidad clínica de la leucemia cutánea hace que siempre sea
necesario una confirmación histológica del diagnóstico. En algunos pacientes la
leucemia cutánea adopta presentaciones atípicas que simulan otras dermatosis:
eritema nodoso, urticaria, urticaria pigmentosa, púrpura palpable, psoriasis guttata,
exantemas de apariencia benigna, etc. Dado que los nódulos y máculas marrones
con signo de Darier positivo imitan una mastocitosis, en estos casos, es primordial
la biopsia cutánea para establecer el diagnóstico de sospecha. (9-11)
En los adultos además puede simular una rosácea, lupus eritematoso,
infecciones micóticas, sífilis secundaria, micosis fungoide, sarcoidosis cutánea,
enfermedades ampollares, erupción eccematosa, hiperpigmentacion. (9-15).
A continuación se remarcan diferentes casos clínicos de presentación
atípica de leucemia cutis hallados en la bibliografía consultada:
S. C. Chao y col presentan un caso de un adolescente (paciente de
19 años) en el que la leucemia cutis precede al diagnóstico de
leucemia
manifestándose
como
un
exantema
morbiliforme
interpretado como un exantema viral sin repuesta al tratamiento. Se
le realiza biopsia de piel con infiltración de linfocitos atípicos y
estudios hematológicos que mostraron cambios de leucemia
linfocítica aguda (LLA). La erupción resolvió en quince días luego
del inicio de la quimioterapia. Los autores concluyen que debe
considerarse a la leucemia cutis en el diagnóstico diferencial de los
exantemas generalizados morbiliformes virales. (23 )
A. G. Affleck y col describen el caso de una niña de 6 años de edad
con historial de 8 meses de evolución de lesiones fluctuantes
similares a eritema pernio en los dedos del pie que se exacerbaban
con el frío. No presentaba síntomas constitucionales, con un
antecedente de xantogranuloma juvenil que resolvió a los 2 años.
Los análisis de sangre eran normales. Dos meses luego de la
consulta, las lesiones se extendieron y se hicieron dolorosas; a los
síntomas se agrega una erupción urticariana con posible diagnóstico
de enfermedad del tejido conectivo , la cual se descarta con el
laboratorio, que determina una trombocitopenia y estudios de
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autoinmunidad normales. La biopsia de piel informa leucemia cutis
secundaria a leucemia mielomonocítica juvenil. Este mismo cuadro
se describió en pacientes adultos con eritema pernio, razón por la
cual los autores sugieren añadir a la leucemia cutis como
diagnóstico diferencial y solicitar un recuento sanguíneo completo
para excluir trombocitopenia o monocitosis en eritemas pernios
graves, crónicos o atípicos (24)
El autor cita otro articulo (*) donde se asocia eritema pernio con
leucemia mieloide, producto de la hiperviscosidad sanguínea debido
a las células leucémicas. Esto podría desencadenar una respuesta
inflamatoria y atraer células. Los sitios acrales pueden ser
preferentemente afectados por los depósitos de células leucémicas
debido a la baja resistencia.
(*) Kelly JW, Dowling JP. ”Pernio. A possible association with chronic
myelomonocytic leukemia”. Arch Dermatol 1985;121:1048-1052
Otra presentación atípica descripta en la bibliografía, es el caso de
un paciente con un tumor frontonasal solitario presente desde el
primer día de nacimiento cuyo primer diagnóstico fue de un tumor
vascular y con la biopsia de piel se confirma diagnóstico de
leucemia congénita linfoblástica. (27)
5.5 Diagnóstico de leucemia cutánea
Las manifestaciones clínicas de la leucemia cutánea son bastantes
inespecíficas y no permiten establecer el diagnóstico. Es imprescindible realizar un
estudio histopatológico de las lesiones de piel con inmunofenotipificación
para la confirmación del diagnóstico. Otras pruebas que ayudaran a tipificar el
trastorno hematológico son:
Hemograma completo
Frotis de sangre periférica
Punción /biopsia de medula ósea
Inmunofenotipo por citometría de flujo de médula ósea
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Además debe realizarse una exploración física, intentando descartar
principalmente adenopatías y visceromegalia, dada la alta asociación de leucemias
cutáneas con otras afectaciones extramedulares.
Se debe considerar un estudio de liquido cefalorraquídeo, ya que la
afectación meníngea es frecuente en estos pacientes.(9-17)
Se sugiere realizar un estudio del cariotipo y citogénico para detectar
alteraciones cromosómicas, que dan un panorama mayor en el pronóstico (14- 1718)
5.5.1 Dermatopatología
La histología de la leucemia cutánea consiste en un infiltrado difuso de células
tumorales que varían según la estirpe, con figuras mitóticas atípicas que comprometen
la dermis y en ocasiones hipodermis, con tendencia a disponerse en torno a vasos y
anexos.(9-14)
Es característico una banda de dermis papilar respetada ( zona de Grenz) y la
epidermis intacta
(9-13-14), características que se observan en forma similar en la
lepra lepromatosa borderline y linfoma B.
El patrón histológico, sin embargo puede variar según el tipo de leucemia
implicada. Estas variaciones en la morfología celular dependen del grado de
diferenciación celular y del origen de las células neoplásicas.(9-13)
1. LEUCEMIAS LINFOIDES: Se observa infiltrado
difuso, monomorfo
constituido por linfocitos maduros de pequeño tamaño con escaso
citoplasma y nucleolo denso en las LL crónicas y blastos de gran
tamaño con citoplasma pequeño y núcleo voluminoso en las agudas.
El infiltrado se dispone predominantemente perivascular y perianexial,
sin tendencia a formar centros germinales. Puede provocar destrucción
de los anexos o fenómenos de vasculitis. Las células leucémicas
pueden presentar epidermotropismo y así afectar la epidermis (9-1325)
2. LEUCEMIAS GRANULOCITICAS: Se observa infiltrado polimorfo que
invade desde la dermis hasta el tejido subcutáneo, respetando siempre
la epidermis y la zona de Grenz. Las células neoplásicas tienden a
infiltrarse disecando las fibras de colágeno de la dermis y de los septos
de la hipodermis .
Pág. Nº 16
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
Es característico de la leucemia granulocítica aguda la disposición en
torno a vasos y anexos provocando la destrucción de estas estructuras;
en esta predominan los mieloblastos y células mieloides atípicas. En la
forma crónica se observan granulocitos en diferentes estadios de
maduración y focos de hematopoyesis extramedular en las áreas
infiltradas.(9-13-25)
3. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDAS: Se observa infiltrado monomorfo
denso en la dermis superior que diseca las fibras de colágeno, destruye
los vasos y anexos y respeta la zona de Grenz.
El infiltrado esta constituido por mieloblastos de gran tamaño con
citoplasma basófilo y núcleo vesiculoso oval con figuras mitóticas.(913-25)
TABLA Nº 6.Rasgos histológicos diferenciales entre los tipos de leucemia
cutánea (9)
Alteración de
la epidermis
LLA
LLC
LGA
LGC
LMA
Leve
Moderada
(invasión
focal)
Leve
No
No
Zona Grenz
Respetada
No siempre
respetada
Respetada
Respetada
Respetada
Infiltrado
Difuso
Nodular
Frecuente
Ocasional
Frecuente
Ocasional
Frecuente
Ocasional
Frecuente
Ocasional
Frecuente
Ocasional
Infiltración
disecando
fibras de colág
No
No
Si
Si
Si
Infiltrado
perivascular /
intravascular
Si
Si
Si
Si
Si
Moderada
Intensa, con
destrucción de
anejos
Moderada
Moderada,
con
destrucción
de anejos
Infiltración
perianexial
Moderada
Pág. Nº 17
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
Linfocitos
Citomorfología maduros de
celular
pequeño
tamaño
Histoquímica
Cloracetato
esterasa
Lisozima
Linfoblastos
de gran
tamaño
Mieloblastos y
células
mieloides
atípicas
Granulocitos
en distintos
estadios de
maduración
Células
blásticas de
estirpe
monocitoide
Negativo
Negativo
Positivo
Positivo
Negativo
Negativo
Negativo
Positivo
Positivo
Positivo
Notas / Abreviaturas:
LLA: leucemia linfoide aguda;
LLC: leucemia linfoide crónica;
LGA: leucemia granulocítica aguda;
LGC: leucemia granulocítica crónica;
LMA: leucemia mieloide aguda.
5.5.2 Estudios inmunohistoquimicos
Las técnicas inmunohistoquímicas de las muestras de biopsias de piel son
útiles para diferenciar la estirpe del infiltrado leucémico cuando los hallazgos
morfológicos no son concluyentes.(9-14) Además se utilizan para determinar el
pronóstico de la leucemia cutis en la infancia y diferenciar lesiones específicas e
inespecíficas. Un aumento en el número de células leucémicas en la muestra puede
indicar un mal pronóstico, mientras que un incremento de linfocitos T reactivos y un
pequeño número de células leucémicas pueden predecir un resultado favorable.(12)
Las células leucémicas contienen numerosas enzimas que pueden identificarse
mediante tinciones pero con el procesamiento habitual de parafina, se inactiva a la
mayoría. Las dos que se tiñen fácilmente son la cloracetato esterasa (presente en los
mielocitos bien diferenciados) y la lisozima (en todo tipo de granulocitos y monocitos).
Con estas dos tinciones, básicamente podemos diferenciar a las leucemias linfoides y
mieloides.(9-13 )
En nuestro medio la tinción más común se realiza con mieloperoxidasa.
Las características histoquímicas de las células leucémicas de las leucemias
agudas se detallan en la siguiente tabla: (12)
Pág. Nº 18
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
TABLA Nº 7. Características histoquímicas de Leucemias Agudas
Tiñe con:
M1 /
M2/M3
M4
M5
M6
M7
T-LLA
No-TLLA
Ácido
periódico
de Schiff
-
-
-
+
+/-
+
+
Peroxidasa
+
+/-
-
-
-
-
-
Naftol ASD esterasa
cloracetato
+
+/-
-
-
+/-
-
-
Alfa-naftil
butirato
esterasa
+
+/-
+
+
+/-
+/-
-
Referencias:
T-LLA = leucemia linfocítica aguda (células T);
No-T-LLA = leucemia linfocítica aguda (no de células T).
También se realiza para caracterizar a las células los paneles de anticuerpos
monoclonales o inmunomarcación. Estos marcadores son especialmente útiles en la
leucemia cutánea aleucémica, ya que la biopsia es el único método para llegar al
diagnóstico.(9-13)
Los marcadores utilizados se detallan en la Tabla Nº 8.
Se emplea un anticuerpo leucocitario común (CD 45), muy sensible y poco
específico, útil para diferenciar estirpe mieloide de linfoide. Como anticuerpos B y T se
utiliza el CD 3 y CD 20, respectivamente. El CD 68 es un marcador monocitacitario
muy especifico por lo que se emplea comúnmente (9-12-13).
Pág. Nº 19
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
TABLA Nº 8. Principales marcadores empleados en la biopsia cutánea y
su especificidad (9-12)
CD45 (antígeno leucocitario común): linfocitos T y B, monocitos
CD45RO: linfocitos, monocitos, granulocitos
CD3: linfocitos T
CD4: linfocitos Thelper, macrófagos
CD20: linfocitos B
MB1: linfocitos B
MT1: linfocitos T
CD43: linfocitos T, granulocitos, monocitos
CD68: monocitos
Cloracetato esterasa: granulocitos bien diferenciados
Lisozima: granulocitos, monocitos
En cuanto a los diagnósticos diferenciales que se pueden plantear en las
lesiones cutáneas malignas en niños y adolescentes comprenden principalmente
además de las leucemias, linfomas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de
Ewing, menos frecuente tumor de Wilms, carcinoma de Merkel, coriocarcinoma.
5.6 Pronóstico de la leucemia cutis
La leucemia cutánea generalmente se asocia a un pronóstico grave en adultos
y adolescentes, ya que se la vincula con etapas avanzadas como diseminación de la
leucemia o con recaídas de la misma, siendo el tiempo medio de supervivencia menor
a un año del diagnóstico. (9-14)
No obstante, existen diferencias en cuanto al pronóstico dependiendo del tipo
de leucemia. Así en pacientes con leucemia granulocítica crónica y leucemia
mielomonocítica aguda se han observado los menores tiempos de supervivencia, 1,3
meses en promedio. (9-13)
En los niños no hay diferencia en la supervivencia asociada con la presencia de
leucemia cutis, no se altera la evolución natural de le enfermedad.(9-13-14)
Tanto las leucemias congénitas como neonatales presentan per se una
mortalidad elevada ( ver leucemia congénita)(9-14)
Pág. Nº 20
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
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El pronostico de la leucemia cutánea aleucémica es pobre, presenta una
mortalidad elevada en el primer año tras el diagnóstico, aunque en la bibliografía se
describen algunos casos de remisión espontánea (ver leucemia cutis aleucémica )(926)
La aparición de leucemia cutánea en el curso de un síndrome mielodisplásico
implica un mal pronóstico; habitualmente es un signo de leucemización del proceso o
bien predice la progresión a LMA en los meses posteriores.(9-29)
En los niños se observa síndrome mieloproliferativo transitorio que remite en
forma natural, salvo el 25-30 % que evolucionan posteriormente a LMA-M7 o un
síndrome mielodisplásico, con un intervalo de normalidad de hasta 3 años.(28)
5.7 Tratamiento de la leucemia cutis
El tratamiento es el de la leucemia subyacente. En general esta indicada la
quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad sistémica. Dicho tratamiento no es
totalmente eficaz para la erradicación de la enfermedad cutánea en los adultos donde
resulta útil el empleo de radioterapia superficial, en especial el baño de electrones, ya
que la piel puede actuar de reservorio y producir posteriormente una recaída de la
enfermedad. En los niños se trata de no realizar radioterapia por las consecuencias
que trae en este grupo etario. La opción terapéutica en pediatría es el transplante
alogénico de medula ósea o células progenitoras hematopoyéticas periféricas.(9)
Los pacientes con leucemia cutis que logran remisión hematológica hacen
involución de las lesiones en piel en todos los casos. (9-17)
Existe controversia en cuanto a la necesidad de tratamiento temprano en las
leucemias cutáneas aleucémicas. Hay autores que preconizan el empleo de
quimioterapia precozmente y demuestran una mayor supervivencia, otros no
comparten esta postura.(9)
5.8 Presentación clínica de la Leucemia Cutis. Formas especiales
5.8.1 Leucemia Congénita. Blueberry Muffin Baby
La leucemia es la segunda neoplasia maligna en menores de un año,
representa el 20 % aproximadamente en esta edad, con una historia natural
diferente a la de la infancia. En este grupo etario la primera neoplasia maligna es el
neuroblastoma.(14-30)
Pág. Nº 21
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
La leucemia congénita es una rara entidad; este término se utiliza para
describir no solo a la leucemia presente en el nacimiento sino también a la que se
desarrolla en las primeras 4-6 semanas de vida.(14) Otros autores prefieren referir
a la leucemia congénita aquella que se diagnostica en los primeros 28 días de vida
y leucemia neonatal la que se manifiesta entre la cuarta y sexta semana de
vida.(31)
Representa el 3% de la leucemia infantil con una incidencia de 5 por millón
de nacidos vivos. Es mas frecuente en los niños blancos y varones con una
incidencia 1,6 veces mayor que en los negros. Mientras que en la infancia la
leucemia linfoblástica aguda es el tipo predominante, la leucemia congénita es 9
veces mas probable que sea mieloide aguda y dentro de esta por el sistema (FAB)
francés-americano-británico: la mielomonocítica (M4) o monocítica (M5) son los
tipos mas comunes de leucemia congénita y son las que más manifestaciones
extramedulares producen, por ejemplo, en piel. (14-32)
Se la ha asociado con la exposición materna a la radiación, los pesticidas o
disolventes, la exposición dietaria materna a los bioflavonoides, uso materno de
tabaco y marihuana, y varias condiciones hereditarias, tales como el Síndrome de
Down, síndrome de Bloom, la neurofibromatosis I, la anemia de Fanconi, y el
síndrome de Klinefelter. (14-33)
El diagnóstico de leucemia congénita debe cumplir con criterios estrictos:
(1) proliferación de glóbulos blancos inmaduros
(2) infiltración de estas células en el tejido extrahematopoyetico
(3) ausencia de cualquier otra enfermedad que pueda causar
reacciones
leucemoides
imitando
leucemia
congénita
(infecciones congénitas graves) (14)
El diagnóstico en pacientes con trisomía 21 puede ser un reto, ya que estos
pacientes pueden presentarse con una reacción transitoria leucemoide, pero
también pueden desarrollar leucemia congénita verdadera. (14-34)
La infiltración de la piel con células leucémicas o leucemia cutis es mucho
Pág. Nº 22
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
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más común en la leucemia congénita que en la leucemia en niños mayores y
adultos, se la puede observar en el 25% al 50%
de los recién nacidos con
leucemia congénita, en comparación con 1% al 10% de los adultos con
leucemia.(14)
La causa de la leucemia cutis congénita es desconocida. Podría reflejar un
compromiso temprano de la leucemia intrauterina, secundaria a un defecto de la
hematopoyesis embrionaria, que comienza en el mesénquima indiferenciado.
Algunos autores piensan que la proliferación blástica podría comenzar dentro de la
piel durante el embarazo temprano, y después invadir la médula ósea. Esto
explicaría los raros casos de leucemia cutis aleucémica. Por otra parte, los factores
inhibidores de mielopoyesis podrían ser producidos por las células madre malignas
presentes en el infiltrado de la piel. Además el buen suministro de sangre a la piel
del neonato también contribuiría a la siembra de células leucémicas.(30)
En niños normalmente cariotipados, se observa en la leucemia infantil,
anomalías en el cromosoma 11 en la población clonal blástica. La translocación
11q23 fue reportada por Kaneko y col en el 50 % de los niños con leucemia
menores de 1 año y se asocia con mal pronostico. La infiltración de la piel por
células leucémicas se desarrolla sobre todo en los pacientes con translocación
11q23 .(30)
En el caso de las leucemias monoblasticas y mielomonoblasticas Hollan y
col describe en lactantes y niños anomalías cromosómicas que afectan la región
11q23 en un 90%. Se encuentran también translocaciones que afectan a los
cromosomas 8 y 16.(14)
La principal manifestación clínica de la leucemia congénita es la infiltración
de las células en la piel, que a menudo constituyen el signo guía ya que preceden
hasta en un 10% de los casos a la afectación medular y sanguínea.(3-8-14-34)
Las lesiones de la leucemia cutis congénita son nódulos firmes, de textura
leñosa o tumores o pápulas con un rango en el tamaño de 0,2 a 5 cm. El color es
variable: azul, rojo y violáceo. Tienden a ser múltiples y distribución generalizada,
pero parecen tener una predilección por la cara y el cuello. Estas lesiones son
llamadas erupción “Blueberry Muffin Baby” (en castellano: “bebé con una
erupción de tipo bollo de arándanos”) (11-14-30-35)
El termino “Blueberry Muffin” se refiere a niños nacidos con máculas, pápulas
o nódulos de color azul rojo como una erupción generalizada. Representan una reexpresión postnatal de la hematopoyesis extramedular fetal normal (eritropoyesis
dérmica), en condiciones que causan aumento de hematopoyesis .(14-35)
Pág. Nº 23
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
Las primeras descripciones de este termino datan de 1960, cuando se utilizó
para identificar las manifestaciones cutáneas de la rubeola congénita durante la
epidemia de la década del 60 en EEUU. Originalmente se creyó que las lesiones
“hemorrágico-purpúricas” eran una manifestación directa de la trombocitopenia. Sin
embargo biopsias de piel de las lesiones informaron como sitios de eritropoyesis
dérmica.(14-30-36)
La presencia de lesiones bollo de arándanos en el nacimiento representa la
expresión postnatal de esta hematopoyesis extramedular fetal normal.(37). La
eritropoyesis dérmica normalmente esta presente desde el primer al quinto mes de
gestación. Es un proceso en el que las células de la dermis mesenquimales
pluripotenciales conservan su capacidad hematopoyeticas. La eritropoyesis dérmica
en el desarrollo posnatal se ha asociado con infecciones gestacionales,
enfermedades hemoliticas de recién nacido.(36)
Las neoplasias congénitas se manifiestan con lesiones que parecen
similares, sino idénticas a las de la eritropoyesis dérmica.(36)
“La leucemia cutis congénita al igual que otras neoplasias
infiltrativas, deben ser considaras junto con las infecciones
congénitas
y
trastornos
hematológicos
en
el
diagnóstico
diferencial de un recién nacido con un aspecto de “blueberry
muffin” (J Am Acad Dermatol 1989; 21:347-51)
En la siguiente tabla se detallan los diagnósticos diferenciales que se deben
plantear ante un cuadro cutáneo de bebés con “blueberry muffin”. (14)
Pág. Nº 24
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
TABLA Nº 9. Diagnósticos diferenciales de "Blueberry Muffin" Baby
I. Hematoeritropoyesis extramedular
A. Infecciones
1. Infecciones Congénitas (TORCH)
Toxoplasmosis
Otros (sífilis, parvovirus, Coxsackie B2)
Rubéola
Citomegalovirus (CMV)
Virus del herpes simple (VHS)
2. Sepsis
B. Discrasias Hematológicas
1. De transfusión gemelo-gemelo
2. Enfermedad hemolítica del recién nacido (Rhesus / incompatibilidad
de grupo sanguíneo)
3. Esferocitosis hereditaria
II. Neoplásicos
A. Leucemia congénita
B. Infiltración metastásica de tumores sólidos malignos congénitos
Neuroblastoma
Rabdomiosarcoma
C. Histiocitosis
D. Hemangiopericitomas / miofibromatosis
III. Vascular
A. Hemangiomatosis
B. Linfangioendotheliomatosis multifocal
C. Síndrome de nevus Azul en tetina de goma
D. Glomangiomas (malformaciones venosas)
Las leucemias congénitas como neonatales presentan una mortalidad elevada.
En comparación con las leucemias infantiles, en las cuales las tasas de supervivencia
son superiores al 70%, el pronóstico general de la leucemia congénita es mucho peor.
La tasa de supervivencia es aproximadamente el 20% dentro de los dos primeros años
de vida; a pesar de esto el curso puede ser impredecible ya que existen remisiones
espontáneas sin intervención de quimioterapia.(14). Según lo descripto por Pierce y
col en su revisión, 8 de 21 recién nacidos con dicha enfermedad murieron a las 2
semanas y los restantes a los dos meses, a excepción de un pequeño subconjunto
que experimentó remisión espontánea (35)
Pág. Nº 25
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
Las claves para el diagnóstico de la leucemia congénita son la
caracterización morfológica, inmunológica e histoquimica de las células
leucémicas en piel, sangre periférica y médula ósea. Otros datos de
laboratorio tales como: test de Coombs, cultivos, títulos virales y serología
permiten
descartar
infecciones
congénitas
e
incompatibilidades
de
sangre.(35)
El tratamiento de la leucemia cutis congénita suele ser controvertido; algunos
casos han recibido dosis bajas de quimioterapia logrando buenos resultados. Pero la
baja tolerancia del recién nacido a los tratamientos con quimioterapia determinan un
curso desfavorable progresivo ocasionando la muerte de casi el 90% de los recién
nacidos con LMA. (38)
Se ha argumentado sin acuerdo generalizado, que la quimioterapia debe ser
aplazada en ausencia de translocación 11q23 o una enfermedad progresiva (mas de
25% blastos en médula ósea o aumento de blastos en sangre periférica). (14)
Análisis y revisión de la literatura mundial sobre leucemia cutis en leucemia
congénita – Informe de K. S. Resnik y col (1993)
Se consideró importante detallar el interesante trabajo llevado a cabo por K. S.
Resnik y col en 1993 (39), en el cual se revisó la literatura mundial por búsqueda en la
base de datos de Medline desde 1966 hasta Diciembre de 1992 .
En dicho trabajo se encontraron 175 casos de leucemia congénita reportados
mundialmente. El objetivo del autor fue encontrar cuantos de estos casos presentaron
manifestación en piel y sus características clínicas.
Se aclara que el autor utiliza la siguiente clasificación, la cual difiere al criterio
comúnmente adoptado en el resto de la bibliografía consultada (ver página 20), por lo
que los resultados obtenidos también difieren con lo establecido por la literatura, ya
que ésta afirma que el 50% de niños con leucemia congénita tienen compromiso
específico de la piel.
Pág. Nº 26
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
TABLA Nº 10. Clasificación de las leucemias según K. S. Resnik y col
Momento de diagnóstico de la leucemia:
Clasificación de la leucemia
* Al nacimiento
CONGENITA
* Durante el 1º mes de vida (pero no al
nacimiento)
NEONATAL
* Después del 1º mes de vida
INFANTIL
TABLA Nº 11. Resultados del estudio de K. S. Resnik y col
Descripción
Cantidad
%
Casos de leucemia congénita sin
leucemia cutis
119
68%
Casos de leucemia congénita con
leucemia cutis (bien documentados)
41
23%
Casos de leucemia congénita con
leucemia cutis (insuficientemente
documentados)
15
9%
Cantidad de casos reportados de
leucemia congénita:
175
100%
Gráfico Nº 1. Resultados del estudio de K. S. Resnik y col
Leucemia Cutis en Leucemia Congénita - Revisión y análisis de la literatura
mundial por K. S. Resnik et al (1993)
Casos de leucemia
congénita con
leucemia cutis
(insuficientemente
documentados)
9%
Casos de leucemia
congénita con
leucemia cutis (bien
documentados)
23%
Casos de leucemia
congénita sin
leucemia cutis
68%
Pág. Nº 27
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
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Con respecto a la distribución estadística del sexo de los niños en los 41 casos
bien documentados, los resultados son los siguientes:
TABLA Nº 12. Distribución estadística del sexo de los 41 casos bien
documentados con leucemia cutis congénita - K. S. Resnik y col
Sexo
Cantidad
%
Varones
25
61%
Mujeres
14
34%
No se indica
2
5%
Total de casos bien
documentados
41
100%
Gráfico Nº 2. Distribución estadística del sexo de los 41 casos con
leucemia cutis congénita - K. S. Resnik y col
Leucemia Cutis en Leucemia Congénita - Revisión
y análisis de la literatura mundial por K. S. Resnik
et al (1993)
No se indica
5%
Mujeres
34%
Varones
61%
Pág. Nº 28
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
Con respecto al tipo de leucemia en los 41 casos bien documentados, los
resultados son los siguientes
Gráfico Nº3. Distribución estadística del tipo de leucemia de los 41 casos
bien documentados con leucemia cutis congénita - K. S. Resnik y col
Leucemia Cutis en Leucemia Congénita - Revisión y análisis de la
literatura mundial por K. S. Resnik et al (1993)
No se indica
Stemcell
LLA
Mieloide
0
5
10
15
20
25
30
35
Otros resultados destacables del informe son los siguientes:
los infiltrados leucémicos específicos tenían un rango de tamaño de 0,2 a 5 cm
las lesiones fueron descriptas morfológicamente como nódulos, tumores,
pápulas y máculas
la consistencia fue generalmente documentada como firme
en la anatomía patológica la epidermis estuvo intacta excepto en un solo caso
en un solo caso los nódulos resolvieron dejando cambios secundarios
(hipopigmentación)
el color de las lesiones fue variable e incluyó azul (14 casos), rojo (12 casos),
púrpura (9 casos) y marrón (5 casos). Unos pocos casos reportaron color gris,
amarillo y verde.
Pág. Nº 29
40
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
5.8.2 Síndrome Mieloproliferativo Transitorio
Se lo divide con síndrome de Down y sin síndrome de Down
También llamado leucemia transitoria neonatal, es debida a una mielopoyesis
anormal que se observa en el 10% de los recién nacidos con síndrome de Down y en
neonatos fenotípicamente normales con mosaicismo tipo trisomía 21 en las células
blásticas.(28-40)
Se resuelve de manera espontánea en 4 o 5 meses, excepto en el 25 % de los
casos en que puede desarrollarse posteriormente una leucemia aguda (LMA M7)
megacarioblástica o un síndrome mielodisplásico con un intervalo de normalidad de
hasta 3 años (28-40).
Desarrollan lesiones cutáneas al nacimiento o en la primera semana tipo
blueberry muffin o vesiculopústulas en las mejillas, leucocitosis que puede ser
mayor de 100.000 y las células leucémicas en médula ósea tienen las mismas
características que las halladas en las lesiones cutáneas. ( 28-40 )
Los diagnósticos diferenciales que se plantean de las lesiones de piel incluyen
las pustulosis neonatales.(41)
Histológicamente estas lesiones de piel se corresponden en el caso de las
vesículo-pústulas con pústulas subcórneas llenas de neutrófilos, eosinófilos, linfocitos
y células blásticas, junto con un infiltrado inflamatorio dérmico formado por
mononucleares atípicos y blastos o un infiltrado que afecta dermis, respetando
epidermis con células con signos de atipía.(40)
La patogenia de este proceso guarda relación con mutaciones del gen GATA-1
del cromosoma X que favorece la leucemogenesis en estos pacientes y la
transferencia placentaria también ocurre igual que en la leucemia congénita. ( 28-40 )
En cuanto al mecanismo de remisión se postula que no es una verdadera
leucemia o que la carga tumoral es eliminada por el sistema inmunológico del paciente
o
la célula progenitora con capacidad proliferativa aumenta durante un tiempo
limitado. ( 28-40 )
P Bastida y col, y M López Escobar y col, luego de evaluar a tres neonatos
fenotípicamente normales y dos con síndrome de Down, concluyen en sus
publicaciones: ” Ante erupciones cutáneas de estas características, se debe realizar un
estudio genético para descartar posibles mosaicismos tipo trisomía 21. Las lesiones
cutáneas son un signo guía en el trastorno mieloproliferativo asociado a Down que
permite establecer el diagnóstico diferencial con leucemia congénita. Se recomienda
en los recién nacidos con leucemia congénita, ante la posibilidad de regresión
Pág. Nº 30
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
Dra. Verónica G. Salinas
espontánea, reservar la quimioterapia para los casos de franca progresión de la
enfermedad y asegurarse de un correcto seguimiento hematológico del paciente hasta
un mínimo de 3 años” ( 28-40 )
5.8.3 Leucemia Cutis Aleucémica
Se define así a la afectación cutánea por células leucémicas en ausencia de
otros datos de leucemia en sangre o en médula ósea. (26-42)
En estos cuadros el desarrollo de una leucemia durante los 10 a 14 meses
posteriores a la aparición de la clínica cutánea suele ser la norma.(26)
La incidencia es muy baja, hasta el año 2002 el número de casos recogidos en
la literatura es alrededor de 40 en jóvenes y adultos. (26)
La leucemia cutis aleucémica congénita se ha informado en por lo menos 10
pacientes. En 8 de los 10, las lesiones cutáneas precedieron a la leucemia de médula
ósea entre 5 semanas y 16 meses. Los otros 2 pacientes experimentaron remisión de
las lesiones cutáneas dentro de 1 y 10 semanas respectivamente y ninguno tuvo
recaídas después de los 4 años y 26 meses respectivamente.(42)
Se asocia con mayor frecuencia a leucemias agudas monocíticas o
granulocíticas y excepcionalmente a síndromes mielodisplásicos. (26)
La presentación clínica más frecuente en forma de múltiples pápulas y nódulos
eritematovioláceos, indoloros, con diferente grado de infiltración y en diferentes
localizaciones.(26)
El mecanismo patogénico es desconocido pero se plantean algunas hipótesis
que apuntan a la formación de clones de células tumorales en médula ósea que
presentan especial afinidad por la piel, migrando así a dermis, la presencia de
moléculas de adhesión celular especialmente CD 56 y CD 4 y ciertas translocaciones
cromosómicas (8-30) como factores implicados en desarrollar solo una leucemia
cutánea.(26)
El diagnóstico se realiza por la demostración histológica de la invasión cutánea
de células leucémicas en ausencia de afectación de médula ósea
El tratamiento es muy discutido. En la actualidad la mayoría de los autores
coinciden en el empleo de quimioterapia (en especial la quimioterapia de inducción de
las leucemias mieloides agudas) alarga la supervivencia y previene el desarrollo
posterior de leucemias. En ocasiones se asocia con radioterapia en adultos. (26)
Finalmente, aproximadamente el 10% de los casos de leucemia cutis congénita
las lesiones en piel anteceden la presencia de blastos en sangre periférica y aspirado
de médula ósea . (14-43)
Pág. Nº 31
La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
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6. SARCOMA GRANULOCÍTICO( CLOROMAS)
Es una manifestación cutánea específica de la leucemia mieloide aguda.
Consiste en la aparición de uno o varios tumores, que se producen por
infiltración de granulocitos inmaduros en la piel.(4)
Se lo denomina cloromas como resultado de la presencia de mieloperoxidasa
que le da una coloración verdosa al estar en contacto con el aire.(4-6-11-44-45-46) Sin
embargo, debido a que estos tumores con frecuencia muestran un color similar al de la
piel, Rapaport sugirió el término de sarcoma granulocítico como más apropiado. (45)
La aparición de un sarcoma granulocítico
primario en piel se denomina
leucemia cutánea aleucémica.(26)
6.1 Historia
El primer caso de cloroma fue reportado por Burms en 1823, que describió un
paciente con un tumor retrorbitario de color verde. Treinta años después King utiliza el
término de cloroma en un paciente con similar característica. Turk describió el primer
caso de leucemia mieloide asociado con cloroma, sugiriendo que las células tumorales
eran las mismas células leucémicas. (45)
6.2 Presentación clínica
La presentación mas frecuente del cloroma consiste en un tumor de
configuración nodular firme, de rápido crecimiento y de coloración verde, la ubicación
mas común es en los tejidos blandos profundos de cabeza y cuello, especialmente
orbitario que da lugar a proptosis en asociación con una LMA.(6-11-45)
Agner y col aislaron de los granulocitos la enzima mieloperoxidasa y sugirieron
que es la responsable de la coloración verdosa.
Este tumor es mas frecuente en niños, jóvenes y se ha descripto también en
recién nacidos. Schafner describe que dos tercio de los cloromas asociados a LMA
ocurren en niños de menos de 15 años de edad.(6-45)
Puede situarse en otras localizaciones distintas a la piel como hueso, ganglios
linfáticos, ovario, glándula mamaria, tiroides ,timo, etc.(4-45)
Su tamaño varía de 1 a 3 cm. No tienen tendencia a ulcerarse.(45)
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Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único
indicio de la leucemia. (45-47)
El sarcoma granulocítico puede darse en, además de pacientes con LMA, en
desordenes mieloproliferativos con una crisis inminente de blastos, o en pacientes sin
ninguna enfermedad hematológica. (47)
Habitualmente, la leucemia aguda y el cloroma se diagnostican de forma
simultánea, o puede en forma menos frecuente preceder a las manifestaciones de la
leucemia en sangre y medula ósea. (47)
En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el Children's Cancer
Group's, menos de 1% de los pacientes presentaban sarcoma granulocítico aislado y
11% padecían sarcoma granulocítico y enfermedad de la médula ósea en el momento
del diagnóstico.(47)
6.3 Tratamiento y pronóstico
El paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula
ósea, debe recibir tratamiento como si presentase enfermedad sistémica. Los
pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben
tratamiento para la LMA..
Muchos
de
estos
pacientes
tienen
una
translocación
t(8;21)
con
mieloblastomas orbitales. El uso de radioterapia no mejora la supervivencia en
pacientes con sarcoma granulocítico que han tenido una respuesta completa a la
quimioterapia, pero puede resultar necesaria si el/los sitio/s del sarcoma granulocítico
no muestra/n una respuesta total a la quimioterapia o para la enfermedad que recidiva
localmente.(23)
La supervivencia de los pacientes con sarcoma granulocitico es parecida a la
de los pacientes con leucemia aguda mielomonocítica sin formación de estos tumores.
(26)
AM Jiménez Arnau concluye que el sarcoma granulocítico es una entidad
clínica poco frecuente, que debe ser diagnóstico diferencial en niños como primera
manifestación de una leucemia mieloide aguda o como signo de crisis blásticas en
síndrome mieloproliferativo. El mecanismo por el que las células de estirpe mieloide
migran a la dermis se cree que es a partir de moléculas de adhesión, pero hoy por hoy
no es claro. (45)
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7. CONCLUSION
Como conclusión del presente trabajo se remarca que la leucemia es la
neoplasia mas frecuente en la niñez.
El tipo más frecuente es la linfoblástica aguda, excepto en el período neonatal,
en el cual la leucemia mieloblástica aguda es de mayor frecuencia. Esta última es la
de mayor compromiso cutáneo.
Las manifestaciones cutáneas específicas se definen como leucemia cutis.
La leucemia cutis es una entidad compleja y que requiere un abordaje
multidisciplinario.
Afecta a diferentes grupos etarios y con mayor frecuencia se manifiesta en
neonatos.
Sus formas de presentación clínica en piel son típicas y atípicas, siendo una
gran simuladora, por lo cual se hace necesario tenerla en cuenta en diversos
diagnósticos diferenciales de enfermedades cutáneas
Las lesiones en piel pueden preceder a la leucemia, ser concomitantes o
posteriores al diagnóstico de la misma. En el primer caso, la leucemia cutis se
transforma en un signo guía importante para el diagnóstico precoz de leucemia.
La manifestación de leucemia cutis en una leucemia tiene diferentes
implicancias en cuanto al pronóstico: en lactantes y niños no altera la evolución de la
enfermedad primaria, en tanto que en jóvenes y adultos, es un signo mal pronóstico
por diseminación de la enfermedad.
La histopatología es el elemento primordial para llegar al diagnostico con
grandes patrones histológicos extremos, necesitando para la confirmación diagnóstica
la inmunohistoquímica.
Finalmente, deja claro que ante una lesión cutánea con una evolución tórpida
o anormal, se debe realizar una biopsia y demás estudios complementarios para
descartar malignidad, dado la importancia de un tratamiento adecuado y precoz.
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La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias
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