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Gen¶etica de poblaciones y termodin¶amica
J. C. Flores y y M. Valenzuela z
yUniversidad de Tarapac¶a , Departamento de F¶³sica, Casilla
7-D, Arica, Chile.
zUniversidad de Tarapac¶a , Departamento de Biolog¶³a, Casilla
7-D, Arica, Chile.
RESUMEN
En este art¶³culo se exploran las analog¶³as entre la gen¶etica de poblaciones y la termodin¶amica. En efecto, conceptos tales como ocurrencia
de un gen (temperatura), el principio de Hardy-Weinberg (equilibrio termodin¶amico), difusi¶on gen¶etica (difusi¶on del calor), variedad gen¶etica (entrop¶³a), y evoluci¶on al equilibrio gen¶etico (equilibrio termodin¶amico) tienen
su correspondiente s¶³mil en termodin¶amica. Esta analog¶³a, permite una formulaci¶on sencilla de algunos conceptos en gen¶etica de poblaciones. Se propone: a) una ecuaci¶on de propagaci¶on de un gen dado en un conjunto de
poblaciones interconectadas. b) La ecuaci¶on de evoluci¶on de un conjunto
de poblaciones acopladas a una gran poblaci¶on que act¶
ua como reservorio
gen¶etico. c) Un modelo de propagaci¶on de un gen en poblaciones cuyos
v¶³nculos para el °ujo gen¶etico var¶³an aleatoriamente.
17
1
Introducci¶
on
La modelaci¶on de sistemas biol¶ogicos por ecuaciones de f¶³sica-matem¶atica es
hoy en d¶³a frecuente [1]. Por ejemplo, en la referencia [2] se estudi¶o el problema de la extinci¶on del hombre de Neanderthal con un modelo tipo LotkaVolterra. En ese caso, y usando datos paleont¶ologicos, se predijo el valor del
par¶ametro de similitud entre la poblaci¶on Neanderthal y la poblaci¶on (invasora) con estructura moderna. En la referencia [3], un modelo matem¶atico de
luchas biol¶ogicas fue propuesto para la determinaci¶on de la densidad cr¶³tica
de una poblaci¶on est¶eril que extermina a otra natural. Esta modelaci¶on tiene
su inspiraci¶on en problemas de agricultura ( extinci¶on de la mosca de la fruta
por poblaciones est¶eriles).
En este art¶³culo, estudiamos las similitudes entre conceptos asociados a la
gen¶etica de poblaciones en biolog¶³a y los conceptos termodin¶amicos en f¶³sica.
Por ejemplo, conceptos tales como temperatura, equilibrio t¶ermico, entrop¶³a,
°ujo de calor y otros, tienen un an¶alogo en gen¶etica de poblaciones. La
importancia de esta analog¶³a es que ella permite abordar temas de gen¶etica de
poblaciones con la ¶optica propia de la termodin¶amica. M¶as a¶un, en la Secci¶on
4 se postula una ecuaci¶on de propagaci¶on de un gen dado en un conjunto de
poblaciones interconectadas. En la Secci¶on 5 se considera un conjunto de
poblaciones conectadas a un reservorio gen¶etico y se propone una ecuaci¶on
que describe la evoluci¶on al equilibrio gen¶etico. Finalmente, proponemos
una ecuaci¶on de evoluci¶on para un conjunto de poblaciones cuyos coe¯cientes
de difusi¶on var¶³an aleatoriamente. Este modelo representa un conjunto de
poblaciones cuyos v¶³nculos de intercambio gen¶etico var¶³an aleatoriamente con
la geograf¶³a.
Consideremos la distribuci¶on de un par de genes A (gen dominante) y
a (gen recesivo) en una poblaci¶on P [4-6]. Los genotipos posibles de esta
poblaci¶on son:
AA;
Aa;
18
aa:
(1)
De ellos, AA y Aa mani¯estan el car¶acter asociado a A. Sea Na el n¶umero
de genes recesivos en la poblaci¶on, con un total de N genes. Entonces la
frecuencia µ; del gen a es
Na
= ocurrencia del gen a;
(2)
N
notemos que por de¯nici¶on 0 ¹ µ ¹ 1. Por otro lado, la ocurrencia del gen
dominante A; es
µ=
1 ¡ µ = ocurrencia del gen A:
(3)
Con todo esto, la ocurrencia del genotipo aa (homocigoto), que mani¯esta
el car¶acter recesivo en la poblaci¶on, es
µ 2 = ocurencia del genotipo aa:
(4)
La ocurrencia del genotipo AA (homocigoto), que mani¯esta el car¶acter
dominante, es
(1 ¡ µ)2 = ocurrencia del genotipo AA;
(5)
Por ¶ultimo, la ocurrencia del genotipo Aa, que tambi¶en mani¯esta el car¶acter
dominante, es
2(1 ¡ µ)µ = ocurrencia del genotipo aA
(6)
A manera de ejemplo, consideremos una muestra poblacional donde el
par¶ametro µ = 13 . Es decir, un tercio de los genes de esta muestra son
recesivos. Entonces, la frecuencia de los homocigotos aa es 19 y AA es 49 ; y
de los heterocigotos Aa es 49 . De esta forma, el 89 de la poblaci¶on exhibe los
rasgos (fenotipo) del car¶acter dominante.
Se puede mostrar que la ocurrencia de los heterocigotos es menor, o a lo
sumo igual, a 0.5. Es decir:
2(1 ¡ µ)µ ¹ 0:5;
(7)
para cualquier valor del par¶ametro µ (donde 0 ¹ µ ¹ 1). De esta forma,
la ocurrencia de los heterocigotos es menor (o a lo sumo igual) a la de los
homocigotos. En el ejemplo anterior, 49 » 0:44 < 0:5.
Las de¯niciones anteriores (2-6) est¶an basadas en el hecho que la variable
(estad¶³stica) µ est¶a bien de¯nida. Todas las ocurrencias de genotipos est¶an
19
determinadas por un solo par¶ametro que es µ: Este par¶ametro puede variar
de poblaci¶on en poblaci¶on.
2
El principio de equilibrio gen¶
etico (HardyWeinberg)
El principio de Hardy y Weinberg (H-W) establece que en condiciones de
equilibrio gen¶etico el par¶ametro µ permanece constante de una generaci¶on a
otra. Es decir:
equilibrio gen¶etico , µ es constante.
(8)
Los factores que rompen el equilibrio gen¶etico son:
(a) Mutaciones aleatorias. Es decir, alteraciones no compensadas (pero
al azar) del gen A ! a; o a ! A.
(b) Fluctuaciones estad¶³sticas o deriva gen¶etica. En efecto, el par¶ametro
µ es una variable estad¶³stica (n¶
umero de ocurrencias en una poblaci¶on). Si
el n¶
umero de genes N es peque~
no, las °uctuaciones pueden ser grandes y µ
deja de ser una buena variable estad¶³stica.
(c) Migraciones. La uni¶on de dos poblaciones con distinto par¶ametro (µ1
y µ2) de¯nen un nuevo par¶ametro µ de la mezcla (ver Secci¶on 3).
(d) Selecci¶on. Es decir, la eliminaci¶on sistem¶atica (arti¯cial o natural) de
un gen, genotipo, o fenotipo.
La existencia de un par¶ametro µ; cuyo valor de¯ne equilibrio, es an¶aloga
al concepto de temperatura en un sistema termodin¶amico. En efecto, un
sistema est¶a en equilibrio termodin¶amico cuando su temperatura T (asumida
estad¶³sticamente representativa) permanece constante. Es decir:
equilibrio t¶ermico , T es constante:
(9)
Por ello, llamaremos a µ la temperatura gen¶etica. Notemos que un prerequisito para el equilibrio termodin¶amico es que las °uctuaciones, en los
20
par¶ametros termodin¶amicos (presi¶on, temperatura, entrop¶³a, energ¶³a, etc.)
sean peque~nas. Este es un requerimiento an¶alogo a (b) en el caso de equilibrio gen¶etico. En el caso termodin¶amico, las °uctuaciones tienden a cero
cuando el n¶
umero de mol¶eculas del gas aumenta. En este sentido, se puede esperar que las °uctuaciones estad¶³sticas de µ cumplan con un comportamiento
similar (teorema del l¶³mite central [7]). Finalmente, notemos que a diferencia
del caso termodin¶amico, la temperatura gen¶etica µ es acotada (0 ¹ µ ¹ 1).
3
Mezcla de poblaciones
Consideremos dos poblaciones aisladas, de¯nidas por las variables µ1; N1 y
µ 2; N2. Si existe intercambio gen¶etico al azar entre ellas, >cu¶al es el valor del
par¶ametro µ luego de alcanzado el equilibrio?.
Para responder a esta pregunta, notemos que el n¶umero total de genes
recesivos es µ1 N1 +µ2 N2 y que el n¶umero total de genes es N1 +N2. Entonces,
por la de¯nici¶on (2), el par¶ametro µ de equilibrio gen¶etico de la mezcla es
µ1N1 + µ 2N2
:
(10)
N1 + N2
Por ejemplo, si las poblaciones tienen el mismo n¶
umero de genes N1 = N2,
entonces, el par¶ametro de equilibrio es µ = (µ 1 + µ 2)=2:
Un caso interesante ocurre cuando una peque~na poblaci¶on es `absorbida'
por otra grande. Consideremos el caso N1 ¿ N2 . La mezcla tiene un
par¶ametro gen¶etico
µ=
N1
µ ;
(11)
N2 1
que en el l¶³mite N2 ! 1 corresponde a µ = µ2. Entonces, la absorci¶on
de una poblaci¶on peque~na no altera la distribuci¶on gen¶etica de la poblaci¶on
grande (µ2). Por otro lado, la distribuci¶on gen¶etica de la poblaci¶on peque~na
se transforma a µ » µ2 .
Notemos que la expresi¶on (10), que de¯ne el valor de equilibrio de la
mezcla, es an¶aloga a la ley de mezclas para la temperatura de dos cuerpos. En
efecto, la temperatura ¯nal T de dos sistemas termodin¶amicos (con el mismo
calor especi¯co), de temperaturas T 1 y T2 y masas M1 y M2 respectivamente,
es
µ » µ2 +
21
T =
M1T 1 + M2 T2
;
M 1 + M2
(12)
en completa analog¶³a con (10).
La analog¶³a entre gen¶etica de poblaciones y termodin¶amica puede ser
extendida a¶un m¶as, si de¯nimos la variedad gen¶etica (o entrop¶³a gen¶etica) S
como
S = Nµ(1 ¡ µ);
(13)
siendo N el numero total de genes en la poblaci¶on. En el caso de una mezcla
N = N1 + N2 y Nµ = N1 µ1 + N2µ 2. Usando la desigualdad:
´
1
1 ³
2
2
2
(N
µ
+
N
µ
)
¹
N
µ
+
N
µ
2 2
1 1
2 2 ;
N2 1 1
N
entonces, por (10) y (13), tenemos que
µ2 =
(14)
N1µ 1 + N2µ2 ¡ S ¹ N1 µ21 + N2 µ22
(15)
S ¸ S1 + S2 ;
(16)
que se escribe como
expresi¶on que presenta una similitud formal con el concepto de entrop¶³a termodin¶amica. En la expresi¶on anterior, la igualdad se cumple cuando ambas
poblaciones tienen el mismo par¶ametro µ. Notemos que la entrop¶³a gen¶etica
o variedad gen¶etica S (13) es proporcional a la ocurrencia de heterocigotos y
es m¶axima cuando µ = 12 : Adem¶as, la relaci¶on entre µ; N y S (13) puede ser
vista como una ecuaci¶on de estado del sistema, pues ella liga tres variables
de estado.
22
4
Conducci¶
on del °ujo gen¶
etico en cadenas
geogr¶
a¯cas de poblaciones
Como fue dicho en la Secci¶on anterior, el equilibrio gen¶etico entre dos poblaciones se alcanza a trav¶es del °ujo gen¶etico. Consideremos una serie de L
poblaciones, en equilibrio local, con Nl genes y µ l ocurrencias (0 < l ¹ L),
conectadas entre ellas (ver ¯gura 1). En estas condiciones se puede esperar
que el °ujo gen¶etico Jl entre la poblaci¶on l y l+1 sea proporcional al gradiente
de ocurrencias. Es decir,
Jl = ¡Kl (µl+1 ¡ µl ) :
(17)
Donde Kl , la conductibilidad gen¶etica, puede ser dependiente de la posici¶on
(lugar geogr¶a¯co) l en la cadena. Es decir, esta dependencia se justi¯ca por
la diversidad geogr¶a¯ca, clim¶atica, etc., entre diferentes localidades.
¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡F IGURA : 1¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡
à K l¡2 !
Ã
pobl:
l¡1
!
à K l¡1 !
Ã
pobl:
l
!
à Kl !
Ã
pobl:
l+1
!
à Kl+1 !
¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡
Por otro lado, asumiendo que el n¶
umero de genes se conserva, en el sentido
que no existe producci¶on neta de ellos, entonces la variaci¶on gen¶etica en la
poblaci¶on l s¶olo depende del °ujo gen¶etico con sus vecinos. Es decir
dµ l
= Jl ¡ Jl¡1:
(18)
dt
Entonces, de (17) y (18), obtenemos la ecuaci¶on en cadenas de poblaciones:
dµl
= Kl µ l+1 + K l¡1µ l¡1 ¡ (Kl + K l¡1) µl :
(19)
dt
Notemos que la soluci¶on asint¶otica de (19) es µ = cte: M¶as a¶
un, s¶³ en el
o
instante inicial t = 0, las distribuci¶on de ocurrencias es µl y la distribuci¶on del
23
n¶
umero de genes es Nlo entonces la soluci¶on de equilibrio queda determinada
y es (K l 6= 0)
µeq =
P o o
µ l Nl
P o :
Nl
(20)
La versi¶on continua de (19) es equivalente a la ecuaci¶on para la conducci¶on
del calor [8]:
@T
d2T
=Â 2:
(21)
@t
dx
donde  = k=c½ (k conductibilidad t¶ermica, ½ densidad del material, c calor
espec¶³¯co). Nuevamente observamos una analog¶³a completa entre gen¶etica
de poblaciones y termodin¶amica.
5
Evoluci¶
on al equilibrio gen¶
etico de una cadena geogr¶
a¯ca de poblaciones
En la Secci¶on 2 se mostr¶o que cuando se acoplan dos poblaciones (N1; µ1 y
N2; µ 2), una de ellas de gran tama~no, la distribuci¶on de equilibrio corresponde
al per¯l de la poblaci¶on m¶as grande. De hecho, en el l¶³mite N2 ! 1, la temperatura gen¶etica de equilibrio corresponde a µ 2: Consideremos este l¶³mite en
que una poblaci¶on en equilibrio, que llamaremos reservorio, tiene un n¶umero
muy grande de genes (en rigor suponemos NR ! 1) y cuya temperatura
gen¶etica es µ R (constante). Bajo estas condiciones podemos preguntarnos;
>c¶omo las poblaciones acopladas al reservorio gen¶etico alcanzan el equilibrio
gen¶etico?.
Si llamamos µl a la ocurrencia gen¶etica de la poblaci¶on l acoplada al
reservorio, es claro que cuando el tiempo t ! 1 debemos tener µ l ! µR: En
este sentido parece natural modi¯car la ecuaci¶on (19) en la forma
dµ l
= K l µl+1 + Kl¡1 µl¡1 ¡ (Kl + Kl¡1 ) µ l ¡ ° (µl ¡ µR) ;
dt
(22)
cuya soluci¶on asint¶otica es µ l = µR. En la ecuaci¶on anterior, el par¶ametro
° est¶a relacionado con el decaimiento a la distribuci¶on de equilibrio. Es un
par¶ametro fenomenol¶ogico en la teor¶³a y su determinaci¶on se debe realizar
experimentalmente, al igual que K. Notemos, adem¶as, que en la ecuaci¶on
24
(22), no se conserva el n¶umero de genes recesivos pues el reservorio gen¶etico
puede suministrar tantos genes como sea necesario para alcanzar el equilibrio.
6
Propagaci¶
on gen¶
etica entre poblaciones con
v¶³nculos aleatorios
La ecuaci¶on (19) describe la difusi¶on de un gen en una cadena de poblaciones.
Cuando la conductibilidad gen¶etica K l , es cero, entonces ambos lados de la
cadena evolucionan aisladamente al equilibrio gen¶etico.
Desde un punto de vista general, factores clim¶aticos, geogr¶a¯cos, sociales, hist¶oricos, u otros, pueden hacer °uctuar los par¶ametros de conducci¶on
gen¶etica. En este caso, se pueden aislar las diferentes poblaciones. Teniendo esto presente, nos podemos preguntar >existe propagaci¶on gen¶etica
entre poblaciones cuyos v¶³nculos (K) var¶³an aleatoriamente?. La respuesta
no es clara. Por un lado, la ecuaci¶on (19) admite una soluci¶on de equilibrio
extendida (µl = cte), por otro, es sabido que en ecuaciones discretas con
`desorden' se puede esperar localizaci¶on y entonces no existe difusi¶on (localizaci¶on de Anderson [9]). En este sentido, es posible que la respuesta a la
pregunta dependa del modelo usado y de las condiciones iniciales.
¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡F IGURA : 2¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡
à Ks¡2 !
Ã
pobl:
s¡1
!
à Ks¡1 !
Ã
pobl:
s
!
::Ks = 0::
Ã
pobl:
s+1
!
à Ks+1 !
¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡
En esta Secci¶on consideraremos que en la posici¶on s `¯ja' (ver ¯gura 2) no
existe v¶³nculo (Ks = 0), entonces, la distribuci¶on de equilibrio a la izquierda
(¡)
de la poblaci¶on s (que denotaremos por µeq
) y a la derecha (µ(+)
an
eq ) est¶
dadas por
l=s
1X
(o) (o)
N µ ;
s l=1 l l
(23)
X
1 l=2L
N (o)µ(o);
2L ¡ s l=s l l
(24)
µ (¡)
eq =
µ (+)
eq =
25
donde µ (o)
es la distribuci¶on de ocurrencias iniciales y Nl(o) el n¶
umero inicial
l
de genes en la poblaci¶on l. El n¶umero total de poblaciones es 2L.
Asumiendo que la distribuci¶on inicial est¶a bastante concentrada y cerca
de uno de los bordes de la cadena (en torno de 2L). Es decir,
µ (o)
l = ±l;lo ; l o > L
(25)
con lo ¯jo (lo > s). En este caso, la distribuci¶on de equilibrio a la izquierda
de s es
µ(¡)
eq =
(
Nl(o)
=s; s ¸ lo
o
0;
s < lo
(26)
o en t¶erminos de la funci¶on escal¶on H (Heaviside) (H(x) = 0 cuando x < 0,
o H (x) = 1 cuando x ¸ 0):
(o)
Nlo
H(s ¡ lo):
(27)
s
Ahora consideramos el caso cuando la posici¶on s (sin v¶³nculo) es aleatoria
en torno del centro de la cadena (posici¶on L). Asumamos que la dispersi¶on
de s es 2¢, y con una distribuci¶on de probabilidad P uniforme y dada por
P = 1=2¢. Entonces el promedio de la ocurrencia en el borde izquierdo
(l < lo) de la cadena es:
µ(¡)
eq =
µ
Nl(o)
L + ¢¶
o
ln
; cuando : lo < L + ¢:
(28)
2¢
lo
Es decir, el gen se propaga (hacia la izquierda) si y s¶olo si inicialmente esta
presente en la `zona de con°icto' (lo < L + ¢). En el caso contrario, la
distribuci¶on inicial (25) est¶a fuera de la zona de con°icto (lo > L + ¢), la
ocurrencia es cero:
D
E
µ(¡)
=
eq
D
E
(¡)
µeq
= 0; cuando : lo ¸ L + ¢:
(29)
En conclusi¶on a esta Secci¶on, la propagaci¶on de un gen dado en una
cadena de poblaciones depende fuertemente del modelo y las condiciones
iniciales.
26
Bibliograf¶³a
[1] J. D. Murray, Mathematical Biology, Springer-Verlag (1989).
[2] J. C. Flores, J. Theor.Biol 191 (1998), Charlas de F¶³sica 14 (1997).
[3] J. C. Flores y R. Beltran, J. Phys.A: Math.Gen. 33, 4877 (2000). Charlas
de F¶³sica 15, 9 (1998).
[4] C. A. Villee, Biolog¶³a, Editorial Interamericana (1981).
[5] F. J. Ayala y J. A. Kiger, Gen¶etica Moderna, Ediciones Omega, S. A.,
Barcelona (1984).
[6] E. P. Solomon, L. R. Berg, D. W. Martin and C. Villee, Biology, Saunders
College Publishing (1993).
[7] C. W. Gardiner, Handbook of Stochastic Methods, Springer-Verlag (1990).
[8] H. Weyl, Mathematical Method for Physics, Perseus Books (1999).
[9] Ver el art¶³culo de F. Dom¶³nguez-Adame, E. Diez y V. Bellani en este
volumen.
27