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Nuevos genes de susceptibilidad al cáncer de
mama/ovario familiar: el modelo poligénico
Ana Osorio
Grupo de Genética Humana
CNIO, Madrid.
Cáncer de mama
•Neoplasia más frecuente en mujeres
•90-95% son casos esporádicos
Solo 5-10% de los casos son hereditarios
BRCA1 (17q21)
Miki et al., 1994
BRCA2 (13q12)
Woodster et al., 1995
Los genes BRCA1 y BRCA2
Otros
20%
BRCA2
5-10%
BRCA1
45%
35%
Ford et al., Lancet (1994); 343 : 692-695
Easton et al., Am J Hum Genet (1995); 56: 265-271
Los genes BRCA1 y BRCA2
Others
BRCA ½
~25% 20%
BRCA2
35%
BRCA1
45%
BRCAX ~75%
Búsqueda de nuevos genes de susceptibilidad: BRCAX
Otros genes implicados en CMOH: el modelo poligénico
Ponder et al., 2005. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 70:35-41
Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)
•Cambios de un solo nucleótido en la secuencia de DNA
•Presentes en al menos 1% de la población general
•Representan la forma más abundante de variación
genética (10 millones con MAF>1%, 5 millones con
MAF>10%)
•Fácilmente identificables con las técnicas disponibles
Estrategias de identificación de LPG/MPG: estudios de asociación
Pharoah et al., 2004. Nature Reviews Cancer 4: 850-860
Estrategias de identificación de LPG/MPG
Gen candidato
Genome Wide Association Study (GWAS)
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/
http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/
Genes de moderado riesgo implicados en CMOH: CHEK2
The CHEK2-Breast Cancer Consortium, Nat Genet (2002); 31: 55-59
Genes de moderado riesgo implicados en CMOH: genes FANC
I
Adaptado de Rahman et al., 2007. Human Molecular Genetics 16(R1)
Nat Genet. 2007 Feb;39(2):165-7
Nat Genet. 2006 Nov;38(11):1239-41
Genes de moderado riesgo en población española
Análisis de MPG en población española
Genes de moderado riesgo en población española
Ripperger et al., 2009. European Journal of Human Genetics 17: 722-731
Genes de bajo riesgo en cáncer de mama: GWAS
Ghoussaini and Pharoah, 2009. Futur Oncol 5: 689-701
Modelo actual en cáncer de mama
Ghoussaini and Pharoah, 2009. Futur Oncol 5: 689-701
Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2 (CIMBA)
LPG en cáncer de ovario: genes candidatos
Genes de bajo riesgo en cáncer de ovario
Revisado en Fasching et al., 2009. Molecular Oncology 3: 171-181
Genes de bajo riesgo en cáncer de ovario: GWAS
Conclusiones
•Además de BRCA1 y BRCA2 no parece que exista otro gen de alto riesgo
similar que explique un porcentaje relevante de familias*
•Mediante estudios de asociación se han identificado otros dos grupos de
alelos de susceptibilidad dependiendo de su frecuencia en la población
general y el riesgo asociado, que explican una parte del exceso de riesgo
familiar.
•Con el conocimiento que tenemos actualmente, no se recomienda tomar
decisiones clínicas basadas en la presencia/ausencia de estos alelos de riesgo
salvo en casos muy concretos.
•La estrategia GWAS parece la más prometedora para detectar genes de baja
penetrancia pero aún presentan muchas limitaciones (identificación de las
variantes causales, validación de resultados, estudios funcionales, modelos de
riesgo, identificación de variantes raras, etc)
•Hospital Clínico San Carlos, Madrid
Laboratorio de Oncología Molecular
•Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid
Servicio de Genética Médica
•Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
Servicio de Oncología Médica
Servei de Genètica
•Institut Català d’Oncologia
Hospital Duran i Reynals, Barcelona
Unitat de Consell Genètic, Servei de Prevenció i Control del Càncer
Programa de Diagnóstico Molecular del Cáncer Hereditario
Hospital Dr. Josep Trueta, Girona
Unitat d´Avaluació del Risc de Cancer i Consell Genetic
•Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Barcelona
Laboratori de Genética del Cáncer Hereditari
Grupo de Genética Humana,
Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas, CNIO.
•Grupo de Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Unidad de Consejo Genético en Cáncer
Hospital Universitario La Fe
Laboratorio de Biología Molecular del Servicio de Análisis Clínicos
Hospital Provincial de Castellón
Unidad de Consejo Genético en Cáncer
Hospital General Universitario de Elche
Unidad de Consejo Genético
•Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica-SERGAS & Grupo de Medicina Xenómica-CIBERER
Unidade de Medicina Molecular
•Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela
Servicio de Oncología Médica
•Universidad de Valladolid,
Laboratorio de Genética del Cáncer. Instituto de Biología y Genética Molecular
•Hospital de Cruces, Barakaldo-Bizkaia
Laboratorio de Genética Molecular
Unidad de Genotipación CeGen,
Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas, CNIO.
•Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza
Sección de Genética Médica
•CR-UK Genetic Epidemiology Unit, Department of Public Health and Primary Care, University of
Cambridge, Cambridge, UK.
•Centro de Investigación Biomédica En Red de Enfermedades Raras (CIBERER)