Download ESTUDIO DE INFECCION POR VIRUS BK EN PACIENTES CON

05/05/2012
POLIOMA VIRUS
ACONEPE 2012


INFECCION POR VIRUS BK EN EL NIÑO
TRASPLANTADO
Verdadera dimensión del problema
Dra. Mara Medeiros Domingo
Hospital Infantil de México Federico Gómez

Virus BK
Virus JC
Virus simiano 40 (SV40)
75% de homología en la secuencia
de nuecleótidos
Gardner SD, Field AM, Coleman DV, Hulme B: New human papovavirus (B.K.) isolated from
urine after renal transplantation. Lancet 1:1253-1257., 1971
Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH: Cultivation of papova-like
virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1:1257-1260.,
1971
MANIFESTACIONES CLINICAS
INMUNOSUPRIMIDOS
• Trasplante renal
– Hematuria, estenosis ureteral y/o nefritis túbulointersticial con
riesgo de evolucionar a pérdida del injerto
• Trasplante de médula osea
– Cistitis hemorrágica
• Trasplante de hígado, corazón
– Nefritis de riñones nativos
• SIDA
– Cistitis hemorrágica, LMP, retinitis
• Lupus eritematoso sistémico
EPIDEMIOLOGIA
• 60-80% de la población adulta es seropositiva
para BK
• Pico de infección primaria entre 2-5 años
– 50% a los 3 años
• Prevalencia en Trasplante renal
Viruria (DNA)
30%
Viremia (DNA)
13%
Nefritis
5-8%
Hirsch H, Brennan DC, Drachenberg C, et al. Polyomavirus-Associated Nephopaty in Renal
Transplantation: Interdisciplinary Analyses and Recommendations. Transplantation 2005; 79:
1277-1286.
La actividad funcional de los LT específicos para BK determinan la evolución
clínica de la reactivación del VBK
Babel, N. et al. BK polyomavirus infection and nephropathy: the virus immune system
interplay. Nat. Rev. Nephrol 2011; 7 :399-406
FACTORES DE RIESGO
• Estado serológico del donador
– D + R– D+ R+
– D- R+
• Inmunosupresión
– Uso de >3 inmunosupresores
– Tacrolimus
– Esteroides
• Rechazo
Dadhania D, Muthukumar T, Snopkowski C, et al. Epidemiology of BK virus replication in
renal allograft recipients and identification of corticosteroid maintenance therapy as an
independent risk factor. Am J Transplantation 2004; 4:S198.
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Definiciones
Figura 1. Vista panorámica que muestra daño tubular e
inflamación intersticial (HE 20x AO).
• Infección por virus polioma
Evidencia de exposición al virus sin distinguir entre latencia y
replicación activa
• Replicación de virus polioma.- Evidencia de multiplicación
viral (infección lítica o activa) por:
 Cultivo viral
 Partículas de polioma por microscopía electrónica
 Inmunohistoquímica
 Expresión de ARN mensajero de genes tardíos del virus
 ADN viral en sitios de no latencia (p.ej.plasma)
 Evidencia citológica o histológica de replicación por polioma
Figura 2. Células del epitelio tubular con cambios
citopáticos (HE 40x AO).
Figura 3. Inclusiones intranucleares en el epitelio tubular.
Figura 4. Tinción positiva para SV40 mediante
inmunohistoquímica
Recomendación de escrutinio para detección
de infección oportuna por virus BK
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Medeiros M, Alberu J, Garcia GR, Fuentes Y, Velasquez L. Virus polioma
en trasplante renal. Nefrologia 2008; 28 (2) 203-211
El doble papel de los LT citotóxicos específicos para BK
Babel, N. et al. BK polyomavirus infection and nephropathy: the virus immune system
interplay. Nat. Rev. Nephrol 2011; 7 :399-406
DIAGNOSTICO
Tratamiento
• Cidofovir
– Dosis de 0.25 a 1mg/kg cada una a tres semanas previa
hidratación por cinco a ocho dosis
• Lefluonamida
– 100mg/kg/día por cinco días y reducir a 20-60m/kgdía
para mantener niveles entre 50 y 100μg/mL. Durante
seis meses
Prueba
– 2g/kg dividido en dos a cinco días
– Gatifloxacina 400mg/día vía oral por 10 días
Comentarios
BKV DNA en tejido Detección de BKV Valor predictivo negativo
renal
DNA en BR
100%, valor predictivo
positivo 70%
Citología urinaria
• Inmunoglobulina intravenosa
• Quinolonas
Hallazgos
Viremia (plasma
BKV DNA)
Células en señuelo Se ve en 40-60% de los
pts con TR, valor
predictivo positivo de
20%
47000 copias por Se ve en 10-20% de los
ml de plasma
TR, buen tamizaje, valor
predictivo positivo 60%
Hariharan S. BKV nephritis after renal transplantation. Kidney Int 2006, 69: 665-662
Babel N. Nat Rev Nephrol 2011; 7:399-406
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Prueba
Hallazgos
Comentarios
Viruria (BKV DNA en
orina)
Copias 100 veces mas altas Se ve en 30-40% de los
que en plasma
pacientes con TR, buen
tamizaje, valor predictivo
positivo 40%
Histología renal
Cambios inflamatorios con
efectos citopáticos del
virus. Reaccion de
inmunoperoxidasa con
SV40 positiva, predomina
infiltrado con linfocitos
CD20+
Estandar de oro,
procedimiento invasivo,
lesiones focales, estados
crónicos con minimos
efectos citopaticos virales,
confusión con RA
Anticuerpos BKV
específicos
Nivel diagnóstico de IgG e
IgM desconocido
Se observan en 80-90%
de la población
BKV mRNA en orina
(replicación activa)
Copias diagnósticas de
nefritis pendiente de ser
confirmadas
Falta de pruebas
estandarizadas, umbral
diagnóstico
ESTUDIO DE INFECCION POR VIRUS BK EN
PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL MEDIANTE
SEGUIMIENTO DE LA EXPRESION DE ARN
MENSAJERO DE LA REGION VP1 EN ORINA.
Medeiros M, Mancilla E, García-Roca P, Herrera J, Hernández AM,
Cristóbal M, Muñoz AR, Valverde S, Fuentes Y, Ramón García G,
Velásquez Jones L, Alberú J.
FOSISS 2004-01-193
Metodologia
Objetivo

• Conocer la prevalencia de infección por virus
BK en los primeros 24 meses post-trasplante
renal en niños y adultos.

Estudio longitudinal
Pacientes que reciban TR




HIMFG
INCMNSZ
INCICH
Orina para PCR (VP1 y 18S ribosomal), DNA en
plasma





Basal
Cada mes los primeros tres meses
Cada tres meses hasta completar 2 años de seguimiento
Muestras adicionales con disfunción del injerto
Control de calidad Weill Cornell Medical College
Medición de BK Virus VP1 mRNA
Ding, et al.Transplantation 74: 987-994, 2002.
388
5153
588
624
RR
4635
Agno
981
t
VP2
VP3
1564
T
1679
VP1
1564-2652
2722
R
2652
Probe
(2383-2410)
Q
2355
2435
Sonda sentido
(2355-2380)
Sonda antisentido (24352411)
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Tabla 1. características demográficas de los pacientes
Edad (Años)
Género (Masculino/Femenino)
NIÑOS (N= 96)
ADULTOS (N= 68)
12.6 ± 3.1
33 ± 12
53/43
36/32
Tabla 2. Creatinina sérica, número de pacientes
con replicación viral y nefritis por BKV
NIÑOS (N= 96)
ADULTOS (N= 68)
Serum creatinine(mg/dL)
Causa de uremia n(%)
Desconocida
64 (66.6)
40 (59 )
1 Mes ( mediana y rango)
0.9 (0.2, 6.7)
1.2 (0.7,10.6)
Estructural
20 (20.8)
3 (4.4)
12 Meses (mediana y rango)
1.22 (0.7, 3.1) †
1.05 (0.4, 2.9)
Glomerulonefritis
7 (7.2)
12 (17.6)
24 Meses (mediana y rango)
Diabetes Mellitus
0
6 (8.8)
5 (5.2)
71/25
Otras
Donador Vivo/Donador Fallecido
1.2 (0.9, 1.4)
1.17 (0.9,1.5)
60 (62.5%)
24 (35%)*
7 (10.2)
Positive urine sample (>25 copies/ng Total
RNA)
BKV+ > 6.5x105 Copias/ng Total RNA
18 (18.7%)
1 (1.4%)*
54/14
Nefritis Por BKV Comprobada Con Biopsia
10 (10.4%)
1 (1.4%)*
*p<0.05
Un paciente peiátrico perdió el riñón por BKV
Curva de Kaplan Meier con la incidencia acumulativa de pacientes que han tenido
replicación del virus BK positiva en orina en los primeros 24 meses post-trasplante
renal.
CONCLUSIONES
• La replicación de BKV y la nefritis por este virus son
más frecuentes en pacientes pediátricos con
trasplante renal que en adultos.
• La prevalencia de nefritis por BKV en los primeros
dos años post-TR fué de 10.1% en la población
pediátrica vs. 1.4% en los adultos.
• La vigilancia periódica de replicación viral en orina
permite identificar a los pacientes con riesgo de
desarrollar nefritis.
Agradecimientos
HIMFG
•
•
•
•
•
•
•
Dr. Ricardo Muñoz
Dr. Saúl Valverde
Biol. Ana Ma. Hernández
M.en C. Pilar Garcia Roca
Quim. Lourdes Ortiz
Dr. Omar Guadarrama
Dr. Luis F. Velásquez Jones
INNSZ
• Dra. Josefina Alberú
• Dr. Luis E. Morales
INCICH
• Dr. Jaime Herrera Acosta
• Dr. Eduardo Mancilla
• M. en C. Magdalena Cristóbal
Weill Cornell Medical College
• Dr. Mannikam Suthanthiran
• Dr. Ruchuang Ding
• Vijay Sharma
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