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Actualizaciones en genética de los síndromes epilépticos Dra. Rosario Marín Iglesias Hospital Universitario Puerta de l Mar (Cádiz) EPILEPSIA * Enfermedad neurológica * Prevalencia 1,5 -10,8 casos/ 1.000 hab. * Epilepsia Aislada/Síndrómica * Asociada a: encefalopatía,R M, malf del SNC o de la migración neuronal. ETIOLOGÍA DE LA EPILEPSIA • Estructural • Metabólica • Genética (>2/3) • Desconocida ALTERACIONES GENÉTICAS Y EPILEPSIA DEFECTOS CROMOSÓMICOS Aberraciones cromosómicas Inversiones, duplicaciones,deleciones, traslocaciones Númericas Alteraciones submicroscópicas: microdeleciones/microduplicaciones (CNVs) DEFECTOS EN GENES: MUTACIONES Deleciones, inserciones, mut. puntuales Algunos DEFECTOS CROMOSÓMICOS asociados a epilepsia •Síndrome de Down •Deleción 1p36 S West Espasmos infantiles e hipsarritmia •Síndrome de Angelman(15q11-q13) Crisis mioclónico-atónicas •S. del cromosoma 15 inv-dup •Otras: r(14), r(20), del(20p13) S West ESTUDIOS PARA DETECTAR DEFECTOS CROMOSÓMICOS CARIOTIPO ALTA RESOLUCIÓN CARIOTIPO Banda 23 MLPA FISH (Hibridación in situ fluorescente) Sub-banda 23.1 del(6)(p25→pter) MLPA (Multiplex ligation probe amplification) Deleción 5 / 6 sondas de Miller-Dieker (17p13.3) (RM1) *Epilepsia mejora la resolución de la citogenética clásica CARIOTIPO MOLECULAR OMIM 754 alteraciones (algunas debidas a alt. array-CGH cromómicas sutiles) *Útil en Retraso del desarrollo, R M y anomalías congénitas *CNVs, deleciones y duplicaciones *No detecta inversiones ni alt balanceadas ni mosaicismos *Puede tener diferente resolución MUTACIONES EN GENES asociados a epilepsia Relacionados con epilepsia mioclónica generalizada, convulsiones febriles y ausencias..37 Síndromes epilépticos ……………………………………………………………………...........47 Encefalopatias epilépticas………………………………………………………………….........30 RM y malformaciones del SNC RM……………………………25 S de Joubert…………………10 Lisencefalia y polimicrogiria…………………18 Microcefalia severa e hipoplasia pontocerebelosa……….22 S de Walker-Warburg……………………6 Holoprosencefalia………………………..8 Epilepsia y otros problemas neurológicos Leucodistrofia…………20 Migraña…………………6 Enfermedades asociadas con vía Ras-MAPK …………….13 Alt. de la migración neuronal ………………………………..31 Hiperexplesia ……........5 Errores innatos del metabolismo ..49 EPILEPSIA DE ORIGEN GENÉTICO Resultado directo de un defecto/s genético/s en el que la epilepsia es el síntoma ppal. 99% ENFERMEDADES DE HERENCIA COMPLEJA O POLIGÉNICA 1% EPILEPSIA COMÚN ENFERMEDADES MONOGÉNICAS • Avance importante en el conocimiento alteraciones genéticas en epilepsia. de las • La mayoría de los genes están asociados a canalopatías o afectan a la actividad excitadora/inhibidora de los neurotransmisores en el SNC. • El estudio genético es complejo. Coste elevado y lentitud en tiempo respuesta Genes identificados en síndromes epilépticos ideopáticos APLICACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA Test Diagnóstico Test Predictivo Diagnóstico Prenatal Detección de Portadores Historia personal y Tipo/s de crisis familiar Exploración física EEG Desencadenantes de las crisis Factores de riesgo (Alt. SNC, infecciones, tumores) Edad de comienzo Epilepsia sindrómica /no Evaluación familia (epilepsia / Alt.neurodesarrollo) PENETRANCIA EXPRESIVIDAD MUTACIONES DE NOVO Anomalías neurológicas asociadas Otros problemas médicos Rasgos dismórficos: síndromes genéticos Excluir otras causas Sospecha de Síndrome genético ¿ TEST GENETICO ? BENEFICIOS DE LA PRUEBA GENÉTICA EN LA EPILEPSIA Confirma el diagnóstico Puede sugerir el pronóstico Ayuda al manejo o a la elección de tratamiento Evita pruebas innecesarias o cruentas Test predictivo en familiares a riesgo Diagnóstico prenatal en gestaciones de riesgo Consejo genético familiar EFECTOS PERJUDICIALES DERIVADOS DE LA REALIZACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA Implicaciones étnicas, legales y sociales Estigmatización Falta de confidencialidad: discriminación: seguros y empleo Estrés LA REALIZACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA EN EPILEPSIA DEBE SER: INDIVIDUALIZADA EVALUADA EN EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO PRECISA CONSENTIMIENTO DEBE REALIZARSE EN EL CASO INDICE La prueba genética es MUY ÚTIL: TEST DIAGNÓSTICO TEST PREDICTIVO Espasmos infantiles S. Dravet Espasmos infantiles ligados a X Epilepsia y RM limitado a S. Dravet mujeres S. de Ohtahara Epilepsia y RM limitado a mujeres Epilepsia de ausencias infantiles ADNFLE Disquinesia paroxística inducida por el ejercicio SINDROMES QUE COMIENZAN EN EL PRIMER AÑO DE VIDA SÍNDROME DE OHTAHARA o encefalopatía epiléptica infantil precoz con descargasupresión ESPASMOS INFANTILES Rett Atípico SA ESPASMOS INFANTILES X-LINKED (varones sobretodo) GEN/GENES PROPORCIÓN DE PACIENTES/FAMILIAS CON MUTACIÓN Gen ARX (Xp21.3;“Aristaless Related Homeobox”) Gen STXBP1 (9q34.11;“Syntaxin binding protein 1”) Gen SLC25A22 35% no detectan mut Gen CDKL5/STK9 (Xp22.13; Cyclin-dependent kinase-like 5) 10-17% Gen ARX (Xp21.3;“Aristaless Related Homeobox”) < 5% de varones UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL MANERJO CLÍNICO? Confirmar dto Evitar pruebas innecesarias CG Suelen ser de novo Confirmar dto Evitar pruebas innecesarias CG Suelen ser de novo Confirmar dto Evitar pruebas innecesarias CG Suelen ser familiar De novo: se puede alterar el manejo clinico. SINDROMES CON CRISIS FEBRILES IMPORTANTES GEN/GENES PROPORCIÓN DE PACIENTES/FAMILIAS CON MUTACIÓN SÍNDROME DE DRAVET Gen SCN1A(2q24.3 ; Sodium channel, neuronal type Epilepsia mioclónica severa de la 1:alpha subunit) Infancia (SMEI) •Crisis Febriles (FS) • Epilepsia Generalizada con crisis febriles plus (GEFS+) 5-10%con mut •Epilepsia mioclonica severa, borderline (SMEB) •Crisis parciales infantiles con foco variable o crisis epiléptica multifocal severa infantil •Otros: Encefalopatía relacionada con las vacunas y epilepsia. 70-80 % UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL MANERJO CLÍNICO? Confirmar dto : Depende de la mutación detectada (trucamiento/missense) Evitar pruebas innecesarias Optimización del tto antiepiléptico CG Suelen ser de novo. Pero se han descrito casos de mosaico somático en progenitores UTILIDAD COMO TEST PREDICTIVO Diagnóstico prenatal El conocimiento del riesgo permite la preparación para un tratamiento mas agresivo al comienzo EPILEPSIA Y RETRASO MENTAL LIMITADO A LAS MUJERES Gen PCDH19(Xq22.2; Protocadherina 19) Desconocido Establece r el diagnóstico, especialmente en casos aislados o en pequeñas familias donde el patrón de herencia está poco claro GC EPILEPSIA FOCAL GEN/GENES EPILEPSIA DEL LOBULO FRONTAL NOCTURNA AUTOSOMICO DOMINANTE (ADNFLE) PROPORCIÓN DE PACIENTES/FAMILIAS CON MUTACIÓN Gen CHRNA4 (20q13.2-13.3, α4 subunit nACh receptor) Gen CHRNB2 (1q21, β 2 ubunit nACh receptor) Gen CHRNA2 (8p21, α 2 ubunit nACh receptor) UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL MANERJO CLÍNICO? < 10% < 5% desconcido Evolución variable (refractaria al tto) Evita la realización de pbas de imagen No se conoce si la mutación puede diferir en tto antiepiléptico o cirugía CG Raro casos esporádicos. desconcido EPILEPSIAS ASOCIADAS CON OTROS TRASTORNOS PARAXISTICOS DISQUINESIA PAROXISTICA INDUCIDA POR EL EJERCICIO Gen SLC2A1(1p35-p31.3, glucose transporter type-1) Confirmar dto Evitar pruebas innecesarias La dieta cetogénica puede ser efectiva CG IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LOS ESTUDIOS GENÉTICOS EN SÍNDROMES EPILEPTICOS Validez analítica Test genético Utilidad clínica Siempre comenzar el estudio de una familia por Caso índice o Probando RESULTADOS VSI No se ha detectado mutación Limitaciones de la técnica Otros genes Mosaicismos somáticos Otro diagnóstico + Se ha identificado la mutación causal Genotipo-fenotipo Pentrancia Expresividad Detección de portadores Estudio progenitores/ RR −>DP −> valorar estudio familiar Test predictivo MUTACIÓN: Variación genotipo Dependiendo de la gravedad puede provocar cambios en el FENOTIPO Mutación somática Afecta a un grupo de cels de un tejido Mutación germinal Afecta a todas las células Mutación puntual: sustitución Missense o cambio de aminoácido No hay cambio de aminoácido Introducció n de parada Mutación puntual: inserción /deleción ESTUDIOS PARA ALTERACIONES DEFECTOS GENÉTICOS POLIMORFISMOS o SNPs MUTACIÓN: Variación genotipo MUTACIONES En relación con: Desarrollo de la enfermedad Complicaciones Efetividad/toxicidad Fármacos Array de SNPs Análisis de ligamiento ESCANEO DE MUTACIONES (SSCP, DHPLC,CSGE,DGGE) MLPA reordenamientos intragénicos SECUENCIACIÓN Método Sanger PANELES DE SECUENCIAS DIANA: Contiene genes asociados con una determinada enfermedad RECURSOS ON LINE DISPONIBLES OMIM Orphanet Genetest EDDNAL European Directory of DNA Laboratory Las nuevas técnicas de análisis molecular permiten el análisis del genoma de manera rápida y disminuyendo costes permitiendo al ser mas accesibles. Favorecerán el descubrimiento de nuevas mutaciones asociadas a susceptibilidad a desarrollar una enfermedad, mutaciones patogénicas y CNVs que ayudarán al mejor entendimiento de las enfermedades. Objetivo MEDICINA PERSONALIZADA Muchas gracias