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Beneficios Tempranos del Carvedilol en Pacientes
con Infarto de Miocardio
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo
Effects of Carvedilol Early After Myocardial Infarction: Analysis of the First 30 Days
in Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction (CAPRICORN)
de los autores
Fonarow GC, Lukas MA, Dargie HJ y colaboradores
integrantes de la
UCLA, Los Angeles, EE.UU.; Western Infirmary, Glasgow, Reino Unido
y otros centros participantes
El artículo original, compuesto por 8 páginas, fue editado por
American Heart Journal
154(4):637-644, Oct 2007
El tratamiento con carvedilol en pacientes clínicamente estables
luego de un infarto de miocardio con disfunción ventricular izquierda
ejerce efectos beneficiosos tempranos, similares a los observados
durante el tratamiento a largo plazo.
Luego del infarto de miocardio (IAM), la presencia de disfunción ventricular izquierda (DVI), con insuficiencia cardíaca (IC) o
sin ésta, se asocia con un importante incremento del riesgo de
arritmias y de mortalidad por todas las causas.
Si bien los ensayos con β bloqueantes administrados después
de un infarto casi siempre excluyeron a los pacientes con IC, en el
estudio CAPRICORN se investigó el beneficio del carvedilol en
pacientes que presentaron infarto con DVI. El objetivo principal
de este estudio fue evaluar los efectos del carvedilol sobre la
sobrevida en pacientes que presentaron infarto con DVI, con IC
sintomática o sin ésta. Durante un promedio de seguimiento de
1.3 años, este fármaco redujo en un 23% el riesgo de muerte y
en un 41% el de reinfarto no fatal.
Los primeros 30 días posteriores al IAM constituyen el período de mayor riesgo de IAM recurrente, muerte súbita o mortalidad por todas las causas. Por tal motivo, los autores analizaron
la eficacia y seguridad de la administración temprana de carvedilol en pacientes con IAM acompañado por DVI, con síntomas
de IC o sin ella, en los participantes del estudio.
Materiales y métodos
El CAPRICORN fue un estudio multicéntrico, a doble ciego,
controlado con placebo, que asignó en forma aleatoria a 1 959
pacientes con IAM y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) igual o menor del 40% a recibir carvedilol (n = 975) o
placebo (n = 984) entre 3 y 21 días después del ingreso por un
IAM. Se requirió que todos los pacientes recibieran un inhibidor
de la enzima convertidora de la angiotensina al menos 48 horas
antes de la aleatorización y se permitió que fueran tratados según el cuadro clínico. Se excluyeron los individuos que necesitaban diuréticos o inotrópicos por vía intravenosa o con IC no
controlada, hipotensión o bradicardia.
La dosis del carvedilol se tituló a intervalos de 3 a 7 días hasta
la máxima tolerada. Se comenzó con 6.25 mg 2 veces por día
con el objetivo de alcanzar 25 mg 2 veces por día. Luego de
completar la fase de titulación ascendente, los pacientes ingresaron en la fase de mantenimiento del estudio y continuaron
con el tratamiento a doble ciego hasta su finalización. El promedio de seguimiento fue de 1.3 años.
En este análisis, se evaluaron los efectos del carvedilol sobre
la mortalidad por todas las causas, el reinfarto fatal o no fatal, el
paro cardíaco, y el criterio combinado de muerte, reinfarto y
paro cardíaco, como también las suspensiones debido a efectos
adversos durante los primeros 30 días de tratamiento. El estudio
CAPRICORN evaluó un criterio compuesto de muerte o IAM no
fatal que también fue utilizado en este análisis. Además, se investigó el efecto del carvedilol sobre estos criterios principales
de valoración en un subgrupo de mayor riesgo, constituido por
pacientes clasificados con clase de Killip II, III o IV. Se definió
como efecto adverso grave a aquel mortal o que conllevara compromiso vital, que requirió o prolongó la internación, o que derivó en una incapacidad persistente o significativa.
Resultados
Las características de los pacientes asignados a carvedilol y a
placebo fueron similares. El promedio de edad fue de 63 años,
74% eran varones, el promedio de FEVI fue de 32.8% y más de
la mitad de los participantes habían presentado IAM anteriormente. En el momento del ingreso, el promedio de presión sistólica fue de 121 mm Hg y el de frecuencia cardíaca, de 77 lpm.
Casi la mitad de los pacientes presentaron IC. El 34% fue clasificado en clase de Killip II o III y 0.3%, en clase IV. La mayoría de
los pacientes alcanzaron a recibir la dosis objetivo de carvedilol.
Durante los primeros 30 días murieron menos pacientes en el
grupo carvedilol que en el grupo placebo. La mortalidad por
todas las causas fue del 1.9% (19 pacientes) en el primer grupo
y de 3.4% (33 pacientes) en el segundo. La dirección y la magnitud del efecto observado en los primeros 30 días fueron similares a las halladas durante todo el período del estudio. En los
primeros 30 días, la incidencia del criterio principal compuesto
de todas las causas de mortalidad, IAM no fatal o paro cardíaco
fue significativamente menor en el grupo de carvedilol (3.2%)
que en el grupo de placebo (5.4%). Se observó una tendencia
al beneficio temprano para el criterio de valoración de IAM faal
o no fatal. Las curvas de Kaplan-Meier indicaron que la diferencia entre carvedilol y placebo respecto de la mortalidad, el IAM
fatal o no fatal y el criterio compuesto comenzó ya a los 15 o 20
días del inicio del tratamiento. El criterio compuesto de muerte
o IAM no fatal también se redujo en forma significativa en los
primeros 30 días de tratamiento con carvedilol (5.2% en el grupo placebo y 3% en el grupo carvedilol).
Se observó un beneficio similar en cuanto a la mortalidad por
todas las causas en el grupo considerado de mayor riesgo. La
mortalidad en los primeros 30 días en este grupo fue del 5.8%
para el grupo placebo y del 3.7% para el grupo carvedilol.
Como se observó con otros criterios de valoración, cuando se
examinaron los pacientes de mayor riesgo, el riesgo de aparición del criterio compuesto fue menor en el grupo carvedilol en
las clases II, III y IV. No se halló un efecto perjudicial del carvedilol en los grupos con clases III y IV, como se corroboró al analizar
la población de alto riesgo luego de excluir a los pacientes en
clase II.
La tasa de efectos adversos que condujo a la suspensión del
fármaco en estudio en los primeros 30 días fue de 2.6% en el
grupo placebo y de 2.4% en el grupo carvedilol (p = 0.68). La
tasa de shock cardiogénico fue muy baja durante estos primeros 30 días, de 1 paciente en cada grupo de tratamiento. Un
paciente del grupo carvedilol presentó bradicardia que condujo
a la suspensión del fármaco, mientras ninguno tuvo este efecto
en el grupo placebo. Respecto de la suspensión por hipotensión, fue significativamente más frecuente en el grupo carvedilol (1.5%) que en el placebo (0%). En los pacientes de mayor
riesgo, el 3.2% del grupo placebo y el 4% del grupo carvedilol
suspendieron el tratamiento en los primeros 30 días.
Discusión
Los resultados de este análisis del estudio CAPRICORN sugieren que en los primeros 30 días posteriores a la aleatorización
en pacientes clínicamente estables que presentaron IAM con
DVI se observó una tendencia hacia la reducción del riesgo de
mortalidad (42%) y de reinfarto (43%) con la utilización de carvedilol. Además, se registró una reducción estadísticamente significativa en el riesgo del criterio compuesto de mortalidad por
todas las causas o IAM no fatal o paro cardíaco (42%) y el compuesto de mortalidad por todas las causas o IAM no fatal (43%).
Estos efectos fueron similares, tanto en dirección como en magnitud, a los observados durante todo el estudio. Además, los
pacientes de alto riesgo con clase de Killip II, III y IV estabilizados
clínicamente mostraron una tendencia del 37% hacia menor
riesgo de muerte, como también a una reducción del riesgo de
reinfarto y del criterio de valoración compuesto con el tratamiento con carvedilol. Cabe señalar que se presentaron muy
pocos pacientes con clase IV (0.3% en total) para que estos
resultados se puedan extrapolar a esta población. La tasa de
efectos adversos que condujo a la suspensión del tratamiento y
la tasa de shock cardiogénico en los primeros 30 días fueron
similares entre ambos grupos. Estos resultados indican un perfil
favorable de la relación riesgo-beneficio para el carvedilol por
vía oral en los primeros 30 días luego del IAM en pacientes con
DVI.
Las normas nacionales recomiendan el inicio temprano y el
tratamiento continuo con β bloqueantes por vía oral para todos
los pacientes con IAM sin contraindicaciones o intolerancia. A
pesar de ello, se observa una subutilización significativa de este
grupo farmacológico, tanto al alta como en los pacientes ambulatorios, lo que se asocia con un mayor número de pacientes
con riesgo incrementado de mortalidad, reinfarto e IC preveni-
ble. Esta subutilización, en particular en los pacientes con IC
luego del infarto, puede reflejar la precaución de los médicos
debido al temor de un deterioro de la IC.
Los resultados de esta investigación deberían contribuir al aumento de su prescripción. Tanto durante el inicio como en la
titulación, los pacientes tratados con carvedilol no presentaron
incremento en la incidencia de shock cardiogénico o de eventos
adversos graves, incluida la muerte. Si bien hubo un incremento
leve en el número de episodios de hipotensión que condujo a la
interrupción, no se produjo un aumento temprano en la incidencia de infarto recurrente fatal o no fatal. Además, se observó un beneficio temprano con la administración precoz de carvedilol, cuya magnitud fue proporcional a la observada en todo
el período de estudio. La capacidad del carvedilol para causar
efectos beneficiosos en los primeros 30 días de tratamiento también se extendió a los pacientes de mayor riesgo, aquellos en
clase II o III de Killip, una vez que se produjo su estabilización.
Aunque en el análisis se incluyeron pacientes en clase IV, el número fue demasiado pequeño para extraer conclusiones válidas.
Los hallazgos de este estudio deben interpretarse según el
protocolo, que especificó que los pacientes debían encontrarse
clínicamente estables, sin necesidad de inotrópicos o diuréticos
intravenosos y sin IC inestable, hipotensión o bradicardia. La
dosis de inicio fue baja y la titulación se realizó a intervalos de 3 a
10 días. Además, los investigadores contaban con experiencia en
el seguimiento de esta población; por lo tanto, es necesario tener
en cuenta estas consideraciones en la práctica clínica para alcanzar
efectos similares en cuanto a la seguridad y eficacia del carvedilol.
Las normas del American College of Cardiology/American
Heart Association otorgan a los β bloqueantes por vía oral una
indicación clase I, nivel de evidencia A, en pacientes que presentaron IAM. Los resultados del estudio CAPRICORN confirman
que el carvedilol por vía oral ejerce efectos beneficiosos, tanto a
corto plazo (30 días) como a largo plazo (1.3 años), en pacientes que tuvieron un infarto con DVI, con síntomas de IC o sin
ellos, incluidos aquellos en clase II o III de Killip, una vez estabilizados; el tratamiento debe iniciarse con dosis bajas y tituladas
cuidadosamente.
Conclusiones
En pacientes elegibles que presentaron infarto con DVI, con
síntomas de IC o sin ellos, el tratamiento con carvedilol también
fue bien tolerado, sin incremento del riesgo de shock cardiogénico o efectos adversos graves que llevaran a la suspensión del
tratamiento, excepto por hipotensión en una pequeña proporción. Estos hallazgos destacan la seguridad y eficacia del empleo temprano de carvedilol por vía oral en pacientes clínicamente estables luego del IAM con DVI, con síntomas de IC o sin
ellos, y que no presenten contraindicaciones.
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