Download Nuevos criterios en el diagnóstico histológico de las Demencias

VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica — Octubre de 2006
Alberto Rábano Gutiérrez
Carmen Guerrero Márquez
Unidad de Neuropatología
Fundación Hospital Alcorcón
Madrid, España.
Correspondencia:
Dr. Alberto Rábano Gutiérrez
Fundación Hospital Alcorcón
Avda. de Budapest, 1
28922 Alcorcón Madrid
Telf: +34 91 621 98 59
Fax: +34 91 621 94 00
E-mail: arabano@fhalcorcon.es
http://conganat.cs.urjc.es
Conferencias Invitadas
Nuevos criterios en el diagnóstico histológico de las
Demencias
El panorama neuropatológico de las demencias ha cambiado radicalmente
en los últimos años. La incorporación de nuevos anticuerpos para inmunotinción y nuevas técnicas moleculares al diagnóstico neuropatológico ha
permitido establecer los límites y la heterogeneidad interna de entidades como la Demencia con cuerpos de Lewy y las demencias frontotemporales.
La definición de criterios diagnósticos a partir de series amplias de cerebros ha permitido abordar el problema de la patología combinada y mixta,
específicamente en relación con la E. de Alzheimer. En este articulo se revisan de forma esquemática los actuales criterios neuropatológicos para el
diagnóstico de las demencias.
Palabras clave: demencias; diagnóstico; neuropatología; criterios
The neuropathological knowledge of dementias has suffered a radical
change along the last years. New antibodies for immunohistochemistry
and new molecular techniques have allowed us to establish the limits and
the heterogeneity of entitities like Dementia with Lewy bodies or the Frontotemporal dementias. The definition of diagnostic criteria based on large
series of brains is an invaluable aid in order to approach difficultproblems
like combined and mixed pathology, particularly as referred to Alzheimer’s
disease. This paper reviews in a schematic way current neuropathological
criteria for the diagnosis of dementias.
Keywords: dementia; diagnosis; neuropathology; criteria
INTRODUCCIÓN
Si no esperas lo inesperado, no lo encontrarás...
Heráclito, fragmento 18.
En este artículo pretendemos dar una visión actualizada
del diagnóstico histológico de las demencias, tal como se
plantea en el contexto de un banco de cerebros. Explicaremos brevemente los dos sumandos de este binomio.
Los neuropatólogos estamos acostumbrados a cargar con
el peso del "diagnóstico definitivo" de los casos. Especialmente en las sesiones clínicopatológicas, nos sentimos a menudo como los técnicos que analizan la caja
negra después de una catástrofe aérea. Sin embargo, como se verá a continuación, la evolución de los propios
criterios diagnósticos y las técnicas moleculares están
convirtiendo el diagnóstico histológico en un momen-
to más en el diagnóstico de las demencias, definitivo o
cuasi-definitivo en algunos casos, pero parcial o probabilista en muchos otros. Como demuestran precisamente
las sesiones clínicopatológicas, la clasificación definitiva (ahora sí) de un caso requiere la integración de toda la
información clínica, neurorradiológica, neuropatológica
y molecular, si está disponible.
La labor de un banco de cerebros va más allá del diagnóstico neuropatológico. Ya en el momento de la extracción el procedimiento está dirigido a conservar tejido a
largo plazo para investigación. Cuando se remite material a un investigador, el tejido no sólo debe estar diagnosticado, sino además correctamente clasificado. El estadio evolutivo de la enfermedad, la patología combinada, y rasgos histológicos no relevantes para el diagnóstico neuropatológico, pero sí para la descripción completa
del caso, pueden afectar a los resultados de investigación
tanto como la mera clasificación diagnóstica.
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El panorama de las demencias, tal como puede contemplarlo un neuropatólogo, no ha dejado de cambiar desde
hace algunos años. Los criterios diagnósticos se han hecho prácticos y operativos, disponemos de técnicas que
nos permiten reconocer los principales procesos patológicos en sus distintas fases evolutivas, y ver cómo se
combinan creando una diversidad fenotípica cada vez
menos caótica. Grandes grupos de patología, como las
demencias asociadas a alfa-sinucleinopatía, las demencias frontotemporales o las enfermedades priónicas, han
sufrido verdaderas revoluciones en su clasificación diagnóstica.
El presente artículo pretende recoger los principales criterios histológicos que utilizamos hic et nunc en el diagnóstico de las demencias, y se ha estructurado más con
intención de revisión actualizada que como un manual
práctico de diagnóstico. No obstante, puesto que de alguna forma reproduce nuestra estrategia de abordaje de
cada caso que estudiamos, es posible que tenga alguna
aplicabilidad práctica.
Esta estrategia está reflejada en el índice, que incluye,
junto a entidades clínico-patológicas establecidas, grupos amplios definidos por la proteína patológica asociada, tal como la podemos detectar mediante inmunohistoquímica o con técnicas moleculares como el Western
blot.
PROCEDIMIENTOS BÁSICOS DE UN BANCO
DE CEREBROS
Un primer proceso clave en el funcionamiento de un
banco de cerebros es la logística de la extracción del
tejido mediante autopsia neuropatológica. Mediante un
sistema adecuado de guardias y alertas, el banco debe
garantizar la extracción en las mejores condiciones para
la conservación del tejido y con la mínima incomodidad
para los familiares del paciente. Como en cualquier autopsia neuropatológica, y aunque los fallecidos sean donantes del banco, se deben cumplir los requisitos éticolegales de la autopsia (solicitud y autorización firmada),
y es imprescindible hacer una evaluación de bioseguridad antes de iniciar la autopsia (tuberculosis, virus de
hepatitis, enfermedades priónicas) (1).
La extracción del cerebro se realiza de modo convencional cuando no se sospecha enfermedad priónica. En el
caso de que no pueda descartarse razonablemente esta
patología, o de que exista una sospecha clínica efecti-
va, adoptamos medidas de bioseguridad suplementarias
a las básicas recomendadas: protección especial de las
instalaciones y del personal, apertura del cráneo mediante sierra manual y manipulación del tejido fresco y fijado
en cabina de bioseguridad (2). Es conveniente obtener en
todos los casos una muestra de líquido cefalorraquídeo
para medir el pH, como indicador del estado del tejido
tras el periodo agónico y postmórtem. Cuando existen
datos de patología de motoneurona u otras patologías
medulares, se extrae la médula espinal en su totalidad.
En nuestra experiencia, el abordaje posterior es preferible cuando la autopsia es estrictamente neuropatológica.
En función de las necesidades diagnósticas del caso y de
las solicitudes de material recibidas por el banco, pueden obtenerse muestras adicionales como músculo, nervio periférico y ojo, o muestras en fijadores especiales.
Una vez extraído el cerebro, se pesa y se hace el examen
macroscópico externo. Posteriormente, se divide en dos
mitades simétricas mediante un corte sagital. Por convención, en la mayoría de los bancos, la mitad derecha
se conservará en congelación, mientras que la mitad izquierda se fijará por inmersión en formaldehído tamponado al 10 % para estudio neuropatológico.
Existen diversas posibilidades de congelación del tejido. El procedimiento más habitual, y más adecuado para
la posterior obtención de muestras, es la realización de
lonchas coronales del hemisferio tras la separación del
tronco, así como la realización de lonchas transversales
de tronco y sagitales de cerebelo. Las lonchas se congelan individualmente debidamente identificadas, mediante inmersión directa en nitrógeno líquido (protegiendo el
tejido con papel de aluminio), aplicando las lonchas a
una superficie metálica a baja temperatura, o por inmersión en isopentano a baja temperatura.
El tallado del hemiencéfalo fijado y la toma de muestras
se hace teniendo en cuenta las regiones cerebrales a las
que se aplican los criterios histológicos aquí recogidos.
Se obtienen los siguientes bloques para inclusión en parafina:
1. Córtex prefrontal dorso-lateral, incluyendo la circunvolución frontal media.
Este nivel es adecuado para estudiar algunos cambios
vasculares (signos de hipoxia-isquemia global, microinfartos corticales, etc) por su localización en el límite de
los territorios vasculares de las arterias cerebrales ante-
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rior y media, y se corresponde con una de las regiones
establecidas en los criterios CERAD (4) para el diagnóstico neuropatológico de la E. de Alzheimer.
límbico, y participa en la patología neurodegenerativa
(Alzheimer, cuerpos de Lewy) que afecta más marcadamente a este sistema.
2. Córtex cingular, incluyendo cuerpo calloso.
8. Tálamo, incluyendo n. subtalámico y s. nigra rostral.
Permite estudiar el cuerpo calloso y la circunvolución
del cíngulo, que forma parte del sistema límbico y se
encuentra afectada en la E. de Alzheimer, y de forma
característica en la Demencia con cuerpos de Lewy.
Si este bloque se toma del nivel adecuado (ver esquema),
se obtiene una buena representación del tálamo, que permite estudiar sus regiones principales, del núcleo subtalámico (esencial en algunas enfermedades neurodegenerativas) y del segmento rostral de la sustancia nigra.
3. Sustancia blanca periventricular.
Permite estudiar cambios difusos en la sustancia blanca,
y alteraciones localizadas en la región periventricular debidas a patología de pequeño vaso (leucoaraiosis).
4. N. estriado anterior, incluyendo cabeza del n. caudado
y putamen.
Dependiendo del tamaño del cerebro y el nivel seleccionado, permite un muestreo total del estriado anterior, incluyendo caudado, putamen y accumbens. Proporciona
una información indispensable tanto en patología neurodegenerativa como en patología vascular.
9. Corteza temporal externa, incluyendo circunvoluciones temporales superior y media.
Se trata de una de las regiones recomendadas por los criterios CERAD para el diagnóstico de la E. de Alzheimer.
10. Hipocampo anterior, incluyendo amígdala.
Este bloque permite examinar áreas de interés en enfermedades neurodegenerativas, el complejo amigdalino, el
córtex periamigdalino, y el segmento anterior del hipocampo.
11. Hipocampo medio-posterior.
5. N. estriado medio, incluyendo n. lenticular, así como
n. basalis de Meynert .
Con este bloque se estudia el putamen en un segmento
más posterior, el globo pálido (regiones de interés en patología neurodegenerativa y vascular), y permite incluir
el n. basalis de Meynert, una región altamente sensible
a la neurodegeneración, particularmente en la E. de Alzheimer y la Demencia con cuerpos de Lewy. Una alternativa es obtener uan muestra de n. basalis en un bloque
aislado, o incluirlo en un bloque con la amígdala.
6. Hipotálamo posterior, en el nivel de los cuerpos mamilares.
Con este bloque se obtiene una buena representación del
hipotálamo, incluyendo las paredes del III ventrículo,
y los cuerpos mamilares. Estas regiones son importantes en algunas patologías neurodegenerativas y tóxicas
(p.ej., encefalopatía alcohólica).
Este es el nivel más adecuado para estudiar el hipocampo. Es la estructura más sensible para estudiar cambios
de envejecimiento cerebral y lesiones iniciales de E. de
Alzheimer, y se emplea para establecer el estadio evolutivo de esta enfermedad. También es un buen indicador
de isquemia-hipoxia global, especialmente el córtex del
hipocampo (sectores CA1 y CA2).
12. Córtex parietal inferior.
Se trata también de una área establecida en los criterios
CERAD.
13. Circunvolución calcarina y córtex occipital asociativo vecino.
Permite estudiar el área visual primaria, y constituye un
complemento indispensable para un estadiaje correcto
de la E. de Alzheimer.
14. Vermis cerebeloso superior.
7. Córtex insular anterior.
El segmento anterior de la ínsula pertenece al sistema
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El vermis es especialmente sensible a la atrofia asociada
a patología alcohólica y de otras causas.
15. Hemisferio cerebeloso, incluyendo corteza y n. dentado.
Es posible incluir en un solo bloque varias folias cerebelosas de la superficie superior del hemisferio cerebeloso
y el n. dentado en profundidad. El córtex cerebeloso es
también especialmente sensible a la isquemia-hipoxia, y
el núcleo dentado es una región diana en varias enfermedades neurodegenerativas.
16. Mesencéfalo.
En el mesencéfalo es importante valorar la sustancia nigra, región diana en la E. de Parkinson y en otras enfermedades neurodegenerativas, la sustancia gris periacueductal, los colículos y el núcleo rojo. El nivel de mesencéfalo que se procesa para histología es el más rostral
obtenido tras la separación del tronco.
17. Protuberancia (nivel medio).
En este nivel se puede valorar el locus coeruleus y otros
núcleos del tegmento pontino, así como todas las estructuras de la base protuberancial.
18. Bulbo raquídeo (nivel medio).
En este nivel se valoran varios núcleos de pares craneales, tractos longitudinales, incluida la vía piramidal, y
los núcleos de la oliva inferior, que muestra patología
con frecuencia en correlación con el cerebelo.
19. Médula cervical.
En ocasiones sólo es posible estudiar la unión bulbomedular. Si se dispone de médula cervical, se toma el
nivel más caudal incluido en la pieza. Si se ha extraído
la médula completa se toman muestras a nivel cervical,
dorsal y lumbar.
HALLAZGOS HISTOLÓGICOS Y CRITERIOS
DIAGNÓSTICO
En todo proceso diagnóstico, establecer criterios supone reducir considerablemente la información disponible, seleccionando sólo aspectos relevantes. En cualquier
patología neurodegenerativa, los hallazgos histológicos
son muy ricos en términos de regiones cerebrales afectadas, cambios neuronales y gliales, inclusiones celulares,
depósitos extracelulares, etc. Sin embargo, el diagnóstico de la mayoría de ellas se basa en pocos tipos lesionales y en pocas regiones cerebrales. Los criterios diagnósticos de una entidad clínico-patológica deben ser:
Sencillos
Transferibles
Validados
Versátiles
Algunos ejemplos servirán para definir la línea, en ocasiones difusa y fluida, que separa los hallazgos histológicos que configuran la descripción de un caso o de una
patología, de los criterios histológicos que nos permiten
hacer el diagnóstico y la clasificación del tejido.
La espongiosis laminar cortical, p.ej., es un hallazgo frecuente en las demencias, pero tan inespecífico que carece de valor diagnóstico. El cambio espongiforme del
neuropilo (espongiosis) es característico de la mayoría
de las enfermedades priónicas, y es un criterio diagnóstico. También es muy frecuente observar este cambio en
el córtex entorrinal de casos con Demencia con cuerpos
de Lewy, si bien no es en absoluto un criterio diagnóstico para esta entidad (al contrario, es mejor considerarlo
como una posible fuente de error diagnóstico cuando el
tejido es limitado, p. ej. en una biopsia cerebral).
La presencia de neuronas balonizadas es característica
de varias enfermedades neurodegenerativas, y entre ellas
las taupatías y algunos subtipos de enfermedad priónica. En el primer caso constituyen criterios diagnósticos,
mientras que en el segundo son sólo hallazgos, por lo
demás muy interesantes desde el punto de vista patogénico.
Por último, la angiopatía amiloide cerebral es muy característica de la E. de Alzheimer, pero no es específica
de esta entidad. Si bien no se utiliza como criterio diagnóstico, algunos grupos han observado que la presencia
de extensa angiopatía amiloide se asocia significativamente a los criterios establecidos de EA (3).
No pretendemos, pues, aquí recoger descripciones completas de la neuropatología de las demencias, sino fijarnos en aquellas lesiones que nos sirven hoy de criterio diagnóstico. Su historia reciente nos enseña que debemos considerarlos como relativamente transitorios, y
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que seguramente veremos pronto surgir nuevas entidades o nuevos subtipos en las que ya conocemos, basadas
en datos que hoy forman parte de la descripción general
de los casos, o de una parte de ellos. Como nos enseña
la cita de Heráclito, apoyados en lo que esperamos con
criterio, podremos encontrar lo nuevo, variante o distinto
que nos hará progresar en el conocimiento de una entidad.
Se seleccionan 5 regiones anatómicas para estudio microscópico (mínimo):
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La evaluación se realiza en cortes de parafina de 6-8 micras. Además de H/E y otras técnicas generales, se recomienda una tinción argéntica como el Bielschowsky
modificado. Se acepta tioflavina S (con luz UV) como
alternativa para visualizar placas y ONFs, y también Rojo Congo.
La Enfermedad de Alzheimer (EA) constituye la demencia neurodegenerativa más frecuente. Afecta en España
a unas 600.000 personas, en Europa a 5,5 millones, y en
el mundo a unos 18 millones. El 53 % de los casos se
encuentra en el rango de edad de 75 a 84 años, mientras que el 40 % tiene 85 años o más. La mayoría de los
casos se dan de forma esporádica, mientras que menos
del 5 % son de origen genético (EA familiar), debido a
mutaciones en los genes PS1, PS2 y APP. En los casos
esporádicos el gen ApoE actúa como gen de susceptibilidad. Las proteínas patológicas asociadas en tejido cerebral a EA son la proteína tau (una proteína asociada a
los microtúbulos) y el amiloide Abeta (que resulta de la
escisión de la APP). Las principales lesiones histológicas de la EA, así como todos los criterios diagnósticos
establecidos hasta el momento, están relacionados con
los depósitos patológicos formados por estas proteínas.
Los criterios que incluimos a continuación se vienen
aplicando a series de casos durante más de una década y
han servido de base al conocimiento molecular actual de
la enfermedad.
- circunvolución frontal media
- circunvolución temporal superior y media
- lóbulo parietal inferior
- hipocampo y córtex entorrinal
- mesencéfalo, incluyendo s. nigra
Los criterios CERAD se basan en la evaluación semicuantitativa de placas seniles neocorticales de tipo neurítico, esto es, aquellas que contienen neuritas engrosadas positivas para tinción argéntica. (El protocolo tiene
en cuenta la dificultad que puede existir en la identificación de las placas de forma regular y consistente entre
distintos laboratorios). La evaluación se realiza en tres
pasos.
Paso 1: Evaluación semicuantitativa de la frecuencia de
placas seniles y ONFs neocorticales en áreas de máxima densidad. También se registra el grado de angiopatía
amiloide y la proporción de placas con núcleo amiloide.
Se proporciona un esquema visual para definir las frecuencias leve, moderada y alta de placas (para tinción de
plata y tioflavina).
Paso 2: Se obtiene un indice (score) de placas relativo
a la edad, combinando la edad del paciente al fallecer
con la medición semicuantitativa de placas en la región
neocortical de afectación más intensa.
Criterios CERAD
Fueron establecidos por el Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD) y se publicaron en 1991 (4). Surgieron de la necesidad de mejorar
los criterios utilizados hasta entonces, muy poco específicos, basados en la cuantificación de placas seniles (5).
Los objetivos del grupo eran: a) generar unos criterios
neuropatológicos más precisos y fiables para la EA, b)
determinar el espectro neuropatológico de la EA, y c)
establecer el tipo y la frecuencia de otras patologías que
se dan de forma aislada o coexisten con la EA.
Paso 3: Este índice se integra con la información clínica relativa a la presencia o ausencia de demencia para
determinar el nivel de certeza del diagnóstico de EA.
(Ver Tabla 1)
El diagnóstico neuropatológico final se obtiene:
E. de Alzheimer definitiva: índice de placas C y demencia.
E. de Alzheimer probable: índice de placas B y demencia.
E. de Alzheimer posible: índice de placas A y demencia ó
índice de placas B/C sin demencia
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El protocolo recomienda además registrar la patología
vascular y la presencia de patología de E. de Parkinson.
Entre las críticas que ha recibido el protocolo CERAD,
están la necesidad de una mayor precisión en las áreas de
toma de muestra y la limitación de las técnicas, que no
incluyen inmunohistoquímica (6), así como la dificultad
para basar la evaluación en una tinción estable y para
diferenciar entre densidad baja y moderada de placas (7).
- La probabilidad es intermedia si existe moderada densidad de PN y ovillos en regiones límbicas: CERAD moderado y estadio III/IV de Braak y Braak.
- La probabilidad es baja si la distribución e intensidad
de PN y ovillos es más limitada: CERAD infrecuente y
estadio I/II de Braak y Braak.
Recomendaciones específicas:
Criterios NIA - Reagan
Estos nuevos criterios surgieron de la revisión, por parte
del National Institute on Aging (NIA) y del Ronald and
Nancy Reagan Institute, de los criterios originales propuestos por el NIA (5), teniendo en cuenta la implantación del CERAD y desarrollos posteriores, como el sistema de estadiaje de la patología neurofibrilar propuesto
por Braak (8).
Directrices para el diagnóstico postmórtem de la E.
de Alzheimer (9).
- La E. de Alzheimer es un entidad clínico-patológica
heterogénea. Por ello, sobre la base de los hallazgos patológicos sólo se pueden hacer afirmaciones probabilistas sobre la presencia o ausencia de demencia, y los hallazgos postmórtem sólo pueden servir de base para una
inferencia diagnóstica si hay evidencia de una demencia
progresiva previa.
- Más de un proceso patológico puede contribuir a la demencia.
- Cualquier lesión de tipo Alzheimer debe considerarse
como patológica, aunque parezca ser incidental.
Evaluación neuropatológica de la probabilidad de
que la EA justifique la demencia:
- La probabilidad es alta cuando el cerebro postmórtem
muestra placas neuríticas (PN) y ovillos neurofibrilares
(ONF) en el neocórtex: índice de PN frecuente según
CERAD y Estadio V/VI de Braak y Braak.
- Para el diagnóstico de rutina de la EA, se recomienda el
uso de procedimientos semicuantitativos (CERAD) para
evaluar PN y ovillos. Se considera esencial, así mismo,
la evaluación de ovillos en el hipocampo y el neocórtex.
- En el contexto de investigación de la EA, deben utilizarse métodos de estadiaje topográfico (Braak) para establecer la extensión de la patología neurofibrilar (PN,
ovillos y hebras neuropílicas).
- Se recomiendan los protocolos CERAD para la fijación, el procesamiento y la tinción del tejido (Bielschowsky, Gallyas, Tioflavina S). Así mismo, se recomienda la aplicación del estadiaje de Braak a cortes estándar de parafina, según procedimientos establecidos
(10).
- Tras el examen macroscópico, deben tomarse las siguientes muestras en los correspondientes cortes coronales del cerebro:
- Areas neocorticales: circunvolución temporal superior,
lóbulo parietal inferior, córtex frontal medio, córtex occipital, incluyendo córtex visual primario y córtex asociativo.
* Formación del hipocampo en el nivel del núcleo geniculado lateral.
* Formación del hipocampo en el nivel del uncus, incluyendo córtex entorrinal.
* Sustancia nigra y locus coeruleus.
Se recomienda opcionalmente la inclusión de otras áreas
de estudio: tálamo, n. caudado, putamen, cerebelo, córtex motor, córtex cingulado, cuerpos mamilares y médula espinal.
Una aportación fundamental de los criterios NIA-
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Reagan fue la posibilidad de adaptar el estadiaje de
Braak (8) al estudio NP convencional en parafina:
tología neurofibrilar escasa o moderada en el CTI. No
se observa patología neurofibrilar en el córtex asociativo
visual o es a lo sumo escasa. No se observa patología en
el CVP.
Cortes utilizados para la determinación del estadio
de Braak:
1) hipocampo en el nivel del uncus,
2) hipocampo en el nivel del c. geniculado lateral, y
3) córtex occipital incluyendo c. calcarina y córtex asociativo visual adyacente.
Estadio V: La capa II del CE y el sector CA1 del hipocampo contienen frecuentes ONF Y HN. En el CTI
se observan ONF y HN con intensidad moderada a frecuente. En cuanto al córtex occipital, la patología neurofibrilar es escasa o moderada en el córtex asociativo y
esta ausente o es muy ocasional en el CVP.
Áreas evaluadas:
- Córtex entorrinal-perirrinal (CE) medial al surco rinal, en el
nivel de la amígdala.
- Córtex del hipocampo (sector CA1) en el nivel del c. geniculado lateral.
- Córtex temporal inferior (CTI) lateral al surco colateral.
- Córtex visual primario (CVP).
- Córtex asociativo visual adyacente a la cisura calcarina.
Estadio 0: No se observan ovillos neurofibrilares
(ONF) ni hebras neuropílicas (HN) en ninguna de las
5 áreas.
Estadio I: Se observan escasos ONF y HN en la capa
II del CE, y ninguno o muy ocasionales en CA1. No se
identifica patología neurofibrilar en neocórtex.
Estadio II: Se observan escasos o moderados ONF y
HN en la capa II del CE, así como ocasionales o escasos ONF y HN en CA1. En CTI no se observa patología
neurofibrilar, o es muy ocasional a este nivel. En córtex
occipital no se observa patología neurofibrilar.
Estadio III: En la capa II del CE se observan ONF y
HN moderados o frecuentes, mientras que en CA1 son
escasos o moderados. En el CTI la patología neurofibrilar es ocasional o escasa, y está ausente en las áreas de
córtex occipital evaluadas.
Estadio IV: Se observan ONF y HN moderados o frecuentes en la capa II del CE y en CA1, así como pa-
Estadio VI: La patología neurofibrilar es frecuente en
la capa II del CE en CA1 y en CTI. Se observan ONF
moderados o frecuentes en áreas asociativas visuales, y
el CVP contiene ONF y HN ocasionales o escasos.
Para estudios de investigación, se han propuesto los criterios de la Universidad de Washington (11), basados en
la evaluación cuantitativa de todas las placas seniles, con
alta sensibilidad y especificidad.
Un último desarrollo, que refleja la práctica habitual desde hace años en los laboratorios de neuropatología (12),
ha sido la adaptación del estadiaje de Braak a las técnicas de inmunohistoquímica para tau en parafina (13).
Una reciente evaluación de técnicas histológicas entre
centros europeos recomienda igualmente la aplicación
de inmunotinción en parafina para la aplicación de los
criterios NIA-Reagan (14).
DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY Y
OTRAS SINUCLEINOPATÍAS
La evolución reciente de los criterios para el diagnóstico neuropatológico de las enfermedades con patología
de tipo Lewy ha estado claramente marcada por los desarrollos técnicos en la tinción de las lesiones características (inmunotinción para ubiquitina y posteriormente
para alfa-sinucleína) y por el modo adaptarlos a la frecuente combinación de patología de tipo Lewy y tipo
Alzheimer. En las lesiones de tipo Lewy, el componente
principal es una forma agregada de una proteína presináptica, la alfa-sinucleína, que se encuentra asociada a
otros componentes, como neurofilamentos fosforilados
y ubiquitina.
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Demencia en la enfermedad de Parkinson
Aunque la demencia en la E. de Parkinson puede tener
un sustrato neuropatológico diverso, como patología de
Alzheimer, vascular o patología de tipo Lewy, se ha propuesto un estadiaje de la patología alfa-sinucleina (+)
que permite determinar el grado de progresión de esta
patología desde el tronco cerebral hasta el córtex (15),
con buena correlación con el estado cognitivo de los pacientes con EP (16). Para el establecimiento de estos criterios se han excluido los casos que cumplen criterios
de Demencia con cuerpos de Lewy (ver más adelante) y
los casos con patología de tipo Alzheimer y patología de
Lewy cortical.
Hallazgos patológicos:
- Neuritas de Lewy (NL). Con alfa-sinucleína : pueden
ser gruesas, con forma de bastón o sacacorchos, pueden
ser cortas o de mayor longitud, como hebras; pueden tener conformación varicosa, y bifurcarse, terminando en
ensanchamientos en forma de lágrima.
- Cuerpos de Lewy (CL). Con alfa-sinucleína : pueden
ser esféricos o reniformes, de superficie lisa y tamaño
y forma variables. Se pueden observar de forma aislada
o en grupos entre los gránulos de lipofuchina o neuromelanina. En ocasiones, se observan "cuerpos pálidos"
menos definidos y con inmunorreactividad débil.
Estadio 1: Afectación del n. motor dorsal IX/X (neuronas no pigmentadas), y en ocasiones en la zona reticular intermedia. En los casos con menos patología sólo se
observan NL, mientras que si la patología es más intensa
predominan las NL sobre los CL.
Estadio 2: Afectación más intensa de las áreas afectadas en el estadio 1, con aparición de NL y Cl en los
núcleos del rafe caudal y en la formación reticular. Así
mismo, se observa afectación del complejo coeruleussubcoeruleus.
de un subconjunto de neuronas pigmentadas de la s. nigra (subnúcleos póstero-lateral y póstero-medial). Se observan NL en el n. pedúnculopontino (porción compacta) y en los nn. magnocelulares del cerebro anterior basal
(n. septal medial, n. intersticial de la banda diagonal y n.
basal de Meynert). También en el n. túberomamilar hipotalámico. En este estadio puede observarse un plexo
de NL en CA2 del córtex del hipocampo.
Estadio 4: Se observa intensa pérdida neuronal en las
regiones posteriores de la s. nigra compacta, y se observa
pigmento extracelular. Afectación de otros nn. mesencefálicos pigmentados: n. paranígrico y n. parabraquial.
También nn. del rafe oral. Intensa afectación de los nn.
magnocelulares del cerebro anterior basal. N. intersticial
de la stria terminalis y la amígdala (nn. accesorios corticales y centrales) y el claustro. También en nn. específicos del tálamo. Daño intenso del n. olfatorio anterior. Un
hallazgo constante en este estadio es el desarrollo de lesiones en el mesocórtex temporal anterior: capas superficiales, NL filiformes, capas inferiores, CL en neuronas
piramidales pequeñas o medianas.
Estadio 5: Afectación más intensa de todas las áreas
previamente afectadas. En la s. nigra disminuye el número de NL y CL, y aumenta la cantidad de melanina
extraneuronal. Se observa igualmente pérdida de neuronas pigmentadas del n. motor dorsal del IX/X, la zona
reticular intermedia, la formación reticular y el complejo coeruleus-subcoeruleus. Afectación intensa de áreas
olfatorias. En el córtex del hipocampo afectación inicial de CA3 y CA1. Afectación neocortical, insulacórtex
cingulado anterior y áreas prefrontales. En el neocórtex,
predominio de afectación de neuronas piramidales infragranulares.
Estadio 6: Afectación de la casi totalidad del neocórtex: áreas premotoras, área motora primaria, áreas asociativas sensitivas de primer orden y areas sensitivas primarias, con afectación relativamente leve.
Demencia con cuerpos de Lewy
Estadio 3: Afectación de neuronas pigmentadas del n.
motor dorsal IX/X y de la zona intermedia. Afectación
Los criterios de consenso originales (17) fijaron una entidad clínico-patológica que venía describiéndose en la
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literatura bajo diversas denominaciones. La reciente revisión de estos criterios (18), permite, en su aspecto neuropatológico, una evaluación más sencilla (semicuantitativa) y reproducible de las lesiones y una co-evaluación
de la patología de tipo Alzheimer y de tipo Lewy.
Existen dos interpretaciones en la literatura de la diferencia entre la E. de Parkinson con demencia y la demencia
con cuerpos de Lewy (DCL): 1) como dos fenotipos clínicos distintos dependientes de la secuencia de aparición
de la clínica, con una base neuropatológica común, y 2)
como distintas presentaciones clínico-patológicas dentro
de un espectro continuo de enfermedades con patología
de tipo Lewy. Esta última visión parece preferible desde
el punto de vista de investigación molecular y genética y
para el desarrollo terapéutico. Un caso se clasifica como
DCL si la demencia se desarrolla a la vez que el parkinsonismo, y como E. de Parkinson con demencia cuando
la demencia aparece en el contexto de una EP establecida (con un año de historia al menos).
Los criterios neuropatológicos originales se propusieron
con el fin de identificar una entidad clínico-patológica
bien definida (DCL). Sin embargo, se ha comprobado
que hasta el 60 % de los casos de E. de Alzheimer cumplen dichos criterios de DCL. Se han propuesto nuevas
recomendaciones para tener en cuenta conjuntamente la
extensión de la patología de tipo Lewy y la patología de
tipo EA, con el fin de determinar el grado de certeza con
que los hallazgos NP permiten explicar el síndrome clínico.
El procesamiento y toma de muestras del cerebro se realiza de acuerdo con el esquema del primer consenso (17).
Regiones evaluadas (bloques):
Regiones límbicas o paralímbicas:
- C. cingular anterior (Área de Brodmann 24).
- C. transentorrinal (Área de Brodmann 29).
Regiones del tronco cerebral:
Sustancia nigra.
Locus coeruleus.
N. dorsal del vago.
Se realiza una evaluación semicuantitativa de la intensidad de la patología de tipo Lewy (leve, moderada, intensa y muy intensa), con un patrón similar al utilizado
para evaluar las PN y los ONF en CERAD. La patología
se identifica histológicamente median inmunostiquímica
para alfa-sinucleína.
En cada caso se determinará previamente la probabilidad
de que la demencia pueda ser atribuida a la patología de
tipo EA de acuerdo con los criterios NIA-Reagan.
La patología de tipo Lewy se evalúa de forma semicuantitativa en las siguientes áreas:
- N. motor dorsal IX-X.
- Locus coeruleus.
- S. nigra.
- N. basal de Meynert.
- Amígdala.
- Córtex transentorrinal.
- Córtex cingular.
- Córtex temporal.
- Córtex frontal.
- Córtex parietal.
Regiones neocorticales:
- Circunvolución frontal media en el surco frontal superior, plano coronal inmediatamente anterior al polo temporal (Área de Brodmann 8/9).
- Circunvolución temporal media, margen suoerior (surco temporal superior), plano coronal del cuerpo mamilar
(Área de Brodmann 21).
- Surco intraparietal (margen superior) del lóbulo parietal, plano coronal 1 cm posterior al polo posterior del
esplenio del c. calloso (Área de Brodmann 40).
Teniendo en cuenta la intensidad de afectación de las
distintas áreas, de acuerdo con una tabla de referencia,
la patología de tipo Lewy del caso se clasifica como:
- Predominante en tronco cerebral.
- Límbica (transicional).
Neocortical difusa.
Finalmente, después de aplicar los criterios NIA-Reagan
para E. de Alzheimer, el tipo de patología de Lewy se
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cruza con la probabilidad obtenida de EA, de acuerdo
con el siguiente esquema, para obtener la probabilidad
de que la clínica del paciente pueda explicarse por la patología de tipo Lewy (DCL).
(Ver Tabla 2)
Atrofia multisistémica
La atrofia multisistémica (AMS) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva de causa desconocida, esporádica, que se presenta en dos subtipos clínicos principales: la AMS-P (degeneración estriatonígrica (DEN)),
con parkinsonismo dominante, y AMS-C (atrofia olivopontocerebelosa (AOPC)), con atrofia cerebelosa predominante.
Histológicamente, se caracteriza por la presencia de inclusiones citoplásmicas gliales (ICG) en la oligodendroglía, que constituye un criterio para el diagnóstico definitivo de AMS (19). Las ICG son inclusiones argirófilas
(se tiñen especialmente bien con la tinción de Gallyas),
de conformación semilunar, oval o cónica, compuestas
por filamentos de 20-30 nm dispuestos en múltiples capas. Contienen ubiquitina y antígenos citoesqueléticos.
Inclusiones similares se observan en neuronas y astrocitos. En ocasiones se observan inclusiones neuronales
ubiquitina-positivas, nucleares o citoplásmicas, similares a las observadas en la enfermedad de motoneurona, así como neuritas distróficas ubiquitina-positivas y
tau-negativas. Estas inclusiones son positivas para alfasinucleína. Las ICG se distribuyen por los ganglios basales, el córtex motor primario y suplementario, la formación reticular y el sistema pontocerebeloso (20). Hasta
el 10 % de los casos pueden presentar patología asociada de tipo Lewy.
Se observa pérdida neuronal, astrocitosis y microgliosis
en el sistema estriatonígrico, más intensas en la zona lateral dorsal del putamen caudal y en la porción lateral de
la s. nigra pars compacta. El globo pálido y el n. subtalámico también aparecen afectados. También se observa
pérdida neuronal en el hipotálamo, el bulbo raquídeo, n.
arcuato y zona intermedia de la médula espinal, así como
en varios nn. precerebelosos y el n. ambiguo. La máxima
intensidad de afectación se observa en el n. reticularlateral y el n. accesorio de la oliva inferior. En el cerebelo, se
observa afectación más intensa de las células de Purkin-
je en el vermis que en los hemisferios, con atrofia del n.
de la oliva inferior, las fibras cerebelopontinas, y atrofia
de la basis pontis.
Con el fin de categorizar adecuadamente los casos para investigación clínica o terapéutica, se ha propuesto el
estadiaje por separado de la DEN y la AOPC (21). En
ambos casos se definen 3 estadios basados en la evaluación semicuantitativa de la atrofia, la pérdida neuronal,
la astrocitosis (ausente, mínima, leve, moderada e intensa), y del número de ICG positivas para alfa-sinucleína
(ausentes, muy escasas, moderadas, y numerosas).
La evaluación de la DEN se realiza en:
- Putamen ventromedial y dorsolateral.
- Caudado anterior y posterior.
- Globo pálido medial y lateral.
- Sustancia nigra compacta ventrolateral y dorsolateral.
La evaluación de la AOPC se realiza en:
- Base pontina.
- Cerebelo (pérdida de células de Purkinje).
- Oliva inferior.
- Sustancia nigra compacta.
Cada caso queda así encuadrado en un estadio de DEN
(I-III) y un estadio de AOPC (I-III).
DEMENCIAS VASCULARS Y DEMENCIAS
MIXTAS
La patología vascular, como sustrato neuropatológico
único de demencia (demencia vascular pura) o compartido con otras patologías, predominantemente de tipo
Alzheimer (demencia mixta) ha sido la más resistente
al enunciado de criterios neuropatológicos de diagnóstico (22). En series clínicas la demencia aparece como
la segunda causa más frecuente de demencia (15-20 %
de los casos), mientras que en series neuropatológicas la
frecuencia es menor como patología pura aunque muy
variable (3 % -13,5 %). Las lesions vasculares a menudo coexisten con otras patologías, principalmente de tipo Alzheimer. En las demencias mixtas, el efecto de la
patología vascular parece ser sumatorio, de modo que
existe una discordancia entre los índices de patología de
tipo Alzheimer (CERAD ó NIA-Reagan) y el grado de
déficit cognitivo (23, 24).
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* Arteria cerebral media
* Arteria posterior
* Carótida
* Arteria vertebral
* Bifurcación carotídea
* Tronco basilar
Diversidad de etiologías:
- Hipertensión y ateroesclerosis
- Enfermedad embólica
- Vasculitis
- S. Sneddon
- Drogas de abuso
- Tumores (linfoma intravascular)
- CADASIL
- Angiopatías amiloides familiares
Otra patología vascular.
- Lesiones Focales
- Infartos, >10 mm Número, territorio y localización
- Infartos lacunares, <10 mm Número y localización
- Hemorragias Número, diámetro y localización
Diversidad de hallazgos neuropatológicos:
Patología microvascular (evaluación semicuantitativa:
leve, moderada o severa)
- Macroangiopatía
* Infartos extensos o múltiples
* Infartos estratégicos
- Sustancia gris
* Esclerosis arteriolar
* Expansión del espacio de Virchow-Robin
* Gliosis y rarefacción perivascular
- Microangiopatía
* Infartos lacunares (Ia, Ib, II y III)
* Esclerosis arteriolar (lipohialinosis)
* Expansión del espacio perivascular
* Rarefacción y gliosis perivascular
* Rarefacción difusa de la s. blanca
(leucoencefalopatía subcortical /
cambio de Binswanger)
* Atrofia granular del córtex
- Sustancia blanca
* Esclerosis arteriolar
* Expansión del espacio de Virchow-Robin
* Pérdida difusa de mielina y gliosis de la s. blanca
* Otros cambios microvasculares
- Centro semioval, en el nivel del estriado.
- Lóbulo parietal, en el nivel del pulvinar.
- Lóbulo occipital, en el polo occipital de
ventrículo lateral.
- Lesiones por hipoperfusión
* Esclerosis del hipocampo
* Necrosis laminar cortical
- Hemorragia
Los criterios NINDS-AIREN (1993) de demencia vascular definitiva están basados en criterios neuropatológicos
negativos (25):
- Demencia clínica probable
- Histología de enfermedad vascular
- Ausencia de otros criterios neuropatológicos de demencia
- Descripción de las lesiones focales (infartos y lagunas)
por territorios vasculares: número, volumen de tejido y
estructuras anatómicas afectadas.
- Descripción de la patología no oclusiva de pequeño vaso.
Patología vascular superficial
- Ateroesclerosis - % oclusión (0, 20 %, 50 %, 80 %, 100 %)
* Arteria cerebral anterior
Sustancia gris:
- Ganglios basales.
- Tálamo.
Protuberancia:
- Basis pontis.
CADASIL
En la arteriopatía autosómica dominante cerebral con
infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL:
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) el diagnóstico
histológico desempeña un papel especial. La enfermedad es debida a mutaciones en el gen NOTCH-3. Histológicamente, se caracteriza por la presencia de un mate-
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rial de depósito específico en la capa media vascular, osmiófilo en microscopía electrónica. El diagnóstico puede realizarse en biopsia cutánea con microscopía electrónica. Recientemente, se han desarrollado anticuerpos
monoclonales frente al material de depósito que permiten detectarlo mediante inmunohistoquímica en biopsias
cutáneas. Si bien el diagnóstico mediante inmunohistoquímica en biopsia cutánea muestra una sensibilidad y
especificidad altas, la presencia de falsos negativos y falsos positivos aconseja confirmar el resultado en todos los
casos mediante análisis del DNA (29).
- Pre-ovillos. Neuronas con inmunorreactividad citoplásmica para tau, difusa y granular. No se detectan con
tinciones argénticas.
- Hebras neuropílicas (HN), argirófilas y tau-positivas,
de origen neuronal o glial. Se pueden observar especialmente bien con Gallyas.
- Astrocitos en penacho. Es una lesión muy característica, si bien no específica, de la PSP. Esta constitutida
por un penacho de fibras argirófilas y tau-positivas que
convergen en un pericarion astrocitario.
DEMENCIAS CON TAUPATÍA
Las taupatías constituyen un grupo de enfermedades
neurodegenerativas que tienen en común la presencia de
inclusiones argirófilas citoplásmicas neuronales y gliales compuestas por proteína tau fibrilar que, como en la
E. de Alzheimer (tauopatía en sentido lato), muestra un
patrón anómalo de fosforilación. En el cerebro humano
adulto, el ensamblaje alternativo del RNAm (exones 2, 3
y 10) de un gen situado en el cromosoma 17 da lugar a
6 isoformas principales de tau. El ensamblaje alternativo
del exon 10 genera isoformas de tau con 3 ó 4 repeticiones de los aminoácidos 30-32, que se conocen como tau
con 3 repeticiones (tau 3R) y tau con 4 repeticiones (tau
4R), respectivamente. En las distintas enfermedades de
este grupo, la acumulación de tau 3R y 4R en las neuronas y la glía muestra un patrón selectivo. En la E. de
Alzheimer se observan los dos tipos, mientras que en la
enfermedad de Pick (EP) predomina la tau 3R y existe depósito predominante de tau 4R en la degeneración
córticobasal (DCB), la parálisis supranuclear progresiva
(PSP) y la demencia con granos argirófilos (DGA).
Es muy importante tener en cuenta que en ocasiones las
taupatías, y especialmente las esporádicas, pueden presentar fenotipos incompletos o combinados entre los que
corresponden a las entidades clínico-patológicas aquí incluidas.
Principales lesiones histológicas en las taupatías:
- Ovillos neurofibrilares (ONF), de conformación globoide o en llama, similares a los de la E. de Alzheimer, que se tiñen con inmunohistoquímica para tau y con
Bielschowsky o Gallyas.
- Placas astrocitarias. Agrupación anular de procesos celulares cortos que recuerda a una placa neurítica. No
contienen amiloide, y los procesos son de origen astroglial. Es la lesión histológica más característica de la
DCB.
- Coiled bodies. Inclusiones citoplásmicas oligodendrogliales tau positivas y argirófilas (tinción de Gallyas),
más características de la PSP, si bien presentes en todas
las taupatías.
- Cuerpos de Pick. Inclusiones citoplásmicas argirófilas redondeadas y bien delimitadas. Pueden observarse
con Bielschowsky, pero no con Gallyas. Muestran inmunorreactividad para neurofilamentos fosoforilados, tau y
ubiquitina.
- Cuerpos córticobasales. Inclusiones homogéneas basófilas y amorfas similares a ONF, características de la s.
nigra en la DCB. Se pueden observar con H/E y son inmunorreactivas para tau.
- Granos argirófilos. Se trata de estructuras argirófilas
fusiformes o en forma de coma que muestran inmunorreactividad para tau. Se detectan también con tinción
de Gallyas.
- Neuronas balonizadas (acromásicas). Se detectan mediante H/E como neuronas de tamaño aumentado, núcleo
excéntrico y citoplasma homogéneo, débilmente eosinófilo. Muestran inmunorreactividad para NF y betacristalina, y débil para ubiquitina.
- Degeneración grumosa neuronal. Se trata de un tipo de
degeneración neuronal asociada a agrupaciones de terminales sinápticos patológicos en torno al cuerpo neuro-
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nal. Se observa característicamente en el n. dentado en
casos de PSP.
Parálisis supranuclear progresiva.
La PSP es una de las principales causas de parkinsonismo resistente a levodopa. Con frecuencia los pacientes
desarrollan cierto grado de trastorno cognitivo con patrón compatible con patología subcortical o frontal. Es
una enfermedad infrecuente, predominantemente esporádica, pero más frecuente que la DCB o la EPi.
En el examen externo lo más común es atrofia frontal
y mesencefálica leve. El n. subtalámico puede estar claramente atrófico. La s. nigra muestra despigmentación
variable, más acusada en la región ventrolateral. Se observa discoloración grisácea del pedúnculo cerebeloso
superior y del hilio del n. dentado.
Raras veces es necesario aplicar estrictamente estos criterios. Cuando se plantea el diagnóstico diferencial histológico de la PSP con la DCB y los casos de E. de Alzheimer con extensa patología subcortical, el predominio
de afectación subcortical de la PSP y su característico
perfil de inclusiones gliales permite hacer el diagnóstico
sin dificultad.
Degeneración córticobasal.
La DCB es una enfermedad neurodegenerativa progresiva infrecuente que se presenta como parkinsonismo asimétrico con trastorno cognitivo (31).
La atrofia cortical, intensa y generalmente asimétrica,
está centrada en las áreas perirrolándicas frontal y parietal. Así mismo, se observa despigmentación de la s.
nigra.
Las lesiones características se identifican con tinción argéntica (preferiblemente Gallyas) e inmunotinción para
tau. Se observa pérdida neuronal y astrocitosis, principalmente en áreas subcorticales, con máxima afectación
de globo pálido, n. subtalámico, s. nigra y n. dentado del
cerebelo. El estriado y el tálamo (núcleos ventrales anterior y lateral) pueden presentar astrocitosis. En el tronco
cerebral las áreas afectadas son los colículos superiores,
la sustancia gris periacueductal, los nn. oculomotores, el
locus coeruleus, los núcleos pontinos, el tegmento pontino y bulbar y las olivas inferiores. En todas estas áreas
pueden observarse ONF y HN, así como coiled bodies,
que también se observan en sustancia blanca subcortical.
Los astrocitos en penacho son frecuentes en el estriado
y en el córtex. La patología cortical, que en ningún caso
es intensa, es más marcada en córtex frontal, incluyendo
c. precentral.
Las áreas corticales afectadas muestran desestructuración arquitectural, pérdida neuronal y gliosis. Las lesiones histológicas más características en el córtex son
las neuronas balonizadas (acromásicas), la presencia de
neuronas con positividad citoplásmica difusa para tau
(preovillos) y placas astrocitarias. Las neuronas balonizadas son más frecuentes en las capas III, IV, V y VI
corticales. En las áreas de afectación subcortical pueden
detectarse así mismo cuerpos corticobasales.
Estos hallazgos se han traducido en criterios diagnósticos semicuantitativos, válidos cuando existe historia clínica compatible con PSP (30):
Demencia con granos argirófilos.
- Presencia de alta densidad de ONF y HN en al menos
tres de las siguientes áreas: globo pálido, n. subtalámico,
s. nigra y protuberancia, y
- Presencia de densidad baja o alta de ONF y HN en al
menos tres de las siguientes áreas: n. estriado, complejo
oculomotor, bulbo y n. dentado.
Histológicamente, en ocasiones no es fácil diferenciar
entre la DCB, la PSP y la EPi. Sin embargo, en la mayoría de los casos el patrón macroscópico de afectación
cortical y la presencia abundante de neuronas balonizadas y placas astrocitarias permite hacer el diagnóstico
sin dificultad.
Se interpreta en el momento actual como una enfermedad infradiagnosticada, si bien su marcador histológico,
la presencia de granos argirófilos, se ha detectado en el
4 % de cerebros postmórtem estudiados (con o sin demencia) y en el 5-9 % de los cerebros con demencia. Así
mismo, con frecuencia se encuentran asociados a otras
taupatías (EPi, DCB y PSP) (32).
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Los hallazgos macroscópicos son inespecíficos y en algunos casos se ha descrito atrofia del lóbulo temporal
medial. Histológicamente, se observan abundantes granos argirófilos de distribución difusa en el neuropilo del
córtex entorrinal, la amígdala y el hipocampo. La sustancia blanca vecina contiene abundantes "coiled bodies", y
se pueden detectar celulas balonizadas en áreas límbicas,
especialmente en la amígdala.
Enfermedad de Pick.
En el momento actual la denominación de enfermedad
de Pick está estrictamente limitada a casos que muestran
atrofia lobar, cuerpos de Pick, neuronas balonizadas y un
patrón de isoformas de tau con predominio 3R (32).
El examen macroscópico del cerebro revela intensa atrofia cortical, netamente delimitada y en ocasiones asimétrica, de los lóbulos temporal y frontal, en su porción
anterior, la porción orbitaria del lóbulo frontal y la porción medial del lóbulo temporal. Los ventrículos aparecen dilatados y en ocasiones se observa atrofia estriatal y
palidal y despigmentación de la s. nigra. El hipocampo
y la amígdala suelen estar intensamente afectados, con
abundantes cuerpos de Pick en el córtex del hipocampo y en las células granulares del giro dentado. También
pueden encontrarse cuerpos de Pick en el estriado y en
el globo pálido. La s. nigra puede mostrar intensa pérdida neuronal, más marcada en la región rostral que en la
caudal.
Histológicamente, las áreas corticales afectadas muestran intensa pérdida neuronal y astrocitosis, con estatus
espongioso. Las neuronas de las capas corticales superiores contienen cuerpos de Pick, mientras que en las capas medias e inferiores se observan neuronas balonizadas.
Demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al cromosoma 17.
Los pacientes desarrollan una demencia frontotemporal
con marcado parkinsonismo y amiotrofia. La enfermedad muestra herencia autosómica dominante y se asocia
a mutaciones en el gen de la tau, en el cromosoma 17.
Los cambios macroscópicos son variables, desde intensa
atrofia frontotemporal a casos con atrofia cortical asimétrica similar a la observada en la DCB. La atrofia afecta
generalmente a las porciones anterior e inferior de los lóbulos temporales y a la circunvolución del cíngulo. Puede existir atrofia estriatal y despigmentación de la s. nigra.
Histológicamente, las áreas atróficas muestran pérdida
neuronal y gliosis. El córtex puede contener neuronas
balonizadas. Mediante tinción argéntica o inmunotinción para tau, se observan ONF, preovillos, hebras neuropílicas, cuerpos de Pick o inclusiones gliales tau positivas.
El rasgo histológico más distintivo de las DFTP-17 es
que el conjunto de inclusiones tau-positivas y su patrón
de distribución no corresponde a ninguna de las taupatías
esporádicas.
DEMENCIAS FRONTOTEMPORALES SIN
TAUPATÍA
Con este grupo, enunciado sólo a efectos expositivos y
de algoritmo diagnóstico, nos referimos estrictamente a
las patologías que debemos considerar cuando no identificamos inclusiones tau-positivas en un caso con patrón macro y microscópico de degeneración lobar frontotemporal.
Con el término de demencia frontotemporal (DFT) se
designa en el momento actual el principal síndrome clínico asociado a la degeneración de los lóbulos frontales
y temporales, y se caracteriza por cambios de la personalidad y la conducta que progresan a apatía y mutismo.
El sustrato neuropatológico de la DFT es heterogéneo, si
bien los distintos subgrupos tiene en común la degeneración lobar frontotemporal y un inicio de la enfermedad
en general antes de los 65 años.
El concepto actual de degeneración lobar frontotemporal
como sustrato neuropatológico de las DFT surgió de la
definición de criterios de consenso por parte de un grupo
de trabajo (33, 34). Los autores recomendaron un sistema de clasificación con 5 categorías neuropatológicas:
- Presencia de depósitos de tau insoluble con predominio
de tau 3R.
- Presencia de depósitos de tau insoluble con predominio
de tau 4R.
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- Presencia de inclusiones de tau insoluble 3R y 4R.
- Ausencia de inclusiones tau-positivas y presencia
de inclusiones de tipo enfermedad de motoneurona
(ubiquitina-positivas) en el giro dentado del hipocampo.
- Ausencia de inclusiones tau-positivas y ubiquitina positivas.
Los tres primeros grupos de esta clasificación han sido
incluidos aquí dentro del apartado de taupatías. A continuación se expone la visión actual de los dos grupos
restantes, que ahora forman cuatro grupos diferenciados
(35, 36).
Degeneración lobar frontotemporal con inclusiones ubiquitina-positivas.
Los pacientes descritos bajo esta entidad muestran clínica de DFT, pero no presentan enfermedad de motoneurona clínica ni neuropatológica. Macroscópicamente, presentan atrofia lobar frontal y temporal, y puede existir
afectación estriatal y nígrica.
Histológicamente, los cambios se inician con pérdida
neuronal y astrocitosis en capas corticales superficiales
(I-III), con espongiosis laminar a este nivel. Las neuronas restantes pueden mostrar intensa cromatolisis e inclusiones eosinófilas pálidas. El rasgo histológico más
característico es la presencia de inclusiones neuronales
citoplásmicas en las células granulares del giro dentado, en la amígadala y en las capas superficiales neocorticales, y especialmente en la capa granular externa. Estas inclusiones son similares a los cuerpos de Pick pero
no son argirófilas ni inmunorreactivas para tau, y muestran positividad para ubiquitina. En las áreas afectadas
también se observan neuritas distróficas inmunorreactivas para ubiquitina. En ocasiones, las inclusiones son intranucleares.
más de la atrofia frontotemporal, como en otras degeneraciones lobares F-T, puede existir atrofia estriatal.
Histológicamente, se observan inclusiones ubiquitinapositivas superponibles a las observadas en la ELA en
neuronas motoras. Se observan, así mismo, inclusiones
extramotoras en el córtex frontal y temporal, idénticas a
las descritas en la degeneración lobar F-T con inclusiones ubiquitina-positivas.
Degeneración lobar frontotemporal con inclusiones de neurofilamentos.
Se trata de una entidad recientemente descrita (37), con
un patrón macroscópico indistinguible de otras degeneraciones F-T, y atrofia estriatal. El rasgo específico de
esta entidad es la presencia de inclusiones intraneuronales inmunorreactivas para neurofilamentos y para alfainternexina. Son negativas para tau, y débilmente positivas para ubiquitina. Con H/E aparecen como pequeñas inclusiones redondeadas y basófilas, de conformación variable, entre 5 y 20 micras de diámetro.
Demencia sin rasgos histológicos específicos.
Esta entidad, también denominada Degeneración lobar
sin inclusiones neuronales simplemente Degeneración
lobar frontotemporal aparece en las series publicadas por
exclusión, es morfológicamente superponible a las anteriores, salvo por la ausencia de inclusiones de cualquier
tipo y patrón de inmunorreactividad. Algunos autores
han atribuido la falta de inmunorreactividad a ubiquitina
a problemas técnicos, e interpretan la mayoría de estos
casos como formas de degeneración F-T ubiquitina- positivas (38).
ENFERMEDADES POR PRIONES
Degeneración lobar frontotemporal asociada a
enfermedad de motoneurona.
Los pacientes muestran un cuadro clínico de DFT, con
clínica o datos neuropatológicos de enfermedad de motoneurona. Algunos casos son familiares. Se han descrito
casos en los que no se observa patología de motoneurona, que se han considerado como presintomáticos. Ade-
De acuerdo con los criterios de vigilancia epidemiológica, el diagnóstico definitivo de las enfermedades humanas por priones exige confirmación neuropatológica, en
la gran mayoría de los casos mediante estudio postmórtem. La única excepción a esta regla la constituyen los
casos de enfermedad de origen genético por mutación
patogénica detectada intra vitam, así como los raros casos de E. de Creutzfeldt-Jakob esporádica (ECJe) diag-
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nosticados por biopsia cerebral. El diagnóstico postmórtem puede realizarse en la mayoría de los casos sobre
escaso material (un bloque de tejido de córtex cerebral,
estriado o cerebelo incluido en parafina) estudiado con
técnicas adecuadas (incluyendo inmunohistoquímica para PrP) (39). Sin embargo, la correcta clasificación de un
caso de enfermedad priónica humana requiere un protocolo combinado de estudio neuropatológico y molecular. El estudio neuropatológico revela el perfil fenotípico morfológico (regiones del SNC afectadas, patrón de
afectación regional y patrón de depósito de PrP). El estudio genético permite detectar posibles mutaciones en el
gen PRNP, y proporciona el status del polimorfismo del
codón 129. El estudio molecular de tejido cerebral no fijado detecta el tipo o los tipos de PrPres implicados en
cada caso. La clasificación final de un caso requerirá la
integración de toda la información clínica, morfológica
y molecular.
La ECJ esporádica, que representa el 85 % de todas las
enfermedades priónicas humanas, constituye su paradigma neuropatológico. El examen macroscópico no revela
hallazgos específicos. Con frecuencia se observa atrofia global, con afectación cortical evidente, más frecuente en el lóbulo occipital, o afectación macroscópica estriatal, talámica, o cerebelosa (con atrofia, generalmente
más marcada del vermis). Es notable la preservación relativa del hipocampo. Un estudio adecuado en parafina
incluye al menos la toma de muestras de córtex (todos
los lóbulos), hipocampo, estriado, tálamo, tronco cerebral (mesencéfalo, protuberancia y bulbo) y médula cervical. Los bloques de tejido fijado, previamente a su inclusión en parafina, deben ser descontaminados mediante inmersión en ácido fórmico al 98 % durante una hora,
con agitación suave, manteniéndolos posteriormente en
formaldehído al 10 % durante 48 horas.
Un estudio histológico convencional con tinción de
hematoxilina-eosina (H/E) permite observar la tríada característica de cambio espongiforme del neuropilo, pérdida neuronal y gliosis (astrogliosis e incremento y activación microglial). La espongiosis de la ECJ se caracteriza por vacuolas neuropílicas de límites netos y contenido óptimamente claro, con frecuencia de pequeño tamaño y en ocasiones grandes y confluentes que, cuando son
perineuronales, producen una muesca en el cuerpo neuronal. Este cambio muestra una distribución transcortical o afecta a las capas corticales profundas. Se observa
con gran intensidad igualmente en córtex entorrinal, núcleos de la base, incluyendo tálamo, y capa molecular
cerebelosa. En el IFL la espongiosis es mínima o está
ausente. En la forma "panencefalopática" de ECJ, se observa extensa afectación de la sustancia blanca.
La pérdida neuronal, evidente por lo general con H/E,
puede hacerse más patente mediante tinción de Nissl.
En algunos casos pueden observarse neuronas balonizadas, que muestran inmunorreactividad para neurofilamentos. Tinciones para mucopolisacáridos, como el PAS
y el azul Alcián, tiñen los depósitos de PrP en forma de
placa de "tipo kuru". Las tinciones para amiloide, como
el rojo Congo y la tioflavina S, pueden contribuir a demostrar los depósitos de PrP en forma de amiloide (placas), aunque el tratamiento con ácido fórmico elimina la
tinción de rojo Congo.
La astrocitosis es igualmente evidente con H/E, y con
frecuencia en áreas de gran pérdida neuronal se observan
abundantes astrocitos hipertróficos de aspecto gemistocítico. La inmunotinción para proteína acídica gliofibrilar (PAGF) puede poner de manifiesto la astrocitosis con
especial expresividad. Igualmente, la activación microglial, visible con H/E, puede demostrarse con inmunotinción para CD 68.
El depósito masivo de PrPres en tejido cerebral, no siempre paralelo a los cambios histológicos descritos, se detecta mediante tinción inmunohistoquímica. La interpretación de los resultados debe tener en cuenta igualmente
el protocolo de recuperación antigénica y revelado empleado en el laboratorio. También la tinción de Gallyas
revela algunos de los depósitos de PrP. Mediante inmunotinción para PrP se observan los siguientes patrones
de depósito1:
* Sináptico: intenso punteado fino de distribución difusa en el neuropilo, que puede asociarse a depósitos más
groseros e irregulares. Con frecuencia la corteza cerebelosa muestra punteado fino de la molecular y depósitos
groseros en la granular.
* Perivacuolar: depósitos parcheados y groseros en torno a vacuolas de tamaño mediano o grande.
* Perineuronal: intenso depósito en torno a neuronas,
que dibuja con nitidez el cuerpo neuronal y los segmentos proximales de las prolongaciones celulares.
* Tipo placa: los depósitos de tipo placa, que son los
únicos que se extienden a la sustancia blanca, son más
frecuentes que las placas de tipo kuru (que se detectan sin inmunohistoquímica y son positivas para técnicas
de amiloide). Las placas unicéntricas se dan en la ECJ
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y la E. de Gerstmann-Sträusssler-Scheinker (GSS), las
placas multicéntricas so características de la GSS, y las
placas floridas son típicas de la variante de ECJ (ECJv),
aunque se han descrito en algunos casos de ECJy por
transplante de duramadre.
Las enfermedades priónicas humanas admitían clásicamente una doble clasificación clínico-patológica (E.
de Creutzfeldt-Jakob, Insomnio familiar letal, Síndrome
de Gerstmann-Sträusssler-Scheinker, Kuru) y etiológica
(esporádicas, genéticas y transmitidas). Desde hace unos
años, se añade a estas una tercera clasificación molecular, basada en la mutación del gen PRNP (enfermedades genéticas), el polimorfismo del codón 129 del mismo gen y el tipo o los tipos de PrPres detectados en tejido cerebral. A continuación se refieren las principales
características microscópicas de cada una de estas entidades clínico-patológico-moleculares.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (ECJe): Se han descrito 6 subtipos moleculares con hallazgos morfológicos homogéneos (40). Cada tipo se designa por el polimorfismo del codón 129 (p.ej., MM para
metionina/metionina) seguido del tipo de PrPres detectado en tejido por Western blot (1 ó 2 para la ECJ esporádica).
- MM1 ó MV1 (ECJ mioclónica o de Heidenhein). Es el
subtipo más frecuente (72 % de ECJe). Presenta cambios
neuropatológicos típicos en córtex cerebral con distribución transcortical (máxima intensidad en córtex occipital
en 47 % de los casos), estriado, tálamo medial y cerebelo. El patrón de depósito de PrP es sináptico.
- VV2 (ECJ cerebelosa o atáxica). Corresponde al 15 %
de los casos. Se observa espongiosis en estructuras límbicas (a menudo con distribución laminar), estriado, tálamo, hipotálamo, cerebelo y núcleos del tronco. El córtex
occipital está afectado en casos de larga evolución. El
patrón de depósito de PrP es de tipo placa, perineuronal
y sináptico.
- MV2 (ECJ cerebelosa o atáxica, variante con placa de
tipo kuru). Corresponde al 8 % de ECJe. Histología similar a VV2, pero con depósitos en forma de placas de tipo
kuru unicéntricas en la granular cerebelosa y, en casos
de larga evolución, también en córtex, estriado y tálamo.
- MM2-cortical. Corresponde aproximadamente al 2 %
de ECJe. El perfil lesional es similar al de MM1, si bien
sin espongiosis en el cerebelo. Además, el patrón de es-
pongiosis es de vacuola grande, más intensa en córtex
cerebral y estriado. El patrón de depósito de PrP es a
menudo perivacuolar.
- MM2-talámico. Es indistinguible de lo que se ha denominado insomnio familiar esporádico, y superponible al
que se describe aquí en el apartado de IFL.
- VV1. Corresponde al 1 % de los casos y se da en individuos más jóvenes. La afectación es principalmente
córtico-estriatal, con relativa preservación del lóbulo occipital y del cerebelo. Se observan frecuentes células balonizadas en el córtex. El patrón inmunohistoquímico de
PrP es de tipo sináptico e intensidad débil.
En el 20-25 % de los casos, el tejido cerebral contiene
simultáneamente PrPres de tipos 1 y 2, y recientemente, se ha sugerido que la combinación de tipos puede ser
notablemente más frecuente (41). El tipo 1 predomina en
los casos MM, y el tipo 2 en los casos VV. El perfil patológico depende del tipo de PrPres dominante, aunque
puede ser mixto.
Se ha propuesto una clasificación análoga basada en 6 tipos de PrPres obtenidos mediante una técnica diferente
(42), que muestra una alta correspondencia con la expuesta y que incluye un subtipo MM6 nuevo. Histológicamente, este subtipo se caracteriza por extensa espongiosis confluente en córtex y estriado, con afectación cerebelosa focal. El patrón inmunohistoquímico de PrP es
sináptico y perivacuolar.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf).
Al igual que el fenotipo clínico, el perfil neuropatológico de las distintas mutaciones conocidas depende del
haplotipo que contiene la mutación y del alelo correspondiente en el codón 129 (43,44).
* E200K-129M. Se trata de la mutación más frecuente. El patrón neuropatológico es muy similar al subtipo
MM1 de ECJe, y de hecho se detecta PrPres de tipo 1 en
tejido cerebral.
* E200K-129V. El perfil neuropatológico es similar al
subtipo VV2 de ECJe, y se detecta PrPres de tipo 2 en
tejido cerebral.
* D178N-129V. El perfil lesional es similar al subtipo
VV1 de ECJe, y en tejido cerebral se detecta PrPres de
tipo 1.
* V210I-129M. Se trata probablemente de una mutación
con baja penetrancia. Los 7 casos descritos mostraron
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afectación de córtex cerebral, estriado, tálamo y cerebelo.
* T183A-129M. En los casos descritos se ha observado
afectación cortical y estriatal. No se observa depósito de
PrP cortical, y en el estriado es de tipo placa.
Los haplotipos M232S-129 y V180J-129M han sido descritos sólo en Japón. La mayoría de otros haplotipos raros se asemejan morfológicamente al subtipo MM1 de
ECJe. Finalmente, las mutaciones por inserciones de octapéptidos muestran fenotipos altamente variables que
dependen de la longitud de la inserción, y las inserciones
de 8-9 octapéptidos muestran un fenotipo de GSS.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica
(ECJy). En los casos de ECJy por transplante de duramadre, los hallazgos neuropatológicos son similares
a los de la ECJe. Se ha descrito un caso con la forma
panencefalopática, y un subtipo que presenta plascas
floridas similares a las de la ECJv. Los casos debidos
a hormonas hipofisarias muestran, además, intensa
afectación cerebelosa con placas de tipo kuru e intensos
depósitos de PrP en la médula espinal.
Variante de Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(ECJv). Los casos de ECJv se caracterizan morfológicamente por extensa afectación de corteza cerebral,
especialmente occipital, cerebelosa, estriatal y talámica,
más marcada en núcleos talámicos posteriores (pulvinar), con intensa gliosis a este nivel. Mediante técnicas
convencionales se observan placas floridas en corteza
cerebral y cerebelosa. Estas placas están formadas
por un núcleo eosinofílico denso del que parten fibras
más pálidas en sentido radial, y rodeado por un halo
de espongiosis. La inmunotinción para PrP demuestra
estas placas, así como otros grupos de placas de menor
tamaño, y un depósito de tipo perineuronal en estriado
y cerebelo. También pueden detectarse depósitos de
PrP mediante inmunohistoquímica en tejido linfoide de
todo el organismo. Tanto en el SNC como en el tejido
linfoide se detecta por Western blot PrPres de tipo 2B
(45).
Insomnio familiar letal (IFL). Mientras que, como se
vio anteriormente, el haplotipo D178N-129V da lugar a
un fenotipo de ECJ y a un tipo 1 de PrPres, el haplotipo
D178N-129M da lugar al fenotipo de IFL. La característica histológica invariable del IFL es la atrofia de los
núcleos ventral anterior, medio-dorsal y pulvinar del tálamo, con intensa astrogliosis, en ausencia de espongiosis. Así mismo, se observa atrofia de las olivas inferiores
y, en lo casos de larga evolución, espongiosis focal en
corteza entorrinal y neocórtex. No se observan depósitos
de PrP mediante inmunohistoquímica.
Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
(GSS). En algunas mutaciones, como la P102L, el
fenotipo está condicionado por el codón 129 y por el
codón 219. Si bien existe una gran diversidad fenotípica
entre distintas mutaciones, y aun en un mismo haplotipo, la principal característica morfológica del GSS es
la presencia de depósitos de PrPres en forma de placas
de amiloide en el córtex y en cerebelo, típicamente
multicéntricas, con frecuente afectación estriatal y
del tracto piramidal. Así mismo, se observan ovillos
neurofibrilares en P105L-129L, H187R-129V, F198129V, D202N-129V, Q217R-129V y Y145STOP-129M.
En esta última mutación se desarrolla una angiopatía
amiloide cerebral por PrP.
Kuru. Histológicamente, el kuru se caracteriza por espongiosis cortical laminar de distribución límbica con
intensa afectación estriatal y cerebelosa. El cerebelo
contiene frecuentes placas típicas que se tiñen con PAS.
Las placas son de tamaño variable, con un diámetro máximo de 30, y se tiñen mediante inmunohistoquímica para PrP, que revela así mismo depósitos de tipo sináptico
y perineuronal.
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ICONOGRAFÍA
Tabla 1.-
Tabla 2.-
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Figura 1.- Enfermedad de Alzheimer, córtex cerebral. Placas seniles, con predominio de placas maduras.
Inmunotinción para amiloide Abeta.
Figura 2.- Enfermedad de Alzheimer. Córtex del hipocampo con abundantes ONF y placas neuríticas. Tinción de
Gallyas.
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Figura 3.- Enfermedad de Alzheimer. Córtex del hipocampo con abundantes ONF y placas neuríticas. Inmunotinción
para tau (AT8).
Figura 4.- Enfermedad de Parkinson. Sustancia nigra. Cuerpo de Lewy. Hematoxilina-eosina.
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Figura 5.- Demencia con cuerpos de Lewy, amígdala. Cuerpos y neuritas de Lewy. Inmunotinción para
alfa-sinucleína.
Figura 6.- Parálisis supranuclear progresiva. Caudado. Astrocito en penacho. Inmunohistotinción para tau (AT100).
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Figura 7.- Degeneración córticobasal. Neurona balonizada. Inmunotinción para neurofilamentos.
Figura 8.- Demencia frontotemporal con taupatía. Inclusiones tau-positivas en el giro dentado del hipocampo.
Inmunotinción para tau.
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Figura 9.- Degeneración lobar frontotemporal con inclusiones ubiquitina-positivas. Giro dentado del hipocampo.
Inmunotinción para ubiquitina.
Figura 10.- Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Córtex cerebeloso. Extenso depósito de proteína priónica,
con patrón sináptico. Inmunotinción para PrP.
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