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Ministerio de Bienestar Social Area Epidemiología Departamento Control de Vectores INFECCIONES POR ARBOVIRUS EN LA PROVINCIA DE JUJUY Dr. Carlos M. Ripoll Octubre de 2004 Transmisión de Arbovirus Selvático Generalmente en 2 contextos Urbano Arbovirus Las enfermedades ocasionadas por Arbovirus se manifiestan por 4 síndromes clínicos principales: I. Enfermedad aguda del SNC de variable gravedad (meningitis aséptica a encefalitis con coma, parálisis y muerte II. Fiebres agudas, benignas, de corta duración, con o sin exantema. Solo ocasionalmente dan lugar a formas graves con SNC comprometido y/o hemorragias III. Fiebres hemorrágicas con importantes manifestaciones externas e internas y, con frecuencia, derrame capilar severo, shock y letalidad alta IV. Poliartritis y erupción cutánea con o sin fiebre, de variable duración con secuelas benignas o artrálgicas que persisten semanas o meses Investigación de Arbovirus en sospechosos de Dengue con serología negativa Departamento Control de Vectores Area Epidemiología Ministerio de Bienestar Social. Provincia de Jujuy Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas (INEVH), M. S. N. Septiembre 2004 Planteo del problema Con motivo de la vigilancia del DEN en la Argentina, desde el año 1995, quedaron una gran cantidad de síndromes febriles y casos compatibles con Dengue sin resolver Se propuso investigar la etiología de casos compatibles con DEN que fueron negativos por MAC-ELISA, considerando a otros arbovirus como posibles agentes causales de esos casos clínicos. Investigación serológica de la actividad de los virus San Luis, Nilo del Oeste, Rocío, Mayaro y Oropouche en muestras provenientes de la vigilancia de dengue Muestras estudiadas: sueros obtenidos entre el 10/2002 y el 05/2003; de pacientes con síndromes febriles inespecíficos o clínica compatible con DEN Criterios de inclusión: sueros negativos para Dengue por la técnica de MAC-ELISA Técnica utilizada: MAC- ELISA IgM específica Antígenos utilizados: Rocío (provisto por el Instituto Adolfo Lutz de Brasil), Mayaro y Oropocuhe ( provistos por el Instituto Evandro Chagas de Brasil), San Luis y Nilo del Oeste (provisto por el CDC, USA) ENCEFALITIS DE SAN LUIS Y NILO OCCIDENTAL Famila Flaviviridae Género Flavivirus Mas de 70 virus: Dengue Encefalitis de San Luis Ilheus Rocío Bussuquara Nilo Occidental Fiebre Amarilla, etc. Se clasifican en 8 complejos antigénicos VIRUS DE LA ENCEFALITIS DE SAN LUIS Y NILO OCCIDENTAL Serocomplejo de la Encefalitis Japonesa: integrado por otros agentes, alguno de los cuales son causantes de encefalitis humanas 0Cacicapore 0Encefalitis Japonesa 0Encefalitis Murray Valley Alfuy 0Rocio 0Stratford 0Encefalitis de San Luis 0Virus del Nilo Occidental (WN) Kunjin 0Yaounde 0Usutu Distribución geográfica del Serocomplejo de la Encefalitis Japonesa SLE SLE-Ilheus * Rocio y SLE (Brasil) E. Nilo Occidental E. Japponesa E. Nilo Occidental y Japonesa * * E. Japonesa y Murray Valley O E. Murray Valley y Kunjin (subtipo del Nilo Occidental ) Alta reactividad cruzada entre los miembros del complejo!! O VIRUS DE LA ENCEFALITIS DE SAN LUIS: ANTECEDENTES Y DISTRIBUCIÓN • Se aisló por primera vez durante un brote de encefalitis en la ciudad de San Luis, EE.UU, en 1933. • El área geográfica del virus ESL se extiende desde el sur de Canadá hasta la Argentina. En América del Sur se lo ha detectado en diversos países pero no se han descripto brotes epidémicos St. Louis Encephalitis La mayoría de los casos en EE.UU se concentran en los estados del Centro y Este. Se caracteriza por la aparición de brotes periódicos West Nile Virus de la Encefalitis de San Luis en la Argentina Aislamientos virales: • 3 fuentes: 2 cepas de humanos con un síndrome febril indiferenciado, 6 cepas a partir de mosquitos (virulentas) y 2 cepas a partir de roedores (atenuadas) • 3 períodos de tiempo:1963, 1966-67, 1978-1984 • 3 lugares diferentes: Bs. As., Córdoba y Santa Fé Detección de anticuerpos: Evidencias serológicas en Misiones, Corrientes, Entre Ríos, Córdoba, Tucumán, Buenos Aires, Santiago del Estero, Chaco, Mendoza, Salta, Jujuy y Río Negro. Prevalencia de anticuerpos en humanos muy variables. Muy raramente asociada a enfermedad humana. Estudios serológicos para virus de la ESL en los pacientes provenientes de la Red de Diagnóstico de dengue en el año 2003 Se estudiaron 341 muestras de pacientes negativos para dengue IgM. Técnica: MAC-ELISA IgM ESL y NT ESL (80%) Resultados preliminares: Se detectaron 15 / 341 ( 4,4%) pacientes positivos para IgM ESL Los pacientes corresponden a las provincias de : Jujuy ( 53,3%) Salta (26,6%) Formosa (13,3%) Misiones ( 6,6%) Ciclo de transmisión del virus ESL en EE.UU Gulf Coast, Ohio and Mississippi Valley: (Culex pipiens, Cx. quinquefasciatus); Florida: Cx. nigripalpus; Western States: Cx. tarsalis Ciclo silvestre enzoótico (áreas rurales) Culex tarsalis Pájaros Casos rurales endémicos Ciclo expandidor (áreas urbanas) Culex pipiens Brotes epidémicos Pájaros Ciclo de transmisión del virus ESL en Argentina Es probable que el virus se mantenga en focos enzoóticos por largo tiempo Cepa virulenta argentina Ciclo silvestre: Culex sp, pájaros y aves domésticas Culex quinquefasciatus (Santa Fé): vectores competentes Vertebrado urbano: gorriones inoculados desarrollaron viremias irregulares Recomendaciones Dados los antecedentes y el brote reciente en Córdoba se solicita que en áreas templadas y subtropicales con presencia de Culex qinquefaciatus el riguroso cumplimiento de: Intensificación de la vigilancia • Síndrome febril con síntomas neurológicos • Síndrome febril agudo Investigación de casos y expuestos al mismo riesgo Medidas de prevención y control Conducta médica ante el paciente con síndrome febril agudo Virus del Nilo Occidental: Historia y distribución Aislado por primera vez en Uganda en 1937 Primeros casos esporádicos y brotes de enfermedad febril: Africa, Cercano Oriente y Asia, epidemias en Israel (1950) y Sudáfrica (1974). Amplia distribución en Africa, Eurasia y Australia. En la década del 90 se produjo: § introducción en las Américas (1999) § marcado aumento en la frecuencia de los brotes humanos y equinos § un incremento en la severidad de la enfermedad § alta tasa de mortalidad en aves acompañando los brotes humanos en Israel (2000) y EEUU Ciclo de transmisión del virus Nilo Occidental (NO) Huésped terminal Vector enzoótico Virus NO Virus NO Ciclo primario Virus NO Vector puente üSin morbilidad üSin mortalidad üAlta tasa de mortalidad üAlta viremia antes de morir üAlto título viral en tejidos Huésped reservorio Nuevas rutas de transmisión del virus NO detectadas en el 2002 Mediante transplante de órganos o tejidos, incluida la sangre A través de lactancia Por exposición percutánea con tejidos o suero en personal de laboratorio y/o hospital Exposición transplacentaria en útero Virus Virus del del Nilo Nilo Occidental Occidental Casos -2002 Casos Humanos Humanos en en EEUU: EEUU: 1999 1999-2002 1999 1999 44 Estados Estados 62 62 casos casos 77 muertos muertos 2002 2002 35 35 Estados Estados 3775 3775 casos casos 216 216 muertos muertos 2001 2001 27 27 Estados Estados 66 66 casos casos 2000 2000 12 12 Estados Estados 18 18 casos casos 11 muerto muerto Virus NO: Casos humanos en USA, 2004 al 10-10-04 n: 2227 Virus NO: Casos humanos en USA, 2005 al 20-09-05 También se ha detectado actividad del virus NO en ... Canadá (2000) Islas Caimán ( 2001) Jamaica (Enero 2002 ) República Dominicana ( Dic. 2002) Península de Yucatán, México (2002) A partir de los resultados epidemiológicos de 1999, EE.UU puso énfasis en las siguientes actividades: Vigilancia mediante el reporte de aves muertas y la implementación de aves centinelas Monitoreo de actividad de arbovirus en las aves silvestres Vigilancia activa de poblaciones de mosquitos Vigilancia pasiva de la presencia de virus WN fuera de los ciclos ave -mosquito (Ej: equinos y otros animales) Vigilancia pasiva de casos humanos de encefalitis vírica Sensibilidad estimada de los métodos de vigilancia del virus NO Surveillance method Human cases Disease Activity Veterinary cases Mosquitoes sentinel hosts Dead bird Time Estudios serológicos para virus de la NO y ESL en los pacientes provenientes de la Red de Diagnóstico de dengue RESULTADOS: •Positivos sólo para WN: 37/ 508 •Positivos para WN y otros flavivirus: 226 / 508 Las muestras positivas fueron procesadas en el CDC de Fort Collins por NT, resultando todas negativas para WN. Positivos sólo para ESL: 1/508 Positivo para ESL y otros flavivirus: 134/ 508 (De los casos de dengue ocurridos en Salta en 1998 que presentaron respuesta serológica secundaria, se detectó 81% de positividad para ESL en NT) La asociación del virus WN con aves migratorias indica que la vigilancia de este agente es prioritaria, particularmente en áreas adyacentes a sus rutas de vuelo. WN ? Virus Rocío (ROC) CIE 10 A83.8 • Familia: Flaviviridae • Género: Flavivirus, no pertenece a ningún complejo antigénico • Cruce serológico: Con otros flavivirus, frecuentemente con los del complejo de la Encefalitis Japonesa (especialmente Ilheus). • Distribución: Sudamérica • Reservorio: Desconocido • Transmisión: Picadura de mosquitos, (Psorophora, Aedes scapularis, otros Aedes?), viremia casi inexistente en el hombre, transmisión de persona a persona no comprobada a la fecha Virus Rocío (ROC) • Incubación: 5 a 15 días • Enfermedad: Inflamatoria aguda de corta duración que afecta parte del cerebro, médula espinal y meninges, gravedad y rapidez de evolución variables, infecciones asintomáticas frecuentes • Casos benignos: Cefalea, fiebre, meningitis a LCR claro • Casos graves: Comienzo agudo, fiebre alta, cefalea, signos meníngeos, estupor, desorientación, temblores, convulsiones ocasionales (especialmente en lactantes), parálisis espástica (rara vez fláccida), coma • Letalidad: Muy variable, 0,3 a 50% en distintas series • Leucocitosis leve: En sangre y LCR (50 a 500 células x mm3 a predomino linfocitario en este último) Virus Rocío (ROC) Diagnóstico diferencial • Encefalitis transmitidas por garrapatas • Formas encefalíticas y no paralíticas de la polio • Rabia • Meningoencefalitis por virus de la parotiditis • Coriomeningitis linfocitaria • Meningitis aséptica por enterovirus • Encefalitis herpética • Encefalitis posvacunal • Encefalitis posinfecciosa • Meningitis o encefalitis bacterianas, protozoarios, leptospiras u hongos por micoplasmas, Virus ROC Diagnóstico de laboratorio • IgM específica en suero • Fijación de complemento • Inhibición de la hemoaglutinación • Neutralización • TIF • ELISA • Aislamiento en ratones • Cultivos celulares Cerebro de pacientes fallecidos Rara vez en sangre Virus ROC Antecedentes en América (I) ü 1975: Brasil reporta (marzo) el inicio de un brote explosivo de encefalitis en el estado de San Pablo que se dispersó a otras ciudades. El primer aislamiento se logra en diciembre de un caso fatal en cerebro y médula espinal de un hombre joven (agricultor) ü Entre 1975-1977 se diagnosticaron 1021 casos y se realizaron numerosos aislamientos, siendo los hombres jóvenes (15- 30 años) de ocupación agricultores y pescadores, los más afectados Virus ROC Antecedentes en América (II) ü 1983: Brasil, hallazgo de anticuerpos IgM en 2 pescadores ü 1987: Brasil, hallazgo de anticuerpos neutralizantes en 2 niños de una ciudad costera ü Brasil: Se han encontrado anticuerpos en aves silvestres, lo cual sugiere un probable rol en el ciclo de transmisión ü Brasil: único aislamiento de un pool de mosquitos Psorophora ferox Resultados obtenidos (I) • Detección de anticuerpos IgM: 11/215 (5,1 %) • Densidades ópticas obtenidas: 0.21-1.8 • Distribución por edad: 23 - 49 años (1 niño de 1 año) • Distribución por sexo: Hombres 10/11 (90.9 %) Mujeres 1/11 (9.1 %) Resultados obtenidos Distribución por provincias (I) Provincia Positivos/estudiados Localidades positivas Buenos Aires 1/7 (14.3 %) Córdoba 0/4 (0 %) Corrientes 0/3 (0 %) Formosa 0/7 (0 %) Jujuy 3/74 (4.05 %) Junín Monterrico (1) Lib. Gral. San Martín (2) Resultados obtenidos Distribución por provincias (II) Provincia Positivos/estudiados Localidades positivas Misiones Salta 0/3 (0 %) 7/105 (6.7 %) Santa Fe Tucumán 0/11 (0 %) 0/1 (0 %) Tartagal (3) Colonia Santa Rosa (1) Santa Victoria Este (1) General Mosconi (1) Salvador Mazza (1) Familia Togaviridae Género Alfavirus ü Viriones de 70 nm de diámetro ü Cápside icosaédrica con una envoltura lipídica (proveniente de la célula huésped) con espículas formadas por dos glicoproteínas virales (E1 y E2) ü RNAss (+) de aproximadamente 12.000 nt de longitud rodeado de múltiples copias de la proteína de la cápside (C) Familia Togaviridae Género Alfavirus ü Estos virus pueden transmitirse entre vertebrados a través de mosquitos y otros artrópodos hematófagos. ü Los alfavirus se han clasificado en 6 complejos antigénicos: • El virus Mayaro (MAY) pertenece al complejo Semliki Forest como una especie que tiene dos subtipos: MAY y UNA, los virus Semliki Forest, Chikungunya y Getah también pertenecen a éste complejo. Virus Mayaro (MAY) CIE 10 A.92.8 • Incubación: 3 a 11 días • Enfermedad: De curso limitado, con artralgias o artritis sobre todo en muñecas, rodillas y articulaciones pequeñas de extremidades, la fiebre no siempre está presente, pueden registrarse linfoadenopatías especialmente cervicales • Exantema: No siempre presente, puede aparecer luego de la artritis (1 a 10 días) en tronco y extremidades con aspecto maculopapular no pruriginoso • Enantema: Puede existir en boca y paladar • Reservorio: Desconocido a la fecha Virus Mayaro (MAY) Ciclo de transmisión propuesto Haemagogus spp Mansonia spp Ae a.egypti ? Haemagogus spp Mansonia spp Ae aegypti. Virus MAYARO Antecedentes en América (I) ü Primer aislamiento: 1954 en Trinidad de 5 pacientes febriles (4 trabajadores forestales). ü Posteriormente se aisló de: • artrópodos en Panamá, Trinidad y Brasil • humanos en Brasil, Surinam, Trinidad y Bolivia • en tres animales silvestres en Brasil y en un ave migratoria capturada en EEUU. Virus MAYARO Antecedentes en América (II) Evidencias serológicas en: • Humanos: Brasil, Colombia, Guyana Francesa, Guyana, Perú, Surinam, Trinidad, Venezuela, Costa Rica, Guatemala y Panamá • Vertebrados: Brasil, Colombia, Guatemala, Honduras, Panamá y Trinidad. Virus UNA Antecedentes en Argentina (I) • 1961-1962: Córdoba, anticuerpos neutralizantes e inhibidores de la hemoaglutinación en pájaros • 1963: estudio de muestras humanas en Tucumán, Mendoza y Buenos Aires con resultados negativos • 1964: Córdoba, 2 aislamientos y anticuerpos en equinos resultando negativa la búsqueda de anticuerpos en pájaros silvestres y pollos Virus UNA Antecedentes en Argentina (II) • 1977- 1984: se realizan intentos de aislamientos en mosquitos con resultados negativos • 1985: hallazgo de anticuerpos neutralizantes en 14/630 (2.2 %) muestras de equinos (1977-1980), provenientes de las provincias de Santa Fe, Santiago del Estero, Chaco y Corrientes • 2001: Córdoba, hallazgo de anticuerpos neutralizantes en 3/79 muestras humanas (negativas contra virus MAY) Resultados obtenidos • Detección de anticuerpos IgM: 1/ 132 (0.78 %) • Densidad óptica obtenida: 0.3 • Paciente de 10 años de edad • Síntomas: fiebre y dolor de cabeza • Fecha de inicio de síntomas: 04/04/2003 • Procedencia: Yuto, Jujuy Famila Bunyaviridae Genero Bunyavirus • Esta familia incluye más de 300 miembros antigénicamente distintos • Algunos de sus miembros causan enfermedades graves y/o fatales (como Hantavirus), otros miembros de la familia, patógenos para humanos, producen síndromes febriles inespecíficos que pueden confundirse con enfermedades como dengue o malaria Virus Oropouche (ORO) CIE 10 A93.0 • Pertenece al serogrupo Simbu • Existen unos 21 virus dentro de este serogrupo aislados en muchas partes del mundo excepto Europa. En América del Sur ORO es el único asociado con enfermedad en humanos • Los viriones de aproximadamente 90- 100 nm de diámetro, presentan una envoltura lipídica con espículas que sobresalen y la cápside muestra una simetría helicoidal • Contienen 3 segmentos de RNA simple hebra Virus Oropouche (ORO) • Incubación: 3 a 12 días • Enfermedad: Febril, la fiebre puede o no ser difásica, de una semana promedio de duración, cefalea, artromialgias, malestar y decaimiento general, a veces náuseas y vómitos, frecuente conjuntivitis, fotofobia moderada, la meningoencefalitis es una complicación ocasional. Enfermedad muy parecida al dengue • Exantema: Poco frecuente sin características particulares • Distribución: Trinidad, Perú, Panamá, Brasil, Argentina? • Vector: Culicoides paraensis, otros? • Reservorio: Desconocido a la fecha • Transmisión: Confirmada solo a través de mosquitos, la viremia está presente en los primeros días de la enfermedad • Susceptibilidad: General en ambos sexos y en todas las edades, son frecuentes las infecciones leves o subclínicas. Confiere inmunidad Virus Oropouche Ciclos de transmisión Se proponen dos ciclos: ü Un ciclo urbano (epidémico) en el cual Culicoides paraensis sería el principal vector y posiblemente Culex quinquefasciatus ü Un ciclo selvático responsable del mantenimiento en la naturaleza, con primates, perezosos, pájaros y otros huéspedes vertebrados, pero con vector aún desconocido Virus Oropouche Antecedentes en América (I) ü Primer aislamiento: 1955 en Trinidad de un trabajador forestal ü Posteriormente se realizaron aislamientos esporádicos de: • mosquitos en Trinidad y Brasil • perezosos en Brasil Virus Oropouche Antecedentes en América (II) • 1961: Brasil, Belem, se aislaron 15 cepas durante un brote que se calcula afectó a 11.000 personas • 1968- 1969: Brasil, 2º brote en una ciudad costera • 1979- 1980: Brasil, 3º brote en Belem, en la misma área que en 1961 y otras localidades involucradas • Se han realizado aislamientos de humanos en Perú (1992) y Panamá Resultados obtenidos • Detección de anticuerpos IgM: 8/132 (6,1 %) • Densidades ópticas obtenidas: 0.23-0.65 • Distribución por edad: 1-57 años • Distribución por sexo: Hombres 5/8 (62.5 %) Mujeres 3/8 (37.5 %) Resultados obtenidos Distribución por provincias (I) Provincia Positivos/estudiados Localidades positivas Buenos Aires Córdoba 0/3 (0 %) Corrientes Formosa Jujuy 0/2 (0 %) 2/7 (28.6 %) 3/49 (6.1 %) 0/3 (0 %) Clorinda (2) Yuto (1) Palmasola (1) San Pedro (1) Resultados obtenidos Distribución por provincias (II) Provincia Positivos/estudiados Localidades positivas Salta 3/62 (4.4 %) Santa Fe Tucumán 0/11 (0 %) 0/1 (0 %) Orán (2) Salvador Mazza (1) Conclusiones (I) v Las técnicas puestas a punto aportan nuevas herramientas que permitirán mejorar el diagnóstico de infecciones por arbovirus en Argentina v El análisis de un mayor número de muestras determinará la importancia del virus Mayaro como agente etiológico de síndromes compatibles con dengue Conclusiones (II) Estos resultados preliminares aportan evidencias serológicas que indican, por primera vez, la actividad de los virus Oropouche y Rocío en el país. Será necesario realizar la confirmación de éstos resultados por una técnica más específica como la neutralización Conclusiones (III) Será de suma importancia llevar a cabo estudios dirigidos a la búsqueda de estos virus por aislamiento o identificación molecular para poder determinar en forma más concreta el ciclo de vida de los mismos, sus probables reservorios y vectores y su importancia sanitaria en nuestro país. PREVENCION!!! Tratar, dentro de lo posible, reducir la exposición humana a los mosquitos! No te preocupes, Pepe, la prueba para Arbovirus es NEGATIVA!!!!