Download farmacogenética de la eficacia al tratamiento con

Co
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so
FARMACOGENÉTICA
DE LA EFICACIA AL
Na
TRATAMIENTO
CON ESTATINAS: RESULTADOS
cio
PRELIMINARESnDE UN ESTUDIO MULTICÉNTRICO
al
de
Cristina Ruiz Iruela , Ariadna Padró Miquel
, Xavier Pintó Sala , Neus Baena Álvarez ,
l
L
Assumpta Caixàs Pedragós , Roser Güell Miró
, Pilar Calmarza Calmarza , José Luis
a
Puzo Foncilla , Pedro Alía Ramos b
, Beatriz Candás Estébanez
or
ato
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Cl
íni
co
20
16
1
1
2
4
6
5
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3
6
1
(1)Laboratorio de Bioquímica Especial y Biología Molecular. Laboratori Clínic. Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de
Llobregat. Barcelona. (2) Unitat Funcional de Risc Cardiovascular. Servei de Medicina Interna. Hospital Universitari de Bellvitge.
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. (3) Laboratori de Genètica. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. (4) Servei
Endocrinologia i nutrició. Corporació Sanitària Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. (5) Laboratori Clínic Hospitalet, L’Hospitalet de
Llobregat. Barcelona. (6) Laboratorio Bioquímica Clínica. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
farmacogenética de las estatinas
Introducción
•
Co
ng
Fármacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevención de
la ateroesclerosis.
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de
lL
ab
or
ato
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farmacogenética de las estatinas
Introducción
•
•
Co
ng
Fármacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevención de
la ateroesclerosis.
La respuesta terapéutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60%) en
la disminución del c-LDL.
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Na
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n
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de
lL
ab
or
ato
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Cl
ín
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farmacogenética de las estatinas
Introducción
•
•
•
Co
ng
Fármacos hipolipemiantes inhibidores de la 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa) ampliamente utilizados en la prevención de
la ateroesclerosis.
La respuesta terapéutica presenta gran variabilidad interindividual (20-60%) en
la disminución del c-LDL.
En la actualidad, se está investigando si esta variabilidad es consecuencia de la
presencia de algunos polimorfismos genéticos
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de
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ab
or
ato
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Cl
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farmacogenética de las estatinas
Introducción
Co
ng
Farmacodinámica
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Na
cio
n
al
rs708272 TaqIB (c.118+279G>A, región
intrónica)
Gen CETP; MAF: 0,5
pravastatina, lovastatina,
atorvastatina,simvastatina: diversas
publicaciones con controversias
de
lL
rs5882 I405V
(c.1264G>A;)
Gen CETP; MAF: 0,35
Simvastatina y fluvastatina: AA mejor
respuesta que AG y GG
ab
or
ato
rio R219K
rs2230806
Cl
(c.656G>A;)
íni0,20
Gen ABCA1; MAF:
co sólo asiáticos):
Pravastatina (estudiado
pacientes con SCA previo;
2GG
01
responden peor que GA y AA.
6
farmacogenética de las estatinas
Introducción
Co
ng
Farmacocinética
re
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Na
cio
n
al
CYP2D6*3 (rs35742686)
CYP2D6*4 (rs3892097)
CYP2D6*6 (rs5030655)
CYP2C9*2 (rs1799853)
CYP2C9*3 (rs1057910)
de
“CYP2D6*4 polymorphism is associated with statininduced muscle effects”.
Frudakis TN1, Thomas MJ, Ginjupalli SN, Handelin
B, Gabriel R, Gomez HJ. Pharmacogenet
Genomics. 2007 Sep;17(9):695-707.
lL
ab
or
ato
rio
“Statin therapy correlated CYP2D6 gene
polymorphism and hyperlipidemia.”
Li J1, Wang X, Zhang Z, Zou J, Chen Y, Wang X, Wu J.
Curr Med Res Opin. 2014 Feb;30(2):223-8. doi:
10.1185/03007995.2013.858619. Epub 2013 Nov 6.
Cl
ín
“The CYP2D6 *1/*4 and *4/4* poor metabolizer
(PM) status was associated to a higher efficacy of
statins metabolized by this system and, in addition,
the apo E2 genotype was, in this series, linked to
increased HDL-C levels after therapy”
ico
20
portadores de CYP2C9*1/*3 conseguían
concentraciones de LDL post-tratamiento inferiores
a los CYP2C9*1/*1 en tto con fluvastatina
16
Objetivo
Co
ng
farmacogenética de las estatinas
re
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Na
cio
Estudiar si los polimorfismos
TaqIB y I405V del gen
na
CETP, R219K dellABCA1,
de CYP2D6*3, CYP2D6*4 y
CYP2D6*6 del CYP2D6l L
y CYP2C9*2 y CYP2C9*3 del
a
bo al tratamiento con
CYP2C9 influyen en la respuesta
ra o rosuvastatina.
simvastatina, atorvastatina
tor
io
Cl
íni
co
20
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Material y métodos: Población farmacogenética de las estatinas
Co
ngCriterios de inclusión
re
Pasos
previo:
firma del
o
consentimiento
Nainformado
cio
• Pacientes en na
l
ausencia de
tratamiento
hipolipemiante cuya
concentración de LDL
sea elevada y que, a
criterio del clínico
responsable necesiten
tratarse con una
estatina
(estudio prospectivo
observacional)
Criterios de exclusión
•Hepatopatías crónicas.
•Hipercolesterolemia familiar con
mutación en los genes LDLR, APOB y
PSCK9.
de
•Disbetalipoproteinemia.
lL
•Tratamientos con antirretrovirales.
ab
or •Enfermedades autoinmunes.
ato
ri•Hipotiroidismo
oC
•Abandono/ sospecha
de baja
l
í
adherencia aln
tratamiento
ico
•Pacientes que participen2en un
01
ensayo clínico.
6
Material y métodos: variables farmacogenética de las estatinas
Co
ng
re •Edad
s•Sexo
oN
•Diabetes (sí/no)
a
•HbA1c ci
•HTA (sí/no) on
Durante la 1 y 2 visita:
al
•Ejercicio (sí/no)
•Intensidad del ejercicio
•Tabaco (sí/no)
•Alcohol (sí/no)
•IMC
•Isquemia previa
•Antecedentes familiares de
isquemia
•Tipo de dislipemia
•Otros tratamientos
hipolipemiantes
•Otros tratamientos
de
lL
ab
or
CT
c-LDL(Friedewald)
c-no HDL
c- HDL
TG
en la visita inicial y en
la segunda visita
(aproximadamente
unos 3 meses después
de la instauración del
tratamiento)
ato
rio
Cl
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ico
20
Δ[magnitud] = ((Ci-Cf)/Ci))x100
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farmacogenética de las estatinas
Material y métodos
Co
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Na
cio
n
PCR a tiempo real
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Estadística multivariante
- Análisis de regresión lineal múltiple ∆-LDL.
Validación mediante
secuenciación
Sanger.
Cl
ín
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farmacogenética de las estatinas
Resultados
Co
• 243 pacientes (n final = 170)
ng
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so
Na
cio
n
• Atorvastatina (n= 70)
• Simvastatina (n= 83)
• Rosuvastatina (n= 17)
al
de
lL
ab
or
ato
rio
Leve
moderada
alta
(intensidad de tratamiento)
Cl
ín
ico
Atorvastatina Rosuvastatina Simvastatina
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farmacogenética de las estatinas
Resultados
Co
ng
TRATAMIENTO
Simvastatina
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Na
cio
n
R2 MODELO
VARIANTES
GENÉTICAS
INFLUYENTES
VARIABLES DE
CONTROL
R219K
0,066
al
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENÉTICAS
∆ R2
B + IC (95%)*
P
0,097
0,031
4,98 (-13,26 a 4,99)
0,11
de
lL
ab
or (ABCA1) c.656G>A:
• Simvastatina, Variante: R219K Gen
ato
La presencia de la variante aporta al modelo un 3,1
rio% de explicación.
Cl un 4,98% menos
El coeficiente B indica que los portadores del alelo A responden
í
que los no portadores. (tendencia a la significación p=0,11). ni
co
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farmacogenética de las estatinas
Resultados
Co
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TRATAMIENTO
Atorvastatina
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Na
cio
n
VARIANTES
GENÉTICAS
INFLUYENTES
R2 MODELO
VARIABLES
DE
CONTROL
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENÉTICAS
∆ R2
R219K
0,162
0,223
0,061
• Atorvastatina,
al
B + IC (95%)*
P
15,09 (-1,18 a 31,33)
0,06
13,61 (-1,19 a 31,34)
0,10
de
lL
Variante: R219KaGen
b (ABCA1) c.656G>A:
or
a
to6,1r % de explicación.
 La presencia de la variante aporta al modelo un
io
 Según la B obtenida, los pacientes homocigotos mutados
Cl (genotipo AA) se
asociarían a una bajada de c-LDL de un 13,61% menor que
heterocigotos
ínlos
ico(p=0,06).
(p=0,10), y de un 15,09% menor que los homocigotos normales
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farmacogenética de las estatinas
Resultados
Co
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TRATAMIENTO
Rosuvastatina
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Na
cio
n
R2 MODELO
VARIANTES
GENÉTICAS
INFLUYENTES
VARIABLES DE
CONTROL
TaqIB
0,420
• Rosuvastatina,
al
R2 MODELO
VARIABLES DE
CONTROL +
VARIANTES
GENÉTICAS
∆ R2
0,720
0,30
B + IC (95%)*
P
29,05 (1,14 a 56,96)
0,04
24,23 (-2,4 a 50,92)
0,07
de
lL
Variante: TaqIBab
Gen
o (CETP) c.118+279G>A:
ra
tor
 La presencia de la variante aporta al modelo un 30% de explicación.
i
o
 Los homocigotos mutados AA presentan una bajada de
c-LDL de un 24,23%
C
lín que los
menor que los heterocigotos (p=0,04) y de un 29,05% menor
homocigotos normales (p=0,07).
ico
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Conclusiones
Co
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farmacogenética de las estatinas
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Na
c
•La variante genética ioTaqIB (gen CETP) influye en la respuesta al
na de forma estadísticamente significativa
tratamiento con rosuvastatina
ld
•Por otro lado, la presencia de la e
variante
l L R219K (gen ABCA1) parece influir
también en la respuesta al tratamientoa
con atorvastatina y simvastatina
bo
ra incluir un mayor número de
•Estos resultados son preliminares y se requiere
t
or
pacientes para completar el estudio.
io
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farmacogenética de las estatinas
AGRADECIMIENTOS
Co
ng
• Hospital Universitari de Bellvitge:
• Beatriz Candás Estébanez
• Ariadna Padró Miquel
• Xavier Pintó Sala
• Pedro Alía Ramos
• Cristina Ruiz Iruela
re
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n
al
de
• Laboratori Clínic Hospitalet:
• Roser Güell Miró
• Maria Rosa Navarro Badal
• Hospital Miguel Servet:
• Pilar Calmarza Calmarza
• José Luis Puzo Foncilla
•Corporació Sanitària Parc Taulí:
• Neus Baena Álvarez
• Assumpta Caixàs Pedragós
Financiación:
lL
ab
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ato
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