Download Defectos congénitos del fibrinógeno. Disfibrinogenemias

Ponencias
nogenemia, que presentan niveles de antígeno de fibrinógeno plasmático ausentes o bajos (deficiencias de fibrinógeno cuantitativas), y tipo
II, disfibrinogenemia o hipodisfibrinogenemia, que muestra los niveles
normales o reducidos de antígeno asociadas con actividad funcional
disminuida (deficiencias de fibrinógeno cualitativas). Las afibrinogenemias e hipofibrinogenemias están causadas por mutaciones nulas o por
mutaciones puntuales que producen fallo del ensamblaje intracelular
de fibrinógeno o de su secreción. Las disfibrinogenemias están causadas principalmente por mutaciones puntuales que producen cambio
de aminoácidos asociados a defectos funcionales16,40-42.
La disfibrinogenemia congénita (DC) es el tipo más frecuente de
trastorno congénito de fibrinógeno. Su prevalencia entre la población
general se considera que varía entre 1-2 casos por millón de habitantes,
aunque es difícil de establecer por la gran cantidad de casos asintomáticos no declarados42-43. Su heredabilidad es autosómica dominante,
causada por mutaciones heterocigotas o por mutaciones combinadas
que causan cambios de nucleótidos en FGA, FGB o FGG. La primera DC se publicó en 195844, y en 1968 se conoció su primera causa
molecular45. La caracterización de mutaciones causantes de DC se
realizó a partir de 1984, cuando se identificaron los tres genes, FGA,
FGB y FGG46. Hasta comienzos del año 2000 se publicaron diferentes
recopilaciones de casos con defecto congénito de fibrinógeno y se
recogieron más de 400, aunque muchos de ellos sin tener caracterizada
la alteración molecular12-16,47. En el año 2001 se desarrolló una base de
datos de los defectos congénitos de fibrinógeno on line, en la que están
registradas las variantes que tienen caracterizado el defecto molecular
y la mutación que lo causa48. Este registro se puede consultar en la
web de la International Society on Thrombosis and Hemostasis. Se
han incluido más de 660 casos: 378 DC, 151 afibrinogenemias y 132
hipofibrinogenemias. Los casos de DC recogidos en el registro están
causados por 127 defectos genéticos: 41 mutaciones localizadas en el
gen FGA, 25 en FGB y 61 en FGG (Tabla 2). De especial interés son
los 35 casos caracterizados en el Reino Unido, 25 casos originados por
siete mutaciones del gen FGA, nueve casos por tres mutaciones del gen
FGG y solo un caso por una mutación en el gen FGB48,49.
Entre los nuevos pacientes con DC caracterizados hay que destacar
los descritos en un estudio multicéntrico europeo publicado en 2015,
que recoge 101 casos de DC no incluidos en el registro on line50. Están
causadas por 22 mutaciones en FGA, FGB y FGG, seis de ellas noveles
(Tabla 2). Además del estudio multicéntrico, se han publicado en los
últimos meses 13 nuevas DC causadas por siete mutaciones en FGA,
FGB y FGG, cuatro de ellas noveles51-53 (Tabla 2).
Tabla 1. Aminoácidos específicos de las cadenas Aα, Bβ y γ
implicados en interacciones moleculares del fibrinógeno en
relación con la hemostasia
Interacciones
Trombina:
• Sitio catalítico
• Ligando
Polimerización:
• A
• a
• B
• b
• DD
FXIII:
• α-polímeros
Aα (610 aa)
Bβ (461 aa)
γ (411 aa) γ’ (427 aa)
16
7,9,12,15,16 33,
35, 38, 39
14
15-42, 68, 69
27, 30, 414-427
17-20
15, 42
392-610
15-18
C-terminal
319-320, 337, 374-376
275, 280, 300
221, 237, 328
539, 556,580,601
• γ-γ
Fibrinólisis:
• Plasmina/
plasminógeno
• t-PA
• PAI-2
• α2-antiplasmina
Plaquetas:
• αIIbβ3
406, 398
148-160, 392-610
148-160, 392-610
148, 230, 413
303
312-324
95-97
572-574
400-411
Calcio
CE:
• αIIbβ3, αVβ3
• VE-cadherina
311-336
95-97, 572-574
15-42
dos en el extremo C-terminal que bloquea el sitio de afinidad al receptor
αIIbβ339. Mutaciones que causen un cambio en los sitios de interacción
con el receptor αIIbβ3 pueden alterar la agregación plaquetaria.
Defectos congénitos del fibrinógeno.
Disfibrinogenemias
Las anomalías hereditarias de fibrinógeno son patologías raras que
comprenden dos clases de defectos: tipo I, afibrinogenemia o hipofibri-
Tabla 2. Casos y mutaciones de disfibrinogenemias congénitas caracterizadas hasta junio de 2015
FGA + FGB + FGG
FGA OMIM134820
FGB OMIM134830
FGG OMIM134850
Mutación
Casos
Mutación
Casos
%
Mutación
Casos
%
Mutación
Casos
%
Registro on line 2014
127*
378
41*
196
52
25*
51
13
61*
131
35
Estudio multicéntrico 2015
22/6*
101
10/2*
35
35
2
2
2
10/4*
64
63
Registro español 2015
11/3*
52
3
19
36
2/1*
4
7
6/2*
29
56
Otros casos 2015
6/4*
13
3/2*
3
25
2/1*
5
33
2/1*
5
42
Total
140*
544
45*
253
47
27*
62
11
68*
229
42
*Mutaciones noveles.
51