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Guía de práctica clínica de la EASL: Tratamiento de la infección
por el virus de la hepatitis C
European Association for the Study of the Liver*
Introducción
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de hepatopatía crónica en todo el mundo. Las repercusiones que tiene a largo plazo la infección por VHC son muy
variables, y van desde alteraciones mínimas hasta la fibrosis extensa y la cirrosis con o sin carcinoma hepatocelular (CHC). El número de personas con infección crónica en todo el mundo se estima en 160 millones, pero la mayoría de ellas no son conscientes
de la presencia de la infección. La aplicación de unos criterios ampliados para el examen de detección sistemática del VHC, como el
abordaje de cohortes de nacimiento, es objeto de un intenso debate entre las diversas partes involucradas. La asistencia clínica de
los pacientes con hepatopatía asociada al VHC ha avanzado considerablemente durante las dos últimas décadas gracias a un mejor
conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad, y debido a los
avances que se han producido en las técnicas diagnósticas y las
mejoras del tratamiento y la prevención.
Esta Guía de Práctica Clínica (GPC) de la EASL tiene como finalidad facilitar a los médicos y otros profesionales de la asistencia
sanitaria, así como a los pacientes y otras personas interesadas, el
proceso de toma de decisiones clínicas mediante la descripción
del manejo óptimo de los pacientes con infecciones agudas y crónicas por el VHC. La guía es aplicable a los tratamientos que están
autorizados en el momento de su publicación. Hay dos inhibidores de proteasa (IP) para los que se ha completado el desarrollo de
fase III en pacientes infectados por el VHC genotipo 1, y que están
autorizados actualmente para el uso en Europa y otros lugares. En
consecuencia, esta GPC de la EASL sobre el tratamiento de la infección por VHC ha sido actualizada para incluir directrices sobre el
uso de estos dos fármacos y se irá actualizando de manera regular
Recibido el 5 de noviembre de 2013; aceptado el 5 de noviembre de 2013
Autores: David Mutimer (Coordinador), Alessio Aghemo, Helmut Diepolder,
Francesco Negro, Geert Robaeys, Stephen Ryder, Fabien Zoulim.
Revisores: Markus Peck, Antonio Craxi, Michael Fried, Stefan Zeuzem.
* Correspondencia: EASL Office, 7 rue Daubin, CH 1203 Geneva, Suiza. Tel.:
+41 22 807 0360; fax: +41 22 328 0724.
Correo electrónico: easloffice@easloffice.eu
Abreviaturas: AA, acontecimiento adverso; ALT, alanina aminotransferasa; IMC, índice de masa corporal; BOC, boceprevir; RV, recaída viral; GPC, Guías de Práctica
Clínica; CYP3A4, citocromo p450 3A4; AAD, antiviral de acción directa; RVTa, respuesta virológica tardía; EIA, enzimoinmunoanálisis; EPO, eritropoyetina; RVRe,
respuesta virológica rápida extendida; RVTe, respuesta virológica temprana;
G-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos; GRADE, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; VHB, virus de la hepatitis
B; CHC, carcinoma hepatocelular; VHC, virus de la hepatitis C; CDI, consumo de
drogas intravenosas/inyectadas; IFN, interferón; UI, unidades internacionales;
MRH, medida de la rigidez hepática; TH, trasplante hepático; TSO, tratamiento/
terapia sustitutivo de opiáceos/opioides; PegIFN/RBV, interferón-α pegilado y ribavirina; IP, inhibidor de proteasa; PQID, personas que se inyectan drogas; RVR, respuesta virológica rápida; RACG, reacción adversa cutánea grave; RVS, respuesta
virológica sostenida; TSH, hormona tirostimulante; TVR, telaprevir.
a medida que se autoricen nuevos tratamientos y se disponga de
experiencia clínica con ellos. Además, los consumidores de sustancias se consideran cada vez más un grupo de pacientes en riesgo tratables. Se ha actualizado la GPC de la EASL a este respecto. La
GPC previa sobre el VHC se publicó hace poco tiempo, en 2011 [1].
Esta GPC actualizada se ha basado en el trabajo publicado anteriormente, de manera que una gran parte se mantiene inalterada.
Concretamente, la terapia doble continúa siendo el tratamiento
estándar de referencia en los pacientes con infección por un genotipo distinto del 1 y en algunos pacientes con infección por el genotipo 1. Los autores de la presente GPC reconocen el trabajo realizado por el Profesor Craxi y los autores de la GPC de 2011, que
constituye la base de la presente revisión.
Contexto
Epidemiología
Se estima que aproximadamente 160 millones de personas, es decir, un 2,35% de la población mundial, sufren una infección crónica
por VHC [2]. Las estimaciones actuales indican que hay entre 7,3 y
8,8 millones de personas infectadas por el VHC en la Unión Europea, es decir, el doble de lo que se estimaba que había en 1997 [3].
Globalmente, la prevalencia del VHC en los diversos países europeos oscila entre el 0,4% y el 3,5%, con amplias diferencias geográficas y unas tasas más altas en el sur y en el este [4-6].
El VHC es un virus RNA de cadena positiva, caracterizado por
una elevada heterogeneidad de secuencia. Se han descrito siete
genotipos del VHC, designados con los números 1 a 7, y una gran
cantidad de subtipos [7]. Los genotipos y los subtipos (que se
identifican con letras minúsculas) difieren entre sí en alrededor
de un 30% y 20% de sus secuencias, respectivamente. El genotipo 1
es el de mayor prevalencia en todo el mundo, con un porcentaje
superior del subtipo 1b en Europa y del 1a en los EEUU. El genotipo 3a tiene una prevalencia elevada en la población de personas
que se inyectan drogas (PQID) en Europa. Este grupo está experimentando actualmente un incremento de la incidencia y prevalencia de las infecciones por el VHC genotipo 4. El genotipo 2 se
observa en agrupaciones de casos en la región mediterránea,
mientras que los genotipos 5 y 6 son muy poco frecuentes en Europa [8]. El nuevo genotipo 7 se identificó en pacientes de Canadá
y Bélgica, posiblemente infectados en África Central [9]. La identificación de los genotipos y subtipos del VHC no solo tiene interés
epidemiológico, sino que determina el tipo y la duración del tratamiento antiviral a utilizar, incluido el riesgo de seleccionar variantes asociadas a resistencia durante el tratamiento.
Hasta la década de 1990, las principales vías de infección por
el VHC fueron las transfusiones de sangre, las técnicas de inyección poco seguras y el consumo de drogas intravenosas (CDI). Se
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infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Guías de Práctica
Clínica
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Clínica
Guías de Práctica Clínica
estima que, en conjunto, estas vías son responsables de aproximadamente el 70% de los casos crónicos en los países desarrollados.
Sin embargo, en la actualidad, el examen de detección sistemática
del VHC en los productos hemoderivados mediante enzimoinmunoanálisis (EIA) y análisis de ácidos nucleicos ha erradicado prácticamente la hepatitis C asociada a las transfusiones. De igual
modo, en los países desarrollados, es infrecuente que las nuevas
infecciones por el VHC estén relacionadas con técnicas médicas o
quirúrgicas poco seguras. La diseminación de la infección en la
comunidad de PQID (facilitada por el hecho de compartir dispositivos, el alojamiento poco estable, el consumo frecuente de cocaína y los antecedentes de encarcelamiento) explica actualmente la
inmensa mayoría de los casos incidentes en los países desarrollados. La amplia cobertura de los programas combinados de reducción del daño (por ejemplo, tratamiento sustitutivo de opiáceos y
programas de intercambio de agujas) puede reducir la incidencia
del VHC en la comunidad de PQID, y algunos estudios de modelización sugieren que la aplicación del tratamiento para el VHC
puede reducir incluso la transmisión dentro de esta población
[10]. Otras conductas invasivas, como los tatuajes o la acupuntura,
realizados con materiales poco seguros, están involucradas también en transmisiones ocasionales del VHC. El riesgo de transmisión perinatal y heterosexual del VHC es bajo, mientras que la actividad homosexual masculina ha pasado a ser una vía de
transmisión importante en los países occidentales [11]. En cambio, la situación es muy diferente en los países con pocos recursos,
en donde la falta de concienciación pública y el uso continuado de
instrumentos médicos poco seguros continúa explicando una parte considerable de las nuevas infecciones por el VHC.
Evolución natural y carga de salud pública
La hepatitis aguda C rara vez es grave, y produce síntomas en un
10% a 50% de los casos. En Europa, la infección por VHC es responsable de alrededor de un 10% de los casos de hepatitis aguda [12].
La incidencia de infecciones agudas por VHC ha disminuido y actualmente es de alrededor de 1/100.000 al año, aunque esta cifra
constituye probablemente una infravaloración ya que se refiere
principalmente a los pacientes sintomáticos. La progresión a una
infección persistente o crónica se produce en alrededor de tres
cuartas partes de los casos, se ve influida por el genotipo IL28B, y
se asocia a una hepatitis crónica en un grado variable y muestra
porcentajes variables de progresión a la cirrosis. Tan solo excepcionalmente se produce una eliminación espontánea de la infección en el estadio crónico. La hepatitis crónica C evoluciona hacia
la cirrosis a lo largo de varias décadas. En promedio, un 10% a 20%
de los pacientes desarrollan cirrosis a lo largo de un periodo de
20–30 años de infección [13]. En un metaanálisis de estudios
transversales de PQID con infección por VHC, la prevalencia de la
cirrosis a 20 años fue del 15% [14]. Una vez en el estadio cirrótico,
el riesgo de desarrollar un CHC es de aproximadamente un 1% a 5%
al año. Los pacientes a los que se ha diagnosticado un CHC tienen
una probabilidad de muerte del 33% durante el primer año siguiente al diagnóstico [15].
En Europa, y en función de la proporción relativa de pacientes
con infección por virus de la hepatitis B (VHB) en la misma zona
geográfica, la prevalencia de anticuerpos anti-VHC en los pacientes con cirrosis oscila entre el 11% y el 61% [16]. De igual modo, la
prevalencia de los anticuerpos anti-VHC en pacientes con CHC oscila entre el 18% y el 64% [16]. Globalmente, la tasa de mortalidad
estandarizada en los individuos anti-VHC-positivos oscila entre
1,6 y 4,5, y fue de hasta 25 en un reciente estudio realizado en
2
Escocia [17]. Se ha estimado que, en los países en los que el consumo de drogas inyectadas (CDI) constituye el principal factor de
riesgo para la infección por VHC, un 20% a 25% de las muertes que
se producen en individuos con infección por VHC se deben a la
hepatopatía y un 15% a 30% se deben a causas relacionadas con las
drogas, aunque el riesgo de muerte atribuible varía y está relacionado con la edad [18].
Además de la carga que supone para la asistencia sanitaria la
monoinfección por VHC, Europa tiene una población considerable
de personas con coinfección por VHC/VIH. Aunque representan un
pequeño porcentaje del total de individuos VHC-positivos, esta
población tiende a presentar una lesión hepática más avanzada y
(hasta la fecha) ha mostrado unas tasas de respuesta al tratamiento antiviral desalentadoras.
La progresión de la hepatitis C a la cirrosis es muy variable, y
depende de la presencia de cofactores capaces de acelerar el proceso fibrótico. Los cofactores demostrados para la progresión a la
fibrosis son la edad avanzada en el momento de la infección, el
sexo masculino, el consumo crónico de alcohol, la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2, y la inmunosupresión
(como la que se produce después del trasplante de un órgano sólido y en la infección por VIH no tratada). Es importante señalar
que, a pesar de la lenta progresión de la enfermedad producida
por el VHC a lo largo de los primeros 20 años de la infección, la
edad avanzada puede acelerar la progresión a la fibrosis [19]. Fumar tabaco puede aumentar la inflamación y acelerar la fibrosis
[20]. De igual modo, el consumo diario de cannabis se ha asociado
a una fibrosis hepática más avanzada, aunque algunos datos recientemente publicados han puesto en duda tal asociación [21]. El
consumo de café se asocia a una menor actividad inflamatoria,
menos fibrosis avanzada y una reducción del riesgo de desarrollar
un CHC [22-24]. Por todas las razones citadas, la modificación de
los cofactores constituye una piedra angular en el tratamiento del
VHC. Una consideración adicional es el hecho de que muchos de
esos cofactores pueden reducir también la tasa de respuesta al
tratamiento basado en interferón (IFN).
Tratamiento estándar actual y tratamientos en fase de desarrollo
El objetivo principal del tratamiento del VHC es la curación de la
infección, que generalmente se asocia a la resolución de la hepatopatía en los pacientes sin cirrosis. Los pacientes con cirrosis continúan teniendo un riesgo de complicaciones con peligro para la
vida, aunque con una frecuencia inferior, incluso después de erradicada la infección viral. La infección se cura en más del 99% de los
pacientes que alcanzan una respuesta virológica sostenida (RVS),
definida como un RNA de VHC indetectable 24 semanas después
de finalizado el tratamiento. Hasta el año 2011, la combinación de
interferón-α pegilado (IFN-α pegilado) y ribavirina (a la que se designa en adelante como PegIFN/RBV) fue el tratamiento aprobado
para la hepatitis crónica C [24]. Con dicho tratamiento, los pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 presentaban tasas de
RVS de aproximadamente un 40% en Norteamérica y del 50% en
Europa Occidental. Se alcanzaron tasas de RVS superiores en los
pacientes con infección por VHC de los genotipos 2, 3, 5 y 6 (hasta
un 80%, y mejores para el genotipo 2 que para los genotipos 3, 5 y
6) y se obtuvieron tasas de RVS intermedias en los pacientes con
el VHC de genotipo 4 [7]. En 2011 se autorizó el uso de telaprevir
(TVR) y boceprevir (BOC) para la infección por el VHC de genotipo
1. Estos dos fármacos son antivirales de acción directa (AAD) de
primera generación, y ambos van dirigidos a la serina proteasa
NS3/4A del VHC, por lo que se les denomina inhibidores de pro-
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teasa (IP), es decir, tanto TVR como BOC deben administrarse en
combinación con PegIFN/RBV. Estas pautas de terapia triple han
resultado eficaces en pacientes que no han recibido tratamiento
previo y en pacientes que ya han sido tratados, incluidos los pacientes sin ninguna respuesta previa a la terapia doble de PegIFN/
RBV. Se detallan a continuación las indicaciones para el tratamiento, la posología, las pautas de administración los efectos secundarios y las precauciones.
Existen otros AAD que se encuentran en diferentes fases de
desarrollo clínico, algunos de los cuales van dirigidos contra el
VHC de genotipo 1 y también a otros genotipos. Entre los fármacos
en fase de investigación se encuentran los inhibidores de la serina
proteasa NS3/4A de segunda generación, los inhibidores nucleósidos/nucleótidos y no nucleósidos de la RNA polimerasa dependiente del RNA de VHC y los inhibidores de NS5A. Además, los
fármacos antivirales dirigidos contra el huésped (ADH), como los
inhibidores de ciclofilina, actúan de forma específica sobre funciones de la célula huésped que participan en el ciclo de vida del
VHC. Las nuevas estrategias terapéuticas tienen como objetivo alcanzar una mayor eficacia, una actividad pangenotípica, una menor duración del tratamiento, una mayor facilidad de administración y una mejora de la tolerabilidad y la adherencia de los
pacientes al tratamiento [25]. Es muy probable que las pautas de
tratamiento que no usan IFN o reducen su uso, con o sin ribavirina,
y que están siendo evaluadas en ensayos clínicos, se introduzcan
en la práctica clínica en pocos años. Las decisiones acerca de la
necesidad y el momento adecuado para aplicar el tratamiento antiviral deberán tomarse teniendo en cuenta este rápido cambio
que se está produciendo.
Metodología
Esta GPC de la EASL ha sido elaborada por un panel de expertos
nombrado por el Consejo de Gobierno de la EASL. Las recomendaciones fueron objeto de una revisión externa por parte de otros
expertos y fueron aprobadas por el Consejo de Gobierno de la
EASL. La GPC se elaboró con el empleo de datos obtenidos en búsquedas en las bases de datos PubMed y Cochrane. La GPC se ha
basado en la medida de lo posible en la evidencia procedente de
las publicaciones existentes y, si no había evidencia disponible, en
la experiencia personal y la opinión de los expertos. Cuando ello
es posible se indica el nivel de la evidencia y la recomendación. A
la evidencia y las recomendaciones que constan en esta guía se les
han asignado grados según el sistema Grading of Recommenda-
tions Assessment Development and Evaluation (GRADE). Así pues,
la fuerza de las recomendaciones refleja la calidad de la evidencia
subyacente. Se han publicado los principios del sistema GRADE
[26]. La calidad de la evidencia en esta GPC se ha clasificado en
uno de los tres niveles siguientes: alta (A), moderada (B) o baja (C).
El sistema GRADE ofrece dos grados de recomendación: intensa
(1) o débil (2) (Tabla 1). La GPC considera, pues, la calidad de la
evidencia: cuanto mayor es la calidad de la evidencia, más probable es que esté justificada una recomendación fuerte; cuanto mayor es la variabilidad de los valores y las preferencias, o cuanto
mayor es la incertidumbre, más probable es que esté justificada
una recomendación más débil.
Los miembros del panel de GPC de HVC consideraron las siguientes cuestiones:
- ¿Cómo debe diagnosticarse la hepatitis C aguda y crónica?
- ¿Cuáles son los objetivos y los parámetros de valoración del tratamiento?
- ¿Cuáles son los resultados de los tratamientos actuales y qué
factores predicen la respuesta?
- Cómo debe evaluarse a los pacientes antes del tratamiento?
- ¿Cuáles son las contraindicaciones para el tratamiento?
- ¿Qué pacientes deben ser tratados con los fármacos actualmente autorizados?
- ¿En qué pacientes puede aplazarse el tratamiento?
- ¿Qué tratamiento de primera línea debe prescribirse?
- ¿Cómo debe supervisarse el tratamiento?
- ¿Cómo debe individualizarse el tratamiento en función de la
respuesta virológica?
- ¿De qué forma pueden mejorarse las tasas de RVS del tratamiento antiviral?
- ¿Cómo debe realizarse el seguimiento de los pacientes con
RVS?
- ¿Qué tratamiento debe ofrecerse a los pacientes que no alcanzan una RVS?
- ¿Cómo deben ser tratados los pacientes con una hepatopatía
grave?
- ¿Cómo deben ser tratados los pacientes de grupos especiales?
- ¿Cómo deben ser tratados los pacientes que presentan una infección tras el consumo de sustancias?
- ¿Cómo debemos tratar a los pacientes con hepatitis aguda C?
- ¿Cómo debe realizarse el seguimiento de los pacientes no tratados y de los que presentan una respuesta no sostenida?
- ¿Qué perspectivas existen respecto a nuevos tratamientos?
Tabla 1. Grados de la evidencia utilizados en la Guía de Práctica Clínica del VHC en la EASL (adaptado del sistema GRADE).
Calidad de la evidencia
Notas
Grados
Alta
Es muy improbable que una mayor investigación modifique la confianza atribuida a la
estimación del efecto
Es probable que una mayor investigación tenga una influencia importante en la confianza
atribuida a la estimación del efecto y pueda modificarla
Es muy probable que una mayor investigación tenga una influencia importante en la
confianza atribuida a la estimación del efecto y es probable que pueda modificarla.
Cualquiera cambio de la estimación es incierto
A
Recomendación
Notas
Grados
Potente
Los factores que influían en la fuerza de la recomendación fueron la calidad de la
evidencia, los resultados de presunta importancia para el paciente y el coste
1
Débil
Variabilidad en preferencias y valores o mayor incertidumbre. La recomendación se hace
con menor certidumbre, mayor coste o consumo de recursos superior
2
Moderada
Baja
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B
C
3
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Guías de Práctica
Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
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Guía
Diagnóstico de la hepatitis C aguda y crónica
El diagnóstico de la infección aguda y crónica por el VHC se basa
en la detección del RNA de VHC con un método molecular sensible
(límite inferior de detección < 15 unidades internacionales [UI]/
ml). Los anticuerpos anti-VHC son detectables mediante un enzimoinmunoanálisis (EIA) en la inmensa mayoría de pacientes con
infección por VHC, pero los resultados del EIA pueden ser negativos en la fase inicial de la hepatitis aguda C y en los pacientes con
una profunda inmunosupresión. Tras la eliminación del virus espontánea o inducida por el tratamiento, los anticuerpos anti-VHC
persisten sin que haya RNA de VHC pero pueden reducirse y acabar desapareciendo en algunos individuos [27,28].
El diagnóstico de la hepatitis aguda C tan solo puede realizarse
de manera fiable si se puede documentar una seroconversión a
anticuerpos anti-VHC, puesto que no existe ningún marcador serológico que demuestre que la infección por VHC se encuentra en
la fase aguda. Alrededor de un 50% de los pacientes con hepatitis
aguda C serán anti-VHC-positivos en el momento del diagnóstico.
En tales casos, puede sospecharse una hepatitis aguda C si los signos y síntomas clínicos son compatibles con una hepatitis aguda C
(alanina aminotransferasa [ALT] > 10 × el límite superior de la normalidad, ictericia) en ausencia de antecedentes de hepatopatía
crónica u otras causas de hepatitis aguda, y/o si puede identificarse un origen reciente probable de transmisión. En todos los casos,
puede detectarse el RNA de VHC durante la fase aguda, aunque
puede haber periodos breves de RNA de VHC indetectable.
El diagnóstico de hepatitis crónica C se basa en la detección tanto de anticuerpos para el VHC como de RNA de VHC en presencia de
signos de hepatitis crónica, sea por elevación de aminotransferasas,
sea por las observaciones histológicas. Dado que en los casos de
infección por VHC contraída de forma reciente la eliminación espontánea del virus es muy poco frecuente después de entre cuatro
y seis meses de infección, puede establecerse un diagnóstico de hepatitis crónica C después de ese periodo de tiempo.
Recomendaciones
•
•
•
•
Los anticuerpos anti-VHC son la prueba diagnóstica de
primera línea para determinar la infección por VHC
(recomendación A1)
En caso de sospecha de hepatitis aguda C o en pacientes
inmunodeprimidos, el análisis de RNA de VHC debe
formar parte de la evaluación inicial
(recomendación A1)
Si se detectan anticuerpos anti-VHC, debe determinarse
el RNA de VHC con un método molecular sensible
(recomendación A1)
En los individuos anti-VHC-positivos, y RNA de
VHC-negativos debe repetirse el análisis de RNA de VHC
3 meses después, para confirmar la recuperación de la
infección
(recomendación A1)
Objetivos y criterios de valoración en el tratamiento del VHC
El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por VHC con
objeto de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática
4
y extrahepática asociada al VHC, incluida la necroinflamación hepática, fibrosis, cirrosis, CHC y muerte.
El criterio de valoración del tratamiento es la RVS, que se define por un RNA de VHC indetectable 24 semanas después del final
del tratamiento, según lo indicado por un método molecular sensible con un límite inferior de detección < 15 UI/ml (RVS24). Los
estudios de seguimiento a largo plazo han puesto de manifiesto
que una RVS corresponde a una curación definitiva de la infección
por VHC en más del 99% de los casos [29]. La validez del uso del
RNA de VHC indetectable a las 12 semanas del final del tratamiento (RVS12) ha sido aceptada por las autoridades reguladoras de
EEUU y Europa, dado que su coincidencia con la RVS24 es del 99%
[30]. Esta concordancia deberá ser validada más ampliamente en
los ensayos clínicos en curso.
Recomendaciones
•
•
El objetivo del tratamiento consiste en erradicar la
infección por VHC con objeto de prevenir la cirrosis
hepática, el CHC y la muerte. El criterio de valoración del
tratamiento es el RNA de VHC indetectable en un análisis
sensible (< 15 UI/ml) 12 y 24 semanas después del final
del tratamiento (es decir, una RVS)
(recomendación A1)
En los pacientes con cirrosis, la erradicación del VHC
reduce la tasa de descompensaciones y proporcionará
una disminución, aunque no una abolición, del riesgo de
CHC. En estos pacientes debe continuarse el uso de
exámenes de detección sistemática
(recomendación (A1)
Evaluación preterapéutica
Debe establecerse la relación causal entre la infección por VHC y
la hepatopatía, debe evaluarse la gravedad de la hepatopatía, y
deben determinarse los parámetros virológicos iniciales que resultarán útiles para un ajuste individualizado del tratamiento.
Búsqueda de otras causas de hepatopatía
Debe investigarse sistemáticamente la posible presencia de otras
causas de hepatopatía crónica, o de factores que sea probable que
afecten a la evolución natural o la progresión de la hepatopatía, y
en todos los pacientes deben realizarse análisis para la detección
de otros virus hepatotrópicos, en especial el VHB. Debe evaluarse
y cuantificarse el consumo de alcohol, y deben hacerse recomendaciones específicas respecto a la interrupción de todo consumo
de alcohol. Es preciso evaluar también las posibles comorbilidades, como alcoholismo, coinfección por el VIH, autoinmunidad,
hepatopatías genéticas o metabólicas (por ejemplo, hemocromatosis genética, diabetes u obesidad), así como la posibilidad de
una hepatotoxicidad inducida por fármacos o drogas.
Evaluación de la gravedad de la hepatopatía
Se recomienda realizar una evaluación de la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento. La identificación de los pacientes
con cirrosis es de especial importancia, puesto que la probabilidad
de respuesta al tratamiento y el pronóstico posterior al mismo son
proporcionales al estadio de la fibrosis. La ausencia de una fibrosis
significativa puede tener también importantes consecuencias respecto a la elección del tratamiento o del momento de aplicación
del mismo. La evaluación del estadio de la fibrosis mediante biop-
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sia no es necesaria en los pacientes con signos clínicos de cirrosis.
Los pacientes con una cirrosis probable requieren un examen de
detección del CHC. Dado que puede haber una fibrosis significativa en pacientes con una ALT repetidamente normal, debe realizarse una evaluación de la gravedad de la enfermedad con independencia de los patrones observados en los valores de ALT.
La biopsia hepática continúa siendo el método de referencia.
El riesgo de complicaciones graves es muy bajo (1/4.000 a
1/10.000). Según indica la abundante literatura existente al respecto, en la hepatitis crónica C, actualmente pueden usarse métodos alternativos, no invasivos, en vez de la biopsia hepática para
evaluar la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento, con
un nivel de predictibilidad suficientemente seguro. La medida de
la rigidez hepática (MRH) puede usarse para evaluar la fibrosis
hepática en pacientes con hepatitis crónica C, siempre que se tengan en cuenta los factores que pueden influir negativamente en su
utilidad, como la obesidad. También pueden aplicarse paneles
bien establecidos de biomarcadores de la fibrosis. Tanto la MRH
como los biomarcadores dan buenos resultados en la identificación de la cirrosis o la ausencia de fibrosis, pero los resultados no
son tan buenos por lo que respecta a esclarecer los grados intermedios de fibrosis.
La combinación de biomarcadores sanguíneos o la combinación de MRH y un análisis de sangre mejora la exactitud y reduce
la necesidad de biopsias hepáticas para resolver las situaciones
poco claras [31,32]. Estas pruebas tienen especial interés en los
pacientes con trastornos de la coagulación, aunque la biopsia hepática transyugular puede usarse también de manera segura en
estos casos, con la ventaja de que permite determinar también la
presión portal. En caso de que se obtengan resultados contradictorios con el empleo de marcadores no invasivos, puede estar indicada la biopsia hepática. Además, puede ser necesario un examen
histológico en los casos de etiología mixta conocida o sospechada
(por ejemplo, infección por VHC con infección por VHB, síndrome
metabólico, alcoholismo o autoinmunidad).
Determinación de título y genotipo de VHC
La cuantificación del VHC está indicada en los pacientes a los que
se puede administrar un tratamiento antiviral. La cuantificación
del VHC debe realizarse con un análisis sensible y fiable, y los niveles deben expresarse en UI/ml. Debe determinarse también el
genotipo del VHC antes de iniciar el tratamiento. Dado que el tratamiento actual para los pacientes con infecciones por el genotipo
1 incluye el uso de IP de primera generación, la determinación del
subtipo es relevante también. La determinación del subtipo de genotipo 1a/b proporciona una información relevante respecto a las
diferentes tasas de respuesta y las barreras genéticas a la resistencia a los IP cuando se utilizan como componentes de una terapia
triple para la infección por el genotipo 1 [33]. Por ejemplo, los datos que están aportando los ensayos clínicos indican que el subtipo 1a puede ser menos sensible que el subtipo 1b al tratamiento
con ciertas combinaciones de fármacos AAD.
Determinación de la genética del huésped
La determinación del genotipo IL28B puede aportar una información útil para la toma decisiones clínicas en pacientes seleccionados que presentan infecciones por los genotipos 1 o 4. El valor
predictivo negativo de un genotipo IL28B desfavorable no basta
para que se considere una regla de futilidad. Un genotipo IL28B
favorable (IL28B CC) identifica a pacientes en los que es más probable que se alcance una respuesta virológica rápida (RVR) y que
tengan una probabilidad de curación significativa con la terapia
doble [34,35]. En casos seleccionados infectados por el genotipo 1,
puede ser útil al médico y al paciente en la toma de decisiones
terapéuticas.
Recomendaciones
•
Debe establecerse la relación causal entre la infección por
VHC y la hepatopatía
(recomendación A1)
•
Debe evaluarse la contribución de las comorbilidades a la
progresión de la hepatopatía y deben aplicarse las
medidas correctoras apropiadas
(recomendación A1)
•
Debe evaluarse la gravedad de la hepatopatía antes del
tratamiento. La identificación de los pacientes con cirrosis
es de especial importancia, puesto que su pronóstico, su
probabilidad de respuesta y la duración del tratamiento se
modifican
(recomendación A1)
•
El estadio de la fibrosis puede evaluarse inicialmente con
métodos no invasivos, reservando la biopsia hepática para
los casos en los que existen dudas o posibles etiologías
adicionales
(recomendación B1)
•
La detección y cuantificación del RNA de VHC deben
hacerse con un análisis sensible (límite inferior de
detección de < 15 UI/ml)
(recomendación A1)
•
Debe determinarse el genotipo del VHC antes del inicio
del tratamiento y ello determinará la elección del
tratamiento, la dosis de ribavirina y la duración del
tratamiento
(recomendación A1)
•
La determinación del subtipo de genotipo 1a/1b puede ser
relevante para la terapia triple basada en IP
(recomendación B2)
•
La determinación del genotipo IL28B no es un requisito
previo para el tratamiento de la hepatitis C
(recomendación B2)
Contraindicaciones para el tratamiento
IFN-α y ribavirina
El tratamiento de la hepatitis crónica C con pautas que contengan
PegIFN/RBV tiene una contraindicación absoluta en los siguientes
grupos de pacientes: depresión no controlada, psicosis o epilepsia; mujeres embarazadas o parejas que no desean utilizar una
anticoncepción suficiente; enfermedades médicas simultáneas
graves; hepatopatía descompensada (si bien el tratamiento de los
pacientes con hepatopatía avanzada cuyos parámetros superen
las recomendaciones establecidas puede ser viable en centros con
experiencia y bajo una vigilancia cuidadosa).
Terapia triple basada en telaprevir o boceprevir
Generalmente, son aplicables a la terapia triple basada en TVR o
en BOC las mismas contraindicaciones que a la terapia doble con
PegIFN/RBV (véase ‘IFN-α y ribavirina’, más arriba). En pacientes
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Clínica
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con cirrosis compensada, el tratamiento debe aplicarse con especial precaución, ya que la incidencia de efectos secundarios (especialmente trastornos hematológicos e infecciones graves) aumenta significativamente con la terapia triple en comparación con la
terapia doble de PegIFN/RBV, sobre todo cuando la albúmina en
suero es de < 3,5 g/dl o las plaquetas son < 100.000 antes de iniciar
el tratamiento [36].
Indicaciones para el tratamiento: ¿qué pacientes deben ser
tratados?
En todos los pacientes con hepatopatía crónica compensada asociada al VHC no tratados con anterioridad que deseen recibir tratamiento y que no presenten contraindicaciones para ello, debe
considerarse la posibilidad del tratamiento. El tratamiento debe
programarse, y no debe aplazarse, en los pacientes con fibrosis
avanzada (puntuación METAVIR F3 a F4) y en los que presentan
manifestaciones extrahepáticas clínicamente significativas (crioglobulinemia sintomática o nefropatía por inmunocomplejos de
VHC). En los pacientes con una fibrosis mínima o nula, el momento de aplicación del tratamiento es discutible, y puede aplazarse a
la espera de que se desarrollen y aprueben nuevas terapias. La decisión de aplazar el tratamiento de un paciente concreto debe tener en cuenta también las preferencias y prioridades del paciente,
la evolución natural y el riesgo de progresión de la enfermedad, la
presencia de comorbilidades y la edad del paciente. Los pacientes
en los que se aplace el tratamiento deben ser evaluados de forma
regular para identificar posibles signos de progresión, reconsiderar la indicación del tratamiento y comentar los nuevos tratamientos a medida que aparezcan.
En los pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 en los
que no se ha logrado erradicar el VHC con el tratamiento previo
con PegIFN/RBV o con una combinación de IFN-α no pegilado y
ribavirina debe contemplarse el posible uso de una terapia triple
basada en IP. En este contexto, la terapia triple produce tasas de
RVS del 29% al 88%, según cuál sea el tipo de falta de respuesta
previa y la fase de la hepatopatía. Un nuevo tratamiento con PegIFN/RBV, sin la adición de un IP, se asocia a unas tasas de RVS bajas.
En los pacientes con VHC de otros genotipos distintos del 1 en
los que ha fallado un tratamiento previo basado en IFN-α puede
contemplarse un tratamiento con PegIFN/RBV con una evaluación
cuidadosa de factores como la idoneidad del tratamiento previo y
el estadio de la hepatopatía. La decisión de tratar o esperar debe
tener en cuenta también la probable disponibilidad de nuevos fármacos antivirales.
Recomendaciones
•
En todos los pacientes con una enfermedad por VHC
compensada que no han recibido tratamiento debe
considerarse la posible conveniencia del tratamiento
(recomendación A1)
•
El tratamiento debe programarse, y no debe aplazarse, en
los pacientes con una fibrosis significativa (puntuación
METAVIR F3 a F4)
(recomendación A1)
•
En los pacientes con una enfermedad menos grave, la
indicación para el tratamiento y el momento de aplicarlo
pueden individualizarse
(recomendación B1)
6
Tratamiento de primera línea de la hepatitis crónica C:
Resultados de los tratamientos actuales y factores predictivos
de la respuesta
Datos de fase III sobre telaprevir y boceprevir en pacientes con
infección por el genotipo 1 no tratados con anterioridad
En los ensayos de fase III de BOC y TVR en pacientes con VHC-1
no tratados con anterioridad, las pautas de terapia triple alcan­
zaron unas tasas de RVS superiores a las de la terapia doble de
PegIFN/RBV.
En el estudio SPRINT-2 de BOC, se asignó aleatoriamente a los
pacientes a tres grupos de tratamiento [37]. Todos los pacientes
recibieron 4 semanas de tratamiento con PegIFN/RBV en la fase
de preinclusión. El tratamiento posterior se determinó en función
de los resultados obtenidos con el tratamiento asignado en los
tres grupos de aleatorización. Los pacientes del grupo 1 (grupo de
control) recibieron otras 44 semanas de PegIFN/RBV más placebo.
Los pacientes del grupo 2 (grupo de tratamiento basado en la respuesta a BOC) recibieron PegIFN/RBV más BOC 800 mg tres veces
al día. La duración del tratamiento vino dada por la respuesta virológica con el tratamiento, de tal manera que los pacientes con
RNA de VHC indetectable en la semana 8 y 24 suspendieron todos
los fármacos en la semana 28, mientras que los pacientes con
RNA de VHC detectable en alguno de los momentos de valoración
entre las semanas 8 y 24 suspendieron el BOC en la semana 28,
pero luego continuaron con PegIFN/RBV durante un periodo de
tratamiento total de 48 semanas. Los pacientes del grupo 3 (grupo de duración fija de BOC) recibieron 44 semanas de PegIFN/RBV
más BOC. Las tasas de RVS fueron del 38%, 63% y 66% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente (Tabla 2). Se alcanzaron unas tasas
de RVS similares en los pacientes de los grupos 2 y 3 sin detección
de RNA de VHC de la semana 8 a la semana 24, tanto si suspendían todos los fármacos en la semana 28 después de 24 semanas
de terapia triple (parte del grupo 2) como si continuaban con el
tratamiento hasta la semana 48 con 44 semanas de terapia triple
(grupo 3) (tasas de RVS del 96% en ambos grupos). Sin embargo,
en los pacientes en los que el RNA de VHC se continuaba detectando en la semana 8, las tasas de RVS fueron inferiores cuando se
suspendió el BOC en la semana 28 (con mantenimiento de la terapia doble) en comparación con lo observado cuando se continuó como terapia triple hasta la semana 48 (tasas de RVS, 66%
frente a 75%). A la vista de estos resultados y de los de un análisis
post hoc de datos de pacientes individuales llevado a cabo por la
Agencia Europea del Medicamento (EMA), el tratamiento guiado
por la respuesta que se recomienda para los pacientes con VHC-1
no tratados anteriormente a los que se administra BOC como parte de una terapia triple es el siguiente:
(1) Los pacientes con un RNA de VHC indetectable en la semana
8 que continúa siendo indetectable en la semana 24 pueden
suspender toda la medicación en la semana 28.
(2) Los pacientes con un RNA de VHC detectable en algún momento entre las semanas 8 y 24, deben continuar con la terapia triple hasta la semana 36; a continuación debe suspenderse el BOC y debe continuarse el tratamiento con
PegIFN/RBV hasta la semana 48.
(3) El tratamiento guiado por la respuesta debe evitarse en presencia de cirrosis, en la que la pauta de tratamiento es una
fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV seguido
de 44 semanas de PegIFN/RBV más BOC. Esta recomendación se basa en la precaución más que en datos detallados
sobre esta categoría de pacientes.
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Tabla 2. Tasas de respuesta virológica sostenida en ensayos clínicos de fase III de boceprevir y telaprevir en pacientes con infección por VHC de genotipo 1 no
tratados con anterioridad.
Estudio
Respuesta virológica
sostenida (%)
SPRINT-2
PegIFN/RBV 48 sem
PegIFN/RBV 4 sem seguido de PegIFN/RBV + BOC con duración guiada por la respuesta
PegIFN/RBV 4 sem seguido de PegIFN/RBV + BOC 44 sem
38
63
66
ADVANCE
PegIFN/RBV 48 sem
PegIFN/RBV + TVR 8 sem seguido de PegIFN/RBV con duración guiada por la respuesta
PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV con duración guiada por la respuesta
44
69
75
ILLUMINATE (pacientes con RVRe solamente)
PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV 12 sem
PegIFN/RBV + TVR 12 sem seguido de PegIFN/RBV 36 sem
92
88
La fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV permite
una evaluación de la adherencia del paciente y la tolerancia que
tiene al tratamiento, así como una evaluación de la denominada
‘sensibilidad al IFN-α’ del paciente, lo cual aporta una cierta estimación de las posibilidades de obtención de una RVS en los pacientes que no han recibido tratamiento previo a los que se administra BOC. En el estudio SPRINT-2, los pacientes con una
disminución de menos de 1 log10 UI/ml del RNA de VHC en la semana 4 presentaron unas tasas de RVS del 4%, 28% y 38% en los
grupos 1, 2 y 3, respectivamente. En cambio, las tasas de RVS fueron altas en los pacientes con una disminución de más de 1 log10
UI/ml: 51%, 81% y 79% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. De
hecho, las tasas de RVS en los pacientes que alcanzaron un RNA de
VHC indetectable durante la fase de preinclusión no aumentaron
con la adición de BOC: 97%, 90% y 90% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente.
El empleo de TVR en pacientes no tratados con anterioridad se
investigó en dos ensayos de fase III, los estudios ADVANCE y ILLUMINATE. En el ADVANCE [38], se incluyeron pacientes no tratados
con anterioridad que fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento: Los pacientes del grupo 1 (control, PR) recibieron PegIFN/RBV más placebo durante 48 semanas. Los pacientes del grupo 2 (T8PR) recibieron 8 semanas de terapia triple con
TVR 750 mg/cada 8 horas más PegIFN/RBV seguido de un complemento durante un tiempo adicional con PegIFN/RBV guiado por la
respuesta. Los pacientes del grupo 3 (T12PR) recibieron 12 semanas de terapia triple con TVR 750 mg/cada 8 horas más PegIFN/
RBV seguido de un complemento durante un tiempo adicional con
PegIFN/RBV guiado por la respuesta. En los grupos de T8PR y
T12PR, la duración del tratamiento se basó en los valores de RNA
de VHC de las semanas 4 y 12. Los pacientes en los que el RNA de
VHC fue indetectable en las semanas 4 a 12, es decir con la denominada respuesta virológica rápida extendida (RVRe; Tabla 3), se
suspendió el tratamiento en la semana 24, mientras que los pacientes en los que hubo un RNA de VHC detectable en alguno de
esos dos momentos de valoración se continuó con PegIFN/RBV
hasta la semana 48. Las tasas de RVS fueron del 44%, 69% y 75% en
los grupos de PR, T8PR y T12PR, respectivamente (Tabla 2). Los
pacientes con una RVRe alcanzaron unas tasas de RVS extremadamente altas con el grupo de tratamiento de 24 semanas tanto en
el grupo de T8PR (83%) como en el de T12PR (89%). En los pocos
pacientes del grupo de PR que alcanzaron una RVRe (solamente
un 8%), la tasa de RVS fue también extremadamente alta (97%). En
los pacientes sin una RVRe, las tasas de RVS fueron del 39%, 50% y
54% en los grupos de PR, T8PR y T12PR, respectivamente.
Estos datos fueron la base del estudio de optimización de fase
III ILLUMINATE [39], en el que se utilizó un diseño aleatorizado
para evaluar el beneficio relativo obtenido en los pacientes que
alcanzaron una RVRe tras 12 semanas de terapia triple de TVR más
PegIFN/RBV con 12 o 36 semanas de terapia doble con PegIFN/
RBV. Todos los pacientes recibieron 12 semanas de TVR 750 mg/
cada 8 horas más PegIFN/RBV. Los pacientes con una RVRe fueron
asignados aleatoriamente al tratamiento con otro periodo complementario de 12 semanas de PegIFN/RBV (T12PR24) o a un periodo complementario de 36 semana de PegIFN/RBV (T12PR48).
En el 60% de los pacientes con una RVRe, las tasas de RVS fueron
del 92% en la cohorte de T12PR24 y del 87,5% en la cohorte de
T12PR48 (Tabla 2). A la vista de los resultados de estos dos estudios, la duración global del tratamiento con la terapia triple con
contenido de TVR puede reducirse a 24 semanas en los pacientes
con una RVRe no tratados con anterioridad, mientras que debe
continuarse hasta la semana 48 en los pacientes sin RVRe. En los
pacientes con cirrosis, el tratamiento con PegIFN/RBV debe continuarse hasta la semana 48, con independencia de la cinética del
RNA de VHC, puesto que en el ensayo ILLUMINATE la tasa de RVS
en los cirróticos con una RVRe fue superior cuando se mantuvo el
tratamiento hasta la semana 48 (92% frente a 67%). Así pues, teniendo en cuenta los resultados de estos tres estudios de fase III,
en los que se evaluó el empleo de BOC o TVR en pacientes con el
genotipo 1 no tratados con anterioridad, cabe concluir que la terapia triple formada por PegIFN/RBV junto con uno de los dos IP es
el tratamiento de elección.
Doble papel de la terapia dual en la infección por el genotipo 1
La terapia doble puede ser apropiada para pacientes no tratados
con anterioridad seleccionados, que tengan unas características
iniciales que predigan una alta probabilidad de RVR y RVS a PegIFN/RBV. Es preciso tener en cuenta el ahorro de costes y la mejor
tolerabilidad de la terapia dual. Además, hay pacientes ocasionales que pueden presentar comorbilidades que requieran una medicación de la que se sabe o se predice que tendrá interacciones
farmacológicas adversas con los IP de primera generación. En los
ensayos clínicos fundamentales de registro de la terapia con PegIFN/RBV, se alcanzó una RVS en el 46% y el 42% de los pacientes
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Tabla 3. Supervisión de la respuesta durante el tratamiento con terapia doble o triple: definiciones de niveles de respuesta virológica.
Combinación de fármacos/nivel de respuesta
Abreviatura
Definición
PegIFN/RBV
Respuesta virológica rápida
RVR
RNA de VHC indetectable con un método de análisis sensible a las
4 semanas de tratamiento
RNA de VHC detectable en la semana 4 pero indetectable en la
semana 12, mantenido hasta el final del tratamiento
Disminución de más de 2 log10 UI/ml del RNA de VHC en la semana
12 respecto al valor inicial, pero con un valor detectable, seguido
de un nivel indetectable en la semana 24 y un mantenimiento hasta
el final del tratamiento
Respuesta virológica temprana
RVTe
Respuesta virológica tardía
RVTa
Respuesta nula
RN
Respuesta parcial
RP
Recaída*
RV
Disminución de menos de 2 log10 UI/ml del nivel de RNA de VHC
respecto al valor inicial, a las 12 semanas de tratamiento
Disminución de más de 2 log10 UI/ml del nivel de RNA de VHC en la
semana 12 de tratamiento respecto a la situación basal, pero con
un RNA de VHC detectable en la semana 24
Reaparición del RNA de VHC en cualquier momento del tratamiento
después de un resultado negativo o aumento de 1 log10 UI/ml
respecto al valor mínimo
PegIFN/RBV + TVR
Respuesta virológica rápida extendida
RVRe
RNA de VHC indetectable con un método de análisis sensible a las
4 y 12 semanas de tratamiento
PegIFN/RBV + BOC
Respuesta temprana
RTe
Respuesta tardía
RTa
RNA de VHC indetectable con un método de análisis sensible a las
8 semanas de tratamiento (después de 4 sem de BOC)
RNA de VHC detectable en un análisis sensible en la semana 8 de
tratamiento, pero negativo en la semana 12 (después de 8 sem de
BOC)
∗La definición se aplica también a las pautas de TVR y BOC.
infectados por el VHC de genotipo 1 cuando se les trató con IFNα2a pegilado o con IFN-α2b pegilado y ribavirina, respectivamente [40-42]. Las tasas de RVS en estos pacientes fueron ligeramente
superiores en Europa en comparación con los EEUU. Estos resultados fueron confirmados en el ensayo IDEAL en el que se compararon dos pautas de tratamiento autorizadas en los Estados Unidos:
un 41% de los pacientes alcanzaron una RVS cuando se les trató
con IFN-α2a pegilado (180 μg/semana) más ribavirina ajustada
para el peso corporal (1,0 o 1,2 g/día) durante 48 semanas, en
comparación con el 40% de los pacientes tratados con IFN-α2b pegilado (1,5 μg/kg/semana) más ribavirina ajustada para el peso
corporal (0,8 a 1,4 g/día) durante el mismo periodo (tasas de RVS
sin diferencias significativas) [43].
Además, en los pacientes en los que puede haber una contraindicación para el tratamiento con IP, la terapia doble con PegIFN/
RBV puede alcanzar unas tasas muy altas de RVS en pacientes seleccionados con infecciones muy sensibles al IFN-α, y este enfoque del tratamiento puede evitar el coste y los efectos secundarios
adicionales asociados al tratamiento con IP [44]. Por ejemplo, un
análisis de subgrupos posthoc puso de manifiesto que, en los pacientes con VHC de genotipo 1 con el genotipo favorable IL28B, la
terapia doble obtuvo unas tasas de RVS similares a las de la terapia
triple con inclusión de BOC. Esto se produjo también en los pacientes que alcanzaron una RVR durante la fase de preinclusión de
4 semanas con PegIFN/RBV. También puede usarse TVR con un
periodo de preinclusión de 4 semanas con terapia doble, posiblemente en los pacientes con un genotipo favorable IL28B. En esta
situación, la obtención de una RVR podría justificar la continua8
ción de la terapia doble de PegIFN/RBV sin la adición de TVR. En
esta categoría de pacientes con una gran respuesta al IFN-α, la
principal ventaja de la terapia triple es la posibilidad de acortar
la duración total del tratamiento a 24 semanas con la pauta que
incluye TVR y a 28 semanas con la pauta que incluye BOC. Con la
terapia doble, el tratamiento solamente debe acortarse si el nivel
inicial de RNA de VHC es inferior a 400.000 UI/ml, se alcanza una
RVR y no hay ningún otro factor predictivo de un resultado negativo del tratamiento.
Posología de la medicación en el tratamiento del VHC genotipo 1
El IFN-α2a pegilado debe usarse a la dosis de 180 μg/semana,
mientras que el IFN-α2b pegilado se emplea en dosis basadas en el
peso de 1,5 μg/kg/semana. En la terapia triple, la dosis de ribavirina
debe ser de 1000–1200 mg/día en función del peso corporal para el
IFN-α2a pegilado, y de 800–1400 mg/día en función del peso corporal para el IFN-α2b pegilado. La dosis de TVR es de 750 mg/cada
8 h, aunque en un ensayo clínico recientemente presentado se ha
observado que la administración cada 12 horas (1125 mg cada 12
horas) no tiene una eficacia inferior a la de la pauta de tratamiento
autorizada (750 mg cada 8 horas) [45]. La dosis de BOC es de 800
mg/cada 7–9 h. Ambos IP deben tomarse con la comida. Cada dosis
de TVR debe tomarse con un tentempié que contenga 20 g de grasas. En los estudios de fase III, el tratamiento con TVR se asoció al
de IFN-α2a pegilado, mientras que el tratamiento con BOC se estudió con los dos IFN pegilados. En un estudio aleatorizado, el tratamiento con TVR alcanzó unas tasas de RVS equivalentes cuando se
utilizó con cualquiera de estos dos IFN pegilados [46].
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Recomendaciones
•
La combinación de PegIFN/RBV y TVR o BOC es el
tratamiento estándar aprobado para la hepatitis crónica C
de genotipo 1 (recomendación A1). No disponemos de
ninguna comparación directa que permita establecer una
recomendación respecto a la preferencia del tratamiento
con TVR o con BOC
•
Los pacientes con cirrosis no deben recibir nunca un
tratamiento abreviado en las pautas de BOC o TVR
(recomendación B1)
•
En pacientes seleccionados con una alta probabilidad de
RVS a PegIFN/ RBV o con contraindicaciones para el uso
de BOC o TVR puede usarse una terapia doble
•
Cuando se utilice un periodo de preinclusión para
identificar a los pacientes con una infección sensible al
IFN-α, debe comentarse con el paciente la posibilidad de
continuar con una terapia doble, antes de iniciar el
tratamiento
(recomendación B2)
•
Las dos moléculas disponibles de IFN-α pegilado, el
IFN-α2a pegilado (180 μg/sem) y el IFN-α2b pegilado
(1,5 μg/kg/sem), pueden utilizarse para la terapia doble
o triple
(recomendación B1)
•
La administración de ribavirina debe realizarse siguiendo
lo indicado en el prospecto del IFN-α pegilado para la
terapia triple
(recomendación B2)
•
La administración de ribavirina debe realizarse en dosis
ajustadas según el peso, de 15 mg/kg, en la terapia doble
(recomendación B2)
Pacientes con los genotipos 2, 3, 4, 5 o 6 no tratados
con anterioridad
En pacientes con infección por VHC de los genotipos 2 y 3, se alcanzó una RVS en los ensayos fundamentales de registro en el 76%
y 82% de los casos con el empleo de IFN-α2a pegilado más ribavirina y con IFN-α2b pegilado más ribavirina, respectivamente. En
algunos estudios realizados en la práctica clínica real recientemente publicados, se han descrito tasas de RVS inferiores para la
infección por el genotipo 3 [47,48].
Los pacientes con el VHC de genotipo 4 estuvieron infrarrepresentados en los ensayos fundamentales de registro de PegIFN/
RBV. En consecuencia, la mayoría de los datos sobre las tasas de
RVS proceden de estudios posteriores. Las tasas de RVS descritas
van del 43% al 70% con la pauta de tratamiento de 48 semanas con
IFN-α pegilado más ribavirina en dosis ajustadas según el peso.
Algunos estudios han indicado unas tasas de RVS inferiores en los
pacientes de origen europeo con el VHC de genotipo 4, en comparación con los pacientes de otras áreas geográficas [49].
En los pacientes con infecciones por el VHC de los genotipos 2,
3, 4, 5 o 6, la pauta de tratamiento estándar consiste en la combinación de uno u otro IFN-α pegilado con ribavirina. El IFN-α2a
pegilado debe usarse a la dosis de 180 μg/semana, mientras que el
IFN-α2b pegilado se emplea en dosis basadas en el peso de 1,5 μg/
kg/semana. La dosis de ribavirina depende del genotipo del VHC.
Los pacientes con infecciones por el VHC de los genotipos 4, 5 o 6
deben recibir un tratamiento con dosis de ribavirina ajustadas según el peso, es decir, 15 mg/kg de peso corporal. Los pacientes con
infecciones por los genotipos 2 y 3 pueden ser tratados con una
dosis fija de 800 mg de ribavirina al día, pero los que tienen un
índice de masa corporal (IMC) superior a 25 o presentan factores
de riesgo basales que sugieren una baja capacidad de respuesta
(resistencia a la insulina, síndrome metabólico, fibrosis grave o
cirrosis, edad avanzada) deben recibir dosis de ribavirina ajustadas según el peso.
No hay ninguna indicación para el uso de IP de primera generación en pacientes con infecciones por el VHC de genotipos distintos al 1.
Recomendaciones
•
La combinación de IFN-α pegilado y ribavirina es el
tratamiento estándar aprobado para la hepatitis crónica C
de los genotipos 2, 3, 4, 5 y 6
(recomendación A1)
•
Ribavirina debe administrarse en dosis ajustadas según el
peso, de 15 mg/kg, para los genotipos 4, 5 y 6, o bien en
dosis fijas de 800 mg/día para los genotipos 2 y 3
(recomendación A2)
•
Los pacientes con infecciones por los genotipos 2 y 3 que
presentan factores basales que sugieren una baja
capacidad de respuesta deben ser tratados con ribavirina
en dosis ajustadas según el peso, de 15 mg/kg
(recomendación C2)
Supervisión del tratamiento
La supervisión del tratamiento incluye la vigilancia de la eficacia y
la de la seguridad y los efectos secundarios.
Supervisión de la eficacia del tratamiento
La supervisión de la eficacia del tratamiento se basa en determinaciones repetidas de los niveles de RNA de VHC. Debe utilizarse
un método de análisis sensible y exacto, con un rango de cuantificación dinámico amplio. Debe utilizarse el mismo método de análisis, a poder ser del mismo laboratorio, en cada paciente individual, para la determinación del RNA de VHC en diferentes
momentos, con objeto de asegurar la consistencia de los resultados [50-52]. Para supervisar la eficacia del tratamiento y orientar
las decisiones o la duración del tratamiento, las determinaciones
del nivel de RNA de VHC deben realizarse en momentos específicos a lo largo del tiempo. Solamente deben realizarse determinaciones en el caso de que el resultado de estas vaya a tener alguna
influencia en la pauta de tratamiento, es decir, si el resultado determinara que debe abandonarse el tratamiento (reglas de futilidad), que el tratamiento puede acortarse (tratamiento guiado por
la respuesta) o que el tratamiento ha tenido éxito (evaluación de
la RVS al final del tratamiento y después del tratamiento).
En la terapia doble, deben determinarse los niveles de RNA de
VHC en la situación inicial, en la semana 4, en la semana 12, en la
semana 24, al final del tratamiento, y 12 o 24 semanas después del
final del tratamiento, con objeto de evaluar la RVS. En la terapia
triple con BOC, debe determinarse el RNA de VHC en las semanas
4, 8, 12, 24, al final del tratamiento, y a 12 o 24 semanas después
del final del tratamiento. Para el tratamiento con BOC, tanto aquí
como en otros lugares de la guía, el momento indicado para la
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cuantificación del RNA se indica mediante las semanas transcurridas tras el inicio del periodo de preinclusión con la terapia doble.
En la terapia triple con TVR (suponiendo en este caso que no hay
un periodo de preinclusión con terapia doble), el RNA de VHC
debe determinarse en las semanas 4, 12, 24, al final del tratamiento, y a las 12 o 24 semanas después del final del tratamiento.
En los pacientes tratados con la terapia doble, puede utilizarse
como guía para la toma de decisiones basadas en la respuesta virológica durante el tratamiento el valor inicial bajo o alto de RNA de
VHC. En la actualidad no existe un consenso respecto a cuál es el
nivel de RNA de VHC con mejor capacidad de discriminación, y las
cifras oscilan entre 400.000 y 800.000 UI/mL (5,6–5,9 log10 UI/ml)
[40,53-59].
Reglas de detención (futilidad)
Con la terapia doble, el tratamiento debe detenerse en la semana
12 si la disminución del RNA de VHC es inferior a 2 log10 UI/ml. La
tasa de RVS alcanzada con la continuación del tratamiento en estos pacientes es inferior al 2%. En los pacientes con un RNA de VHC
A
detectable en la semana 24, hay una baja probabilidad de RVS
(1%–3%) y debe detenerse el tratamiento [40,53,58,60]. Esta regla
de detención se definió mediante el análisis de los datos en un
momento en el que los métodos de análisis de detección eran menos sensibles que los métodos analíticos actualmente existentes.
Lógicamente, el tratamiento debe continuarse en los pacientes
con un RNA indetectable con el uso de los métodos de análisis
actuales.
En la terapia triple con BOC, las reglas de detención se han
establecido retrospectivamente a partir del análisis del estudio
SPRINT-2. Deben interrumpirse todos los fármacos si el RNA de
VHC es > 100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento, si el RNA de
VHC es detectable en la semana 24 de tratamiento, y en caso de
recaída viral (RV) posteriormente.
En las pautas de tratamiento basadas en TVR, las reglas de detección se basaron en un modelo elaborado retrospectivamente a
partir de la base de datos del estudio ADVANCE. Deben interrumpirse todos los fármacos si el RNA de VHC es > 1000 UI/ml en la
semana 4 o 12 de tratamiento, y en caso de RV posteriormente.
PegIFN/RBV + TVR
Semana
0
VHC
RNA
PegIFN/RBV
4
12
24
No detectado
No detectado
RVRe
24 sem de
tratamiento*
Detectado
< 1000 UI/mL
No detectado
No detectado
48 sem de tratamiento
No detectado
Detectado
< 1000 UI/mL
A
DetectadoPegIFN/RBV
> 1000 UI/mL DETENCIÓN
PegIFN/RBV + TVR
Semana
0
4
VHC
No detectado
RNA
Detectado
> 1000 UI/mL
DETENCIÓN
Detectado
< 1000 UI/mL
B
Detectado
> 1000 UI/mL
PegIFN/RBV
VHC
RNA
24 sem de
tratamiento*
No detectado
No detectado
Detectado
< 1000 UI/mL
No detectado
PegIFN/RBV
+Detectado
BOC
DETENCIÓN
4
Semana
No detectado
RVRe
Detectado
> 1000 UI/mL
0
VHC B
RNA
24
0
Detectado
8
No detectado
RTe
Detectado
RTa
Detectado
DETENCIÓN
12
DETENCIÓN
No detectado
4
RTe 8
24
PegIFN/RBV + BOC
24
28 sem de tratamiento*
No detectado
No detectado
No detectado
48 sem de tratamientoº
Detectado
< 100 UI/mL
Detectado
> 100 UI/mL
No detectado
Detectado
No detectado
DETENCIÓN
DETENCIÓN
Detectado
> 100 UI/mL
Detectado
DETENCIÓN
DETENCIÓN
Figura 1. Algoritmos de tratamiento. Para el uso de la terapia triple que incluye PegIFN/RBV y o bien (A) TVR o bien (B) BOC.
ta virológica rápida extendida; RTe, respuesta temprana; RTa, respuesta tardía
10
48 sem de tratamientoº
No detectado
No detectado
Detectado
< 100 UI/mL
*solamente en fibrosis en estadio F0-F3 en pacientes no tratados
anteriormente y pacientes con recaída
o
estadio de fibrosis y duración de BOC guiada por la respuesta previa
28 sem de tratamiento*
No detectado
12
RTa
*solamente en fibrosis en estadio F0-F3 en pacientes no tratados
anteriormente y pacientes con recaída
o
estadio de fibrosis y duración de BOC guiada por la respuesta previa
DETENCIÓN
48 sem de tratamiento
PegIFN/RBV
Semana
12
DETENCIÓN
, suspender el tratamiento; RVRe, respues-
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
DETENCIÓN
Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Terapia triple guiada por la respuesta virológica
La evidencia y los principios de la terapia guiada por la respuesta en
los pacientes no tratados con anterioridad se comentan en el apartado de ‘Datos de fase III sobre telaprevir y boceprevir en pacientes
con infección por el genotipo 1 no tratados con anterioridad’.
Los algoritmos de tratamiento para BOC y TVR, incluida la terapia guiada por la respuesta y las reglas de detención, se presentan en la Figura 1A y B.
Terapia doble guiada por la respuesta virológica
La duración del tratamiento con PegIFN/RBV puede individualizarse
en función de la respuesta virológica durante el tratamiento. Durante el tratamiento, deben determinarse los niveles de RNA de VHC en
tres momentos de valoración, sea cual sea el genotipo del VHC: inicio y semanas 4 y 12. La probabilidad de RVS es directamente proporcional a la rapidez de desaparición del RNA de VHC (Figura 2).
El tratamiento debe detenerse en la semana 12 si la disminución del RNA de VHC es inferior a 2 log10 UI/ml. Los pacientes con
una reducción de más de 2 log10 o con un RNA de VHC indetectable
en la semana 12 pueden clasificarse en los tres grupos siguientes
según su respuesta virológica (Tabla 3).
(1) La respuesta virológica rápida (RVR) se define como un RNA
de VHC indetectable en la semana 4 de tratamiento.
(2) La respuesta virológica temprana (RVTe) se define como un
RNA de VHC, que es indetectable en la semana 12. En algunas
publicaciones, a esto se le denomina RVTe completa (RVTec).
(3) La respuesta virológica tardía (RVTa) se define como una
disminución de más de 2 log10 con un RNA de VHC detectable en la semana 12, y un RNA de VHC indetectable en la
semana 24. En algunas publicaciones, a esto se le denomina
RVTe parcial (RVTep).
La reaparición del RNA de VHC en cualquier momento del tratamiento después de la respuesta virológica se clasifica como una
recaída (RV).
Deben aplicarse las siguientes duraciones del tratamiento según la respuesta virológica obtenida:
(1) Los pacientes con infecciones por el VHC de genotipo 1, que
presentan una RVR pueden ser tratados durante 24 semanas.
Un reciente metaanálisis ha sugerido que esto es aplicable
tan solo a los que presentan un nivel de RNA de VHC inicial
bajo. Dado que continúan existiendo incertidumbres respecto a qué umbral debe utilizarse para diferenciar los niveles
iniciales de RNA de VHC altos y bajos, los pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 (y posiblemente también los
infectados por el genotipo 4) que tienen un nivel inicial del
virus < 400.000 UI/ml deben ser tratados durante 24 semanas, mientras que parece razonable prolongar el tratamiento
durante un total de 48 semanas en los pacientes con un nivel
inicial de RNA de VHC superior [41,56,57,59,61,62]. Algunos
autores sugieren el uso de un umbral más alto.
(2) Los pacientes con una infección por el VHC de genotipo 1 (y
posiblemente también los infectados por el genotipo 4)
y que alcanzan una RVTe sin una RVR deben ser tratados
durante 48 semanas [61,63-68].
(3) Los pacientes con VHC de genotipo 1 y una respuesta virológica tardía (RVTa) pueden ser tratados durante 72 semanas, siempre que su RNA de VHC sea indetectable en la semana 24. Los datos existentes para otros genotipos son
insuficientes [61,63-68]. (Las recomendaciones (2) y (3) se
refieren claramente a los pacientes con infección por el genotipo 1 que están siendo tratados en un contexto en el que
no se dispone de IP o estos fármacos están contraindicados.)
(4) En los pacientes infectados por el VHC de los genotipos 2 y 3,
con una RVR y una carga viral inicial baja (< 400.000 UI/ml),
cabe contemplar un acortamiento de la duración del tratamiento a 16 semanas, a costa de una probabilidad ligeramente superior de recaída después del tratamiento [54,69-72].
(5) En los pacientes con el VHC de los genotipos 2 y 3 que presentan fibrosis avanzada, cirrosis o cofactores que afectan a
la respuesta (resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
esteatosis no viral) no debe contemplarse un acortamiento
del tratamiento a 16 semanas, ni siquiera en los casos con
un RNA de VHC inicial bajo y una RVR. La evidencia existente respecto a una eficacia igual es insuficiente [55,73-75].
RNA de VHC
Fase 1 (24-48 h)
Fase 2
Límite de detección
≤ 50 (UI/ml)
RVR
RVTe
RVTa
Eliminación de
células infectadas
0
1
4
12
24
Semanas
48
72
Probabilidad de RVS
RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; RVR, respuesta virológica rápida.
Figura 2. Probabilidad de RVS según la respuesta viral en las primeras semanas de terapia doble con PegIFN/RBV.
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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Guías de Práctica
Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Guías de Práctica
Clínica
Guías de Práctica Clínica
En los pacientes que reciben una terapia doble con PegIFN/
RBV, los perfiles de tratamiento guiado por la respuesta se presentan en la Figura 3 para el VHC de genotipo 1 y en la Figura 4 para
el VHC de los genotipos 2 y 3.
(6) Los pacientes con los genotipos 2 y 3, sin RVR y con cofactores negativos que afectan a la respuesta podrían ser tratados
durante 48 semanas, siempre que su RNA de VHC sea indetectable en la semana 24 [41,76].
RNA de VHC
Semana
0
4
Neg
(RVR)
12
Pos
24
Pos
reducción
< 2 log (RN)
Detener
Tto
Pos
(RP)
Pos
reducción
> 2 log
Neg
(RVTa)
Neg
(RVTe)
48 semanas
de tratamiento
24 semanas de tratamiento,
solamente si CVB*
en la situación inicial
72 semanas
de tratamiento
*CVB (carga viral baja) <400.000-800.000 UI/ ml
Figura 3. Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes con el genotipo 1 que reciben terapia doble con PegIFN/RBV (se aplica también al genotipo 4 con un grado
de evidencia B2). RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; Neg, RNA de VHC no detectado; RN, respuesta nula; Pos, RNA de VHC detectado;
RP, respuesta parcial; RVR, respuesta virológica rápida; Tto, tratamiento.
RNA-VC
Semana
0
4
Neg
(RVR)
12
Pos
Pos
Factores
de riesgo
(fibrosis, RI)
12-16 semanas
de tratamiento*
Pos reducción
< 2 log o positivo
en la semana 24
Detener
Tto
Pos reducción
> 2 log pero luego
negativo (RVTa)
Neg
(RVTe)
24 semanas
de tratamiento
48 semanas
de tratamiento
*Marginalmente menos eficaz debido a tasas de recidiva mayores, sobre todo para G3 con carga viral alta
Figura 4. Tratamiento guiado por la respuesta en pacientes con los genotipos 2 y 3 tratados con la terapia doble de PegIFN/RBV (se aplica también a los genotipos 5 y
6, excluidas las semanas 12–16, con un grado de evidencia C2). RVTa, respuesta virológica tardía; RVTe, respuesta virológica temprana; RI, resistencia a la insulina; Neg,
RNA de VHC no detectado; Pos, RNA de VHC detectado; RVR, respuesta virológica rápida; Tto, tratamiento.
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Recomendaciones
•
Debe utilizarse un análisis de PCR en tiempo real con un
límite inferior de detección de < 15 UI/ml para la supervisión
de la terapia triple (recomendación B1)
•
Durante la terapia triple en pacientes con el VHC de
genotipo 1, deben realizarse determinaciones del RNA de
VHC en las semanas 4, 8, 12, 24, y al final del tratamiento
cuando se emplee BOC; o en las semanas 4, 12, 24, y al
final del tratamiento cuando se utilice TVR
(recomendación A2)
•
Durante la terapia doble en cualquier genotipo del VHC,
deben determinarse los niveles de RNA de VHC en la
situación inicial, en las semanas 4, 12 y 24, y al final del
tratamiento
(recomendación A2)
•
Debe evaluarse la respuesta virológica al final del
tratamiento y la RVS a las 12 o 24 semanas de finalizado
el tratamiento (recomendación A1)
•
El hecho de que el nivel inicial de RNA de VHC sea bajo o
alto puede ser un criterio útil como guía de las decisiones
de tratamiento durante la terapia doble (recomendación
B2). El nivel umbral que es más seguro para diferenciar el
RNA de VHC inicial bajo y alto es el de 400.000 UI/ml
(recomendación C2)
•
La terapia doble de todos los genotipos del VHC debe
interrumpirse en la semana 12 si la disminución del RNA de
VHC es inferior a 2 log10 UI/ml, y en la semana 24 si el RNA
de VHC continúa siendo detectable
(recomendación B1)
•
La terapia triple con BOC debe interrumpirse si el RNA de
VHC es > 100 UI/ml en la semana 12 de tratamiento o si el
RNA de VHC es detectable en la semana 24 de tratamiento
(recomendación B1)
•
La terapia triple con TVR debe interrumpirse si el RNA de
VHC es > 1000 UI/ml en las semanas 4 o 12 de tratamiento
(recomendación B1)
•
La duración de la terapia doble debe individualizarse según
la respuesta virológica durante el tratamiento en las
semanas 4 y 12. La probabilidad de RVS es directamente
proporcional a la rapidez de desaparición del RNA de VHC
(recomendación B1)
•
En los pacientes tratados con una terapia doble que
alcanzan una RVR y que tienen un título vírico basal bajo
(< 400.000 UI/ml), cabe contemplar un tratamiento durante
24 semanas (genotipo 1) o durante 16 semanas (genotipos
2/3). Si hay factores predictivos de una respuesta negativa
(es decir, fibrosis avanzada/cirrosis, síndrome metabólico,
resistencia a la insulina, esteatosis hepática), no
disponemos de evidencia publicada respecto a la igual
eficacia de un tratamiento abreviado (recomendación B2)
•
Los pacientes tratados con terapia doble por infecciones
por los genotipos 2 o 3, con algún factor predictivo adverso
respecto a la RVS, que alcanzan una RVTe o una RVTa sin
RVR, pueden ser tratados durante 48 semanas
(recomendación B2)
•
Los pacientes con el genotipo 1 que reciben una terapia
doble y muestran una RVTa pueden ser tratados durante
72 semanas, siempre que el RNA de VHC sea indetectable
en la semana 24
(recomendación B2)
Supervisión de la seguridad del tratamiento
La presencia de síntomas pseudogripales es frecuente tras las inyecciones de IFN-α pegilado. Se controlan con facilidad con paracetamol y tienden a mitigarse tras 4–6 semanas de tratamiento.
En cada visita, deben evaluarse en los pacientes los posibles efectos secundarios clínicos, como fatiga intensa, depresión, irritabilidad, trastornos del sueño, reacciones cutáneas y disnea. Deben
determinarse los niveles de hormona tirostimulante (TSH) cada
12 semanas durante el tratamiento [77].
Los efectos secundarios hematológicos del tratamiento con
IFN-α pegilado y ribavirina incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia y linfopenia. Estos parámetros deben evaluarse en las
semanas 1, 2 y 4 de tratamiento, y a intervalos de 4 a 8 semanas a
partir de entonces. Tanto BOC como TVR aumentan el riesgo de
anemia, especialmente en pacientes con cirrosis hepática.
Los acontecimientos adversos (AA) dermatológicos son frecuentes durante el tratamiento del VHC, tanto en las pautas de terapia doble como en las que incluyen IP. El tratamiento con TVR
puede causar erupciones cutáneas, que pueden ser intensas y pueden obligar a interrumpir prematuramente la administración del
componente de TVR de la terapia. En los ensayos de TVR, los AA
dermatológicos con la terapia triple basada en TVR fueron, en general, similares a los observados con PegIFN/RBV, pero aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con TVR refirieron una
erupción [38]. Más del 90% de ellas fueron de grado 1 o 2 (leves/
moderadas), y en la mayoría de los casos no se produjo una progresión a un grado superior. En un reducido número de casos (6%), la
erupción motivó una interrupción del tratamiento con TVR, con lo
cual se resolvieron habitualmente los síntomas. Unos pocos casos
se clasificaron como reacciones adversas cutáneas graves (RACG),
que constituyen un grupo de trastornos muy poco frecuentes que
pueden poner en peligro la vida del paciente. La información de la
ficha técnica de TVR no sugiere interrumpir el empleo de este fármaco ante una erupción de grado 1 o 2, que puede tratarse con
emolientes/humidificantes y corticosteroides tópicos. En las erupciones de grado 3, la información de la ficha técnica exige una interrupción inmediata de la administración de TVR, con interrupción
de la ribavirina (con o sin IFN-α pegilado) en un plazo de 7 días tras
la suspensión del TVR si no se observa una mejoría (o antes si hay
un empeoramiento). En caso de sospecha o diagnóstico confirmado de RACG, deben interrumpirse todas las medicaciones.
Recomendaciones
Reducciones de dosis del tratamiento
La dosis de IFN-α pegilado debe reducirse en caso de efectos secundarios intensos, como síntomas clínicos de depresión grave,
y si el recuento absoluto de neutrófilos se reduce a menos de
750/mm³, o el recuento de plaquetas llega a ser inferior a 50.000/
mm³. Cuando se emplea IFN-α2a pegilado, la dosis puede reducirse de 180 μg/semana a 135 μg/semana, y luego a 90 μg/semana.
Cuando se emplea IFN-α2b pegilado, la dosis puede reducirse de
1,5 μg/kg/semana a 1,0 μg/kg/semana, y luego a 0,5 μg/kg/semana.
La administración de IFN-α pegilado debe interrumpirse en caso
de depresión intensa, si el recuento de neutrófilos llega a ser inferior a 500/mm³ o si el recuento de plaquetas desciende a menos de
25.000/mm³. Si los recuentos de neutrófilos o plaquetas aumentan
respecto a estos valores mínimos, puede reanudarse el tratamiento
aunque a una dosis reducida. Las interrupciones del tra­tamiento
con interferón deben ser tan breves como sea posible. Una interrupción prolongada de la administración de IFN reducirá la eficacia del tratamiento y puede contribuir a la aparición de resistencia
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Clínica
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a los IP durante la terapia triple. Así pues, en los casos en los que los
recuentos de neutrófilos y plaquetas determinan que debe retardarse de manera notable la reanudación del IFN, debe abandonarse
el tratamiento. Una terapia doble prolongada con ribavirina y un IP
de primera generación, sin IFN no tiene aplicación alguna en la infección por el genotipo 1. Si se produce una anemia importante
(hemoglobina < 10 g/dl), debe ajustarse la dosis de ribavirina con
reducciones de 200 mg cada vez. La disminución de la hemoglobina se acelera con la adición de los IP de primera generación a la
terapia de PegIFN/RBV. Puede ser necesaria una reducción de la
dosis más rápida en los pacientes que presentan un descenso rápido de la hemoglobina, sobre todo si la hemoglobina inicial era baja,
y en especial durante la terapia triple. La administración de ribavirina debe interrumpirse si el nivel de hemoglobina se reduce a menos de 8,5 g/dl. Otra posibilidad es el empleo de factores de crecimiento para permitir continuar utilizando dosis altas de IFN-α
pegilado y/o ribavirina (véase más adelante) [40,41,53,77-82].
El tratamiento debe detenerse de inmediato en caso de exacerbación de la hepatitis (niveles de ALT superiores a 10 veces el
valor normal, si no estaban presentes ya en el momento de iniciar
el tratamiento) o si se produce una infección bacteriana grave en
cualquier localización, sea cual sea el recuento de neutrófilos.
Las dosis de BOC o TVR no deben reducirse durante el tratamiento, puesto que ello favorecerá el desarrollo de una resistencia
a la medicación antiviral. Con ambos IP, el tratamiento debe interrumpirse por completo, a causa de los efectos secundarios, o continuarse con la misma dosis siempre que se prescriba un tratamiento adyuvante. La decisión debe tomarse teniendo en cuenta
el tipo de efectos secundarios y la probabilidad de alcanzar una
RVS con el tratamiento que se está aplicando. Una vez interrumpida la administración de BOC o TVR, estos fármacos no deberán
reintroducirse nunca en la misma tanda de tratamiento.
Medidas para mejorar las tasas de éxito del tratamiento
Deben aplicarse algunas medidas sencillas para potenciar la adherencia al tratamiento, puesto que se ha demostrado que ello se
asocia a unas tasas de RVS significativamente superiores.
Adherencia al tratamiento
Una adherencia plena tanto al IFN-α pegilado como a la ribavirina
se asocia a una mejora de las tasas de RVS. Se recomienda volver a
examinar las reducciones de dosis y restablecer la dosis óptima
tan pronto como sea posible, con objeto de alcanzar y sostener la
exposición máxima a cada fármaco. La adherencia el tratamiento
del VHC se ha definido como la utilización de ⩾ 80% de las dosis de
IFN-α pegilado y ribavirina durante ⩾ 80% del periodo de tratamiento, pero esta definición no diferencia las dosis no tomadas de
las interrupciones del tratamiento [83]. La exposición subóptima
al IFN se debe principalmente a las interrupciones tempranas del
tratamiento y no al hecho de que se dejen de tomar dosis de manera ocasional [84]. Es de destacar que tanto los médicos [85]
como los propios pacientes [86] sobreestiman la adherencia al
tratamiento del VHC. Una exposición subóptima a IFN puede permitir también la aparición de variantes asociadas a resistencia en
las pautas que contienen un AAD, en especial durante la fase inicial del tratamiento.
Antes de iniciar un tratamiento antiviral, se debe informar a
los pacientes sobre la pauta de tratamiento y los efectos secundarios que cabe prever durante el tratamiento. También se debe informar a los pacientes acerca de las medidas preventivas y terapéuticas que pueden usarse para aliviar estos efectos secundarios,
14
como por ejemplo el uso de antipiréticos, analgésicos o antidepresivos (véase más adelante). Deben programarse visitas de seguimiento regulares con objeto de poder comentar el progreso del
tratamiento y los efectos secundarios del mismo. Debe facilitarse
un fácil acceso a los médicos o al personal de enfermería especializado en el caso de que se produzcan efectos secundarios, con
objeto de reducir al mínimo las tasas de abandono del tratamiento. Deben aplicarse métodos de recordatorio para los pacientes en
los casos de falta de asistencia a las visitas programadas.
Como ejemplos de estrategias que han resultado eficaces para
mejorar la evaluación clínica, la adherencia al tratamiento y la obtención de una RVS cabe citar la asistencia integrada de base hospitalaria [87] y en atención primaria [88], la teleasistencia en la
comunidad [89], la educación sanitaria impartida por personal de
enfermería [90], la psicoeducación [91], el tratamiento bajo observación directa [92-95], los grupos de apoyo de otros pacientes
[88,96] y los asistentes de apoyo a pacientes [97]. El elemento clave de un tratamiento clínico efectivo del VHC en todos estos contextos es el acceso a un equipo multidisciplinario, que incluye generalmente una evaluación y vigilancia de los médicos clínicos y
del personal de enfermería, servicios orientados a los problemas
de consumo de drogas y alcohol, servicios psiquiátricos y asistencia social y otros servicios de apoyo social (incluido el apoyo de
otros pacientes, si se dispone de ello). Las medidas para aumentar
la adherencia son los servicios de vigilancia y de educación sanitaria sobre el VHC multidisciplinarios, y en especial la ayuda de una
enfermera especializada en ello [98,99]. En el caso de pacientes
extranjeros, deben abordarse las dificultades de idioma y de comprensión antes de iniciar el tratamiento.
Con objeto de optimizar la probabilidad de obtención de un
efecto beneficioso en los pacientes que inician una nueva pauta de
tratamiento para el VHC, deben dedicarse recursos a la evaluación y
preparación del paciente previas al tratamiento, así como a la supervisión y apoyo a la adherencia durante el tratamiento [100,218].
Recomendaciones
•
El tratamiento para el VHC debe aplicarse en un contexto de un
equipo multidisciplinario
(recomendación A1)
•
A los pacientes con infección por VHC se les debe asesorar
respecto a la importancia de la adherencia para alcanzar una
RVS
(recomendación A1)
•
En los pacientes con dificultades socioeconómicas y en los
inmigrantes, los servicios de apoyo social deben formar parte
de la asistencia clínica para el VHC
(recomendación B2)
•
En las personas con un consumo activo de drogas inyectadas,
es imprescindible el acceso a programas de reducción del daño
(recomendación A1)
•
Deben evaluarse las medidas de apoyo de otros pacientes
como medio de mejorar el tratamiento clínico del VHC
(recomendación B2)
•
Cabe considerar también el tratamiento del VHC en pacientes
con un consumo activo de drogas, siempre que deseen recibir
tratamiento y sean capaces y estén dispuestos a acudir a visitas
concertadas regulares. Además, es preciso tener en cuenta la
posibilidad de interacciones con otros fármacos prescritos o no
(recomendación A1)
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Corrección de cofactores
Peso corporal. Un peso corporal (IMC) elevado influye negativamente en la respuesta al tratamiento de PegIFN/RBV, incluso después de introducir ajustes en la dosis [101]. Se recomienda una
reducción del peso corporal antes del tratamiento, pero los datos
que sugieren que esto puede asociarse a mejores tasas de RVS son
escasos.
Lípidos. El ciclo de vida del VHC está estrechamente ligado el metabolismo lipídico. Así, se ha demostrado que algunos fármacos
hipocolesterolemiantes inhiben la replicación del VHC y pueden
mejorar la tasa de respuesta al tratamiento, aunque los datos al
respecto son limitados.
Alcohol. El consumo de alcohol tiene influencia en la adherencia al
tratamiento [102]. Por consiguiente, debe recomendarse a los pacientes que interrumpan por completo o reduzcan el consumo de
alcohol antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con VHC que
consumen alcohol pero son capaces de mantener la adherencia a
una tanda completa de tratamiento del VHC tienen unas tasas de
RVS similares a las de los no consumidores de alcohol [103,104]. El
tratamiento de los pacientes que no son capaces de mantener la
abstinencia de consumo de alcohol debe individualizarse, centrándose en su capacidad de adherencia a la medicación y a las visitas
programadas. En los pacientes con hepatitis C que mantienen un
consumo de alcohol durante el tratamiento puede aportar un beneficio el apoyo adicional durante el tratamiento antiviral [102-105].
Síndrome metabólico. La resistencia a la insulina y la diabetes tipo
2, con independencia de su patogenia, aceleran la progresión de la
hepatopatía y aumentan el riesgo de desarrollo de un CHC. Además, reducen la respuesta a la combinación estándar de PegIFN/
RBV. Sin embargo, parece improbable que puedan reducir también la respuesta a las pautas que contienen IP [106]. La infección
por VHC no comporta de por sí un aumento del riesgo de síndrome metabólico, pero sí es capaz de alterar la homeostasis de la
glucosa a través de mecanismos directos e indirectos que conducen a una resistencia insulínica hepática y extrahepática. Esto se
traduce en un aumento del riesgo de desarrollar una diabetes tipo
2 en los individuos susceptibles. El VHC puede causar también esteatosis hepática, sobre todo en pacientes con infecciones por el
genotipo 3, aunque las consecuencias clínicas de la esteatosis “viral” son objeto de controversia. Posiblemente como resultado de
una resistencia a la insulina inducida por el VHC, y a pesar de un
perfil lipídico paradójicamente favorable, el riesgo cardiovascular
está moderadamente aumentado en la hepatitis crónica C. Así
pues, está justificado un estilo de vida dirigido y el uso de medidas
farmacológicas en los pacientes con hepatitis crónica C y alteraciones metabólicas. Sin embargo, los resultados que se han obtenido en los intentos de aumentar la tasa de RVS al tratamiento de
PegIFN/RBV con el uso de sensibilizadores a la insulina no han
sido concluyentes y no justifican el uso de esta clase de fármacos
para tal fin [107].
Terapia de apoyo
Factores de crecimiento. Se ha sugerido que el uso de factores de
crecimiento hematológicos puede ser útil para limitar la necesidad de reducciones de las dosis del tratamiento. El uso de eritropoyetina (EPO) recombinante puede ser útil para mantener o mejorar los niveles de hemoglobina con objeto de evitar las
reducciones de dosis o interrupciones del tratamiento de ribavirina. Aunque hasta la fecha no se han diseñado ensayos prospecti
vos para demostrar de manera definitiva que el uso de EPO tiene
una repercusión positiva en la RVS, la EPO se utiliza ampliamente
para permitir un mantenimiento de dosis altas de ribavirina y
para mejorar la calidad de vida durante el tratamiento [108]. Puede administrarse EPO cuando el nivel de hemoglobina se reduce a
menos de 10 g/dl, y puede ajustarse la dosis para mantener los
niveles de hemoglobina entre 10 y 12 g/dl. Sin embargo, no existe
un consenso general respecto al uso de EPO, en especial por lo que
respecta a su posología óptima, los beneficios aportados por el
tratamiento, los posibles riesgos y la relación coste-efectividad; y
el coste del tratamiento con EPO no es reembolsado en muchos
países europeos [109,110]. La anemia es más profunda durante la
terapia triple basada en IP que durante el tratamiento con PegIFN/
RBV. En un estudio prospectivo, en el que se comparó la administración de EPO frente a la reducción de la dosis de ribavirina en
respuesta a la anemia durante una terapia triple basada en BOC, la
tasa de RVS no se vio afectada por la reducción de la dosis de ribavirina. Los resultados obtenidos implican que la reducción de la
dosis de ribavirina debe ser la respuesta inicial a la anemia en este
contexto, y que las reducciones de dosis motivadas por la anemia
no comprometen la probabilidad de obtención de una RVS [111].
Por el momento no disponemos de una evidencia clara que
indique que la neutropenia durante el tratamiento con PegIFN/
RBV tenga efectos adversos. Aunque la administración de factor
estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) puede permitir a
los pacientes continuar o reanudar un tratamiento óptimo para el
VHC, en una revisión sistemática se observó una evidencia débil
respecto a que ello mejore la probabilidad de RVS en comparación
con la reducción de la dosis de IFN. Los efectos adversos del G-CSF
son leves. Una evaluación económica realizada al respecto no obtuvo resultados concluyentes [112].
Las tasas de interrupción del tratamiento a causa de la trombocitopenia son muy bajas, y en los pacientes con un recuento
plaquetario bajo generalmente puede iniciarse un tratamiento
con PegIFN/RBV sin que se produzca un aumento de los episodios
de hemorragias graves. Los agonistas de receptores de trombopoyetina pueden elevar los recuentos de plaquetas en sangre. En la
actualidad disponemos de dos fármacos de este tipo: romiplostim
y eltrombopag. Con el segundo de ellos se ha demostrado un aumento de los recuentos de plaquetas en pacientes trombocitopénicos con cirrosis asociada al VHC [113]. Ambos fármacos han sido
autorizados para la comercialización para ser utilizados en pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria que no responde a los tratamientos convencionales. Se están llevando a cabo
ensayos clínicos con estos agonistas en la trombocitopenia asociada al VHC [114]. La FDA ha autorizado el uso de eltrombopag para
iniciar y mantener el tratamiento antiviral basado en IFN-α para el
VHC en pacientes con trombocitopenia. Esta autorización se basó
solamente en datos procedentes de estudios de la terapia doble de
PegIFN/RBV. La trombosis de la vena porta es una posible complicación muy temida de la elevación del recuento de plaquetas en
este contexto, sobre todo en pacientes con cirrosis avanzada. Por
consiguiente, el objetivo de la terapia de apoyo debe ser elevar los
recuentos de plaquetas hasta un nivel que sea seguro, pero no hasta el rango de valores normales.
Antidepresivos. La depresión tiene consecuencias adversas graves
sobre la calidad de vida relacionada con la salud durante el tratamiento con PegIFN/RBV y la causa más frecuente de interrupción
del tratamiento en los ensayos fundamentales de registro. Los pacientes con antecedentes y/o signos de depresión deben ser examinados por un psiquiatra antes de iniciar el tratamiento, con
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Clínica
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objeto de evaluar su riesgo. Si es necesario, deben continuar luego
bajo seguimiento de psiquiatría. Durante el tratamiento debe iniciarse una terapia antidepresiva si se considera apropiado, y es
necesario realizar un seguimiento apropiado para decidir si es
preciso interrumpir la administración de IFN.
Una peor función social se asocia a la depresión de nuevo inicio durante el tratamiento con IFN. La comorbilidad psiquiátrica
no se asocia a una menor adherencia, una reducción del porcentaje de pacientes que completan el tratamiento ni una disminución
de la RVS durante el tratamiento con IFN [218]. Las contraindicaciones psiquiátricas relativas para el tratamiento del VHC incluyen
los trastornos psiquiátricos agudos mayores y no controlados.
Aunque los datos al respecto son contradictorios, los estudios realizados muestran que la profilaxis con antidepresivos puede reducir la depresión inducida por IFN, en especial en los pacientes con
una depresión previa o ya existente. Los síntomas específicos de
depresión responden muy bien a los antidepresivos serotoninérgicos. Los AA psiquiátricos asociados al IFN pueden controlarse
con ajustes de dosis o una interrupción del tratamiento con IFN
[218]. La irritabilidad y la ansiedad derivadas de la privación de
sueño inducida por IFN no deben confundirse con la depresión y
deben tratarse de la forma adecuada con ansiolíticos y no con hipnóticos o antidepresivos [115].
Seguimiento después del tratamiento en los pacientes que alcanzan
una RVS
Recomendaciones
Reinfección tras un tratamiento con éxito del VHC
•
La adherencia plena a todos los fármacos antivirales debe ser el
objetivo a perseguir para optimizar las tasas de RVS y reducir el
riesgo de aparición de resistencias a fármacos específicos
(recomendación A1)
•
El peso corporal tiene una influencia adversa en la respuesta al
tratamiento de IFN-α pegilado y ribavirina (recomendación A2).
La reducción del peso corporal en los pacientes que presentan
sobrepeso antes del inicio del tratamiento puede aumentar la
probabilidad de RVS
(recomendación C2)
•
La resistencia a la insulina se asocia al fracaso terapéutico de la
terapia doble (recomendación B2). Los sensibilizadores a la
insulina no tienen una eficacia probada en la mejora de las tasas
de RVS en pacientes con resistencia a la insulina
(recomendación C2)
•
Se debe recomendar a los pacientes la abstinencia de consumo
de alcohol durante el tratamiento antiviral
(recomendación C2)
•
En la terapia doble, el uso de EPO cuando el nivel de hemoglobina
se reduce a menos de 10 g/dl puede limitar la necesidad de
reducción de las dosis de ribavirina (la cual reduce, a su vez, la
probabilidad de alcanzar una RVS)
(recomendación C2)
•
En los pacientes tratados con una terapia triple con contenido de
BOC/TVR, la reducción de la dosis de ribavirina debe constituir la
respuesta inicial a la aparición de una anemia significativa
(recomendación B1)
•
No hay evidencias que indiquen que la neutropenia durante el
tratamiento con PegIFN/RBV se asocie a episodios de infección
más frecuentes (recomendación C2), o que el uso de G-CSF
reduzca la tasa de infecciones y/o mejore las tasas de RVS
(recomendación B2)
•
Los pacientes con antecedentes y/o signos de depresión deben
ser examinados por un psiquiatra antes del tratamiento (recomendación C2). Los pacientes que desarrollan una depresión durante
el tratamiento deben ser tratados con antidepresivos. El
tratamiento antidepresivo preventivo en pacientes seleccionados
puede reducir la incidencia de depresión durante el tratamiento,
sin que ello tenga ninguna repercusión en la RVS
(recomendación C2)
16
Los pacientes no cirróticos que alcanzan una RVS deben ser evaluados de nuevo para determinar el RNA de VHC 48 semanas después del tratamiento. Si el RNA de VHC continúa sin detectarse,
puede considerarse que la infección ha sido erradicada definitivamente y no es necesario volver a determinar el RNA de VHC. Dado
que puede producirse un hipotiroidismo tras la interrupción del
tratamiento, es necesario determinar también los niveles de TSH 1
y 2 años después del tratamiento. Los pacientes con cofactores de
hepatopatía preexistentes (en especial, los antecedentes de consumo de alcohol y/o diabetes tipo 2) deben ser objeto de exámenes clínicos detallados de manera periódica y cuidadosa, según las
necesidades.
Los pacientes cirróticos que alcanzan una RVS deben continuar
bajo vigilancia respecto al CHC cada 6 meses mediante ecografía,
así como respecto a la aparición de varices esofágicas mediante
endoscopia si había varices en la endoscopia previa al tratamiento
(si bien rara vez se observa una primera hemorragia por varices
tras la RVS). La presencia de cofactores de hepatopatía, como los
antecedentes de consumo de alcohol y/o la diabetes tipo 2 puede
determinar la necesidad de otras evaluaciones adicionales.
Continúa existiendo cierta preocupación respecto a la reinfección
debida a una conducta de riesgo recurrente o persistente, que
puede anular el posible beneficio del tratamiento. Las tasas de
reinfección descritas después del tratamiento con éxito del VHC
en los pacientes de alto riesgo, como las PQID, son bajas, y se estiman en un riesgo del 1%–5% al año [116-120,218].
Recomendaciones
•
Los pacientes no cirróticos con una RVS deben ser
evaluados de nuevo respecto a la ALT y el RNA de VHC
48 semanas después del final del tratamiento, y luego ser
dados de alta si la ALT es normal y el RNA de VHC es
negativo
(recomendación C2)
•
Los pacientes cirróticos con RVS deben ser objeto de
una vigilancia respecto al CHC cada 6 meses mediante
ecografía
(recomendación B1)
•
Deben aplicarse las directrices para el tratamiento de la
hipertensión portal y las varices, si bien una primera
hemorragia por varices se observa con muy poca
frecuencia en los pacientes de bajo riesgo tras la obtención
de una RVS (a menos que haya otras causas de lesión
hepática persistentes)
(recomendación A2)
•
Los pacientes con consumo de drogas continuado no
deben ser excluidos del tratamiento del VHC en función
del riesgo percibido de reinfección
(recomendación B1)
•
Tras la RVS, debe aplicarse una vigilancia de la reinfección
por VHC mediante determinaciones anuales del RNA de
VHC en las PQID con una conducta de riesgo continuada
(recomendación B2)
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Retratamiento de los pacientes con respuesta virológica no sostenida
a IFN pegilado y ribavirina
Hay un número sustancial de pacientes con hepatitis C producida
por el genotipo 1 que han recibido un tratamiento previo con
IFN-α pegilado o estándar y ribavirina y no han alcanzado una RVS
con ese tratamiento. Estos pacientes pueden dividirse a grandes
rasgos en tres grupos según el patrón de respuesta y el fracaso
virológico durante la terapia doble. Esta terminología se aplica actualmente de manera habitual en los criterios de selección de pacientes para los ensayos clínicos, y en la descripción de los resultados obtenidos en ellos.
(1) Recaída virológica: Pacientes que alcanzan un RNA de VHC
indetectable al final del tratamiento, pero que no alcanzan
una RVS.
(2) Respuesta parcial virológica: Pacientes que presentan una
reducción > 2 log10 UI/ml del RNA de VHC al llegar a las
12 semanas de tratamiento, pero no llegan a alcanzar un
RNA de VHC indetectable.
(3) Respuesta nula virológica: Pacientes que presentan una
disminución < 2 log10 UI/ml del RNA de VHC al llegar a las
12 semanas de tratamiento.
Es preciso reconocer que una parte considerable de los pacientes con antecedentes de fracaso terapéutico con PegIFN/RBV
no disponen de un registro preciso de la modalidad de falta de
respuesta que han mostrado.
Los pacientes con el VHC de genotipo 1 que no alcanzan una
RVS con PegIFN/RBV tienen una probabilidad baja de alcanzar una
RVS cuando son tratados de nuevo con los mismos fármacos a las
mismas dosis. Esta probabilidad no supera el 10%–15% en los pacientes con una respuesta nula previa y el 30%–40% en los pacientes con respuesta/recaída. El tratamiento con BOC y TVR no ha
sido autorizado para genotipos distintos del 1. Los pacientes con
genotipos distintos del 1 pueden ser, pues, tratados de nuevo con
PegIFN/RBV si hay una indicación urgente para el tratamiento y/o
si hay indicios de una exposición insuficiente a IFN-α pegilado o a
ribavirina durante la primera tanda de tratamiento (debido a ajustes de dosis o a una mala adherencia). Cabe contemplar una duración mayor del retratamiento (48 semanas para los genotipos 2 y
3, 72 semanas para el genotipo 4), sobre todo en los pacientes con
RVTa en el primer ciclo de tratamiento.
No se recomienda el tratamiento de mantenimiento con una
dosis baja de IFN-α pegilado, puesto que no ha mostrado una eficacia general en la prevención de las complicaciones de la hepatitis crónica C a largo plazo. Con el actual desarrollo clínico de diversos nuevos fármacos para el tratamiento de la infección crónica
por VHC, se recomienda que los pacientes que no han respondido
a una primera tanda de PegIFN/RBV sean incluidos en ensayos clínicos de estos nuevos fármacos si es posible.
Terapia triple para pacientes con el genotipo 1 que han presentado
un fracaso virológico durante la terapia doble previa con PegIFN/RBV
– resultados de estudios de fase III con BOC y TVR
Actualmente se han realizado ya estudios de fase II y III con el
empleo de BOC y TVR en pacientes que no han alcanzado una RVS
a pesar del tratamiento previo con una terapia antiviral doble. En
el estudio RESPOND-2, en el que se empleó BOC, participaron un
total de 403 pacientes con una recaída o respuesta parcial previas
[121]. En este estudio no se incluyeron pacientes con una respuesta nula previa. Todos los pacientes recibieron tratamiento en una
fase de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV. A continuación se les distribuyó aleatoriamente en tres grupos. Los pacientes
del grupo 1 recibieron PegIFN/RBV durante otras 44 semanas (total de 48 semanas). Los pacientes del grupo 2 recibieron un tratamiento guiado por la respuesta, de tal manera que todos ellos recibieron PegIFN/RBV y BOC durante otras 32 semanas (hasta la
semana 36). Los pacientes del grupo 2 con un RNA de VHC indetectable en la semana 8 y 12 finalizaron el tratamiento en la semana 36, mientras que los pacientes que tuvieron un RNA de VHC
detectable en la semana 8 pero con un resultado negativo en la
semana 12 continuaron con PegIFN/RBV solamente, de la semana
36 a la semana 48. Los pacientes del grupo 3 recibieron PegIFN/
RBV y BOC durante otras 44 semanas. Las tasas de RVS fueron del
21%, 59% y 66% en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. Los análisis
de subgrupos pusieron de manifiesto que las tasas de RVS en los
pacientes con una recaída previa fueron del 29%, 69% y 75%, y en
los pacientes con una respuesta parcial previa fueron del 7%, 40%
y 52% en los grupos 1, 2 y 3 respectivamente.
En el estudio REALIZE, con el empleo de TVR, 663 pacientes
con recaída, respuesta parcial o respuesta nula previas fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento [122]. Los pacientes del grupo PR48 (control) recibieron PegIFN/RBV durante
48 semanas, los del grupo T12PR48 recibieron PegIFN/RBV durante 48 semanas junto con TVR (es decir, terapia triple) en las primeras 12 semanas, y el grupo de T12PR48 con preinclusión recibió el
mismo tratamiento que el grupo T12PR48 pero ello fue precedido
de un periodo de preinclusión de 4 semanas con PegIFN/RBV. Las
tasas globales de RVS fueron del 17%, 64%, y 66%, respectivamente,
en esos 3 grupos. El análisis de subgrupos indicó unas tasas de RVS
del 24%, 83% y 88% en los pacientes con recaída previa; del 15%,
59% y 54% en los pacientes con respuesta parcial previa; y del 5%,
29% y 33% en los pacientes con respuesta nula previa.
En resumen, se obtiene un efecto beneficioso significativo con
el retratamiento mediante una terapia triple con contenido de IP
en los pacientes que han presentado anteriormente un fracaso virológico con la terapia de PegIFN/RBV. El efecto beneficioso proporcionado por la terapia triple respecto a la terapia doble se observa en los pacientes con un patrón previo de recaída, respuesta
parcial o respuesta nula en el fracaso terapéutico. Las pautas de
tratamiento utilizadas para BOC y TVR en los dos estudios son
muy diferentes, pero alcanzaron unas tasas de RVS similares. El
tratamiento con BOC no se ha utilizado de forma amplia en pacientes con una respuesta nula previa. El estudio PROVIDE de pacientes incluidos en los grupos de control de estudios de fase II o
III y que fueron clasificados como casos de respuesta nula y retratados entonces con terapia triple con BOC, puso de manifiesto una
tasa de RVS del 38%, con mejores resultados en los pacientes con
una disminución del RNA de VHC de > 1 log durante el periodo de
preinclusión de 4 semanas [123].
Los pacientes cirróticos presentaron unos resultados inferiores en todos los grupos de tratamiento y el tratamiento guiado por
la respuesta no ha sido aprobado para los pacientes cirróticos, con
independencia de su respuesta previa a la terapia dual. En los pacientes con recaídas no cirróticos, puede usarse un tratamiento
guiado por la respuesta con uno u otro fármaco. Los pacientes con
respuesta previa parcial o nula requieren un periodo de tratamiento de duración plena con uno u otro fármaco y no debe usarse en ellos un tratamiento guiado por la respuesta.
Las reglas de detención por futilidad son idénticas a las que se
aplican para BOC y TVR en pacientes no tratados con anterioridad.
El fracaso terapéutico muestra una intensa asociación con la aparición de resistencias del virus. Se desconoce la importancia de la
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Clínica
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resistencia viral a largo plazo, pero en los pacientes con una baja
probabilidad de respuesta a la terapia triple basada en IP (cirróticos con respuesta nula previa), debe establecerse un balance de
las posibilidades de curación en comparación con el rápido y continuado desarrollo de nuevos fármacos antivirales y la posibilidad
de que el tratamiento de IP que ha fracasado pueda tener influencia en la efectividad de los fármacos futuros (a través de la selección de especies resistentes a los IP).
Los pacientes que no responden a BOC no deben ser retratados
con TVR ni viceversa.
Recomendaciones
•
En los pacientes infectados por el VHC de genotipo 1 en los que
no se ha erradicado el VHC con el tratamiento previo con PegIFN/
RBV debe considerarse la posibilidad de un retratamiento con la
combinación triple de PegIFN/RBV y un IP
(recomendación A1)
•
La respuesta previa a un tratamiento basado en IFN constituye un
factor predictivo importante del éxito de la terapia triple, de tal
manera que los pacientes con recaídas presentan unas tasas de
curación superiores a las de los pacientes con respuesta parcial,
los cuales tienen, a su vez, unas tasas de curación superiores a las
de los pacientes con una respuesta nula. Si el patrón de respuesta
previa a la terapia doble no está claramente documentado, el
paciente no debe ser tratado con una terapia abreviada guiada por
la respuesta
(recomendación A2)
•
Los pacientes con cirrosis y una respuesta nula previa tienen una
menor probabilidad de curación y no deben ser tratados con una
terapia guiada por la respuesta con ninguno de los dos IP
(recomendación B2)
•
Los pacientes con infecciones por VHC de genotipos distintos del
1 en los que se ha producido un fracaso terapéutico previo con
IFN-α no pegilado, con o sin ribavirina, pueden ser retratados con
IFN-α pegilado y ribavirina
(recomendación B2)
unos niveles séricos de albúmina < 35 g/dl en la situación inicial
[36]. Por este motivo, la terapia triple basada en IP en pacientes con
hepatopatía avanzada compensada debe aplicarse en centros de
referencia. La terapia triple actual no tiene aplicación alguna en los
pacientes con hepatopatía descompensada. Como consecuencia de
la hipertensión portal y el hiperesplenismo, los recuentos de leucocitos y de plaquetas en la situación inicial pueden ser bajos en
los pacientes cirróticos. Los efectos secundarios hematológicos son
más frecuentes en los pacientes cirróticos que en los no cirróticos
[126], y pueden contraindicar el tratamiento. Los factores de crecimiento podrían ser de especial utilidad en este grupo. Por ejemplo,
el agonista de trombopoyetina eltrombopag se ha utilizado para
aumentar el recuento de plaquetas en pacientes con cirrosis por
VIH, y un recuento superior de plaquetas puede permitir la administración de IFN-α [113]. Puede haber un riesgo de trombosis de la
vena porta, en especial si se alcanzan recuentos elevados de plaquetas en pacientes con cirrosis avanzada. En consecuencia, eltrombopag debe utilizarse con precaución y simplemente para
aumentar las plaquetas hasta un nivel bajo pero más seguro.
Con independencia de que se alcance o no una RVS, en los pacientes con cirrosis debe realizarse una vigilancia regular para detectar la posible aparición de un CHC y de hipertensión portal,
dado que el riesgo de complicaciones disminuye pero no se anula
cuando se ha erradicado la infección por el VHC.
Recomendaciones
•
Los pacientes con cirrosis compensada deben ser tratados, si no
presentan contraindicaciones, con objeto de prevenir las complicaciones a corto y medio plazo
(recomendación B2)
•
Debe realizarse una cuidadosa vigilancia y tratamiento de los efectos secundarios, sobre todo en los pacientes con hipertensión portal, un recuento de plaquetas bajo y una albúmina sérica baja. Los
factores de crecimiento pueden ser de utilidad en este grupo
(recomendación C2)
•
Tratamiento de los pacientes con hepatopatía grave
Cirrosis compensada
Se recomienda claramente el tratamiento de los pacientes con cirrosis compensada, con objeto de prevenir las complicaciones de
la infección crónica por VHC que se producen exclusivamente en
este grupo a corto y medio plazo. De hecho, en estudios amplios
de cohorte y metaanálisis se ha observado que una RVS en pacientes con fibrosis avanzada se asocia a una disminución significativa
de la incidencia de descompensación clínica y CHC [124,125]. Sin
embargo, las tasas de RVS con PegIFN/RBV son inferiores en los
pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis en comparación con los
pacientes con fibrosis leve a moderada. Aun siendo superiores a
las de la terapia doble, las tasas de RVS en respuesta a la terapia
triple con contenido de IP en los pacientes con el genotipo 1 se ven
influidas también negativamente por el estadio de la fibrosis.
Debe prestarse especial atención a la vigilancia y el tratamiento de los efectos secundarios de la terapia doble y triple en este
grupo de pacientes, que generalmente son de mayor edad y tienen
una tolerancia peor que la de los pacientes con una hepatopatía
menos avanzada. Los datos que están apareciendo resaltan una
tasa elevada de efectos secundarios y AA durante el tratamiento de
los pacientes cirróticos con pautas que incluyen IP, sobre todo
en los que presentan un recuento de plaquetas < 100.000/mm³ y
18
En los pacientes con cirrosis debe realizarse una vigilancia regular
para la detección del CHC, con independencia de que presenten o
no una RVS
(recomendación A1)
Pacientes con indicación para el trasplante hepático
El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección para los
pacientes con una hepatopatía en fase terminal. Sin embargo, la
recurrencia de la hepatitis C a causa de la reinfección del órgano es
universal tras el trasplante [127]. El tratamiento antiviral en pacientes que están a la espera de un trasplante previene la reinfección del órgano trasplantado si se alcanza una RVS [128-130]. Más
de la mitad de los pacientes presentan contraindicaciones para el
uso de PegIFN/RBV, y los resultados del tratamiento suelen ser
malos en este grupo de pacientes con hepatopatía en una fase
muy avanzada. El tratamiento antiviral está indicado en los pacientes con una función hepática conservada (Child-Pugh A) en
los que la indicación para el trasplante es un CHC. En los pacientes
con una cirrosis y una clase de Child-Pugh B, el tratamiento antiviral puede ofrecerse de forma individualizada en centros experimentados, preferiblemente en pacientes con factores predictivos
de una buena respuesta, como los que tienen infecciones por el
VHC de los genotipos 2 o 3, o los pacientes con un nivel inicial de
RNA de VHC bajo. Los pacientes con cirrosis que se encuentran en
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la clase de Child-Pugh C no deben ser tratados con pautas de medicación basadas en IFN-α, debido al alto riesgo de complicaciones
con peligro para la vida [128-130].
En los individuos con hepatopatía grave que pueden ser tratados antes del trasplante, debe iniciarse una terapia antiviral lo antes posible, con la finalidad de alcanzar una RVS [130], o como
mínimo de alcanzar una negatividad del RNA de VHC en el momento de realizar el trasplante [128,129]. El tratamiento puede
iniciarse con dosis bajas de IFN-α pegilado y ribavirina, seguido de
una pauta de dosis baja acelerada o de dosis plenas. En este último
caso, son necesarias reducciones de la dosis o interrupciones del
tratamiento en más del 50% de los casos. Los AA hematológicos
(anemia, neutropenia y trombocitopenia) son especialmente frecuentes en los pacientes con una hepatopatía en fase terminal debido a la hipertensión portal. En consecuencia, el tratamiento requiere una estrecha vigilancia y modificaciones de la dosis. El uso
de factores de crecimiento (EPO y filgrastim) podría ser útil para el
control de los efectos secundarios hematológicos. No hay datos
publicados que describan el uso de pautas de medicación basadas
en IP en el tratamiento de pacientes con una hepatopatía muy
avanzada que se encuentran en lista de espera. Tanto TVR como
BOC muestran una toxicidad hematológica y un aumento del riesgo de infecciones graves, por lo que el perfil de efectos secundarios de este grupo de pacientes puede plantear especiales dificultades.
Recomendaciones
•
En los pacientes en lista de espera para el trasplante,
el tratamiento antiviral, cuando es viable, previene la
reinfección del órgano trasplantado si se alcanza una RVS
(recomendación B2)
•
El tratamiento antiviral puede iniciarse mientras el paciente
está a la espera de un TH, con la finalidad de alcanzar una
RVS o al menos una negatividad del RNA de VHC en
suero antes del TH
(recomendación C2)
•
En los pacientes con una cirrosis en la clase de ChildPugh B, el tratamiento antiviral se ofrece de forma
individualizada en centros experimentados,
preferiblemente en pacientes con factores predictivos de
buena respuesta
(recomendación C2)
•
Los pacientes con cirrosis en la clase de Child-Pugh C no
deben ser tratados con las pautas de medicación antiviral
actuales basadas en IFN-α debido al alto riesgo de
complicaciones con peligro para la vida
(recomendación A1)
•
El tratamiento puede iniciarse con dosis bajas de IFN-α
pegilado y ribavirina, seguido de una pauta de dosis baja
acelerada o de dosis plenas. En este último caso, son
necesarias reducciones de la dosis o interrupciones del
tratamiento en más del 50% de los casos
(recomendación C2)
Recurrencia después de trasplante hepático
La recurrencia de la infección por VHC es universal en los pacientes con RNA de VHC detectable en el momento de realizar el trasplante hepático [127]. El curso de la hepatopatía asociada al VHC
es acelerado en los pacientes receptores de un TH y aproximadamente una tercera parte de ellos desarrollan una cirrosis en un
plazo de 5 años tras el trasplante [131,132]. Se ha demostrado
que un tratamiento satisfactorio tiene una influencia positiva en
la supervivencia tanto del órgano trasplantado como del paciente [133].
En los pacientes con una recurrencia de la infección por VHC
tras el trasplante debe considerarse la posible conveniencia del
tratamiento una vez establecida y demostrada histológicamente
la hepatitis crónica. En general, estos pacientes se encuentran en
un mejor estado para el tratamiento que en la fase aguda de la
reinfección y la hepatitis relacionada, es decir, con menos inmunosupresión, una mejora del estado clínico que asegura una mayor tolerabilidad, y con un menor riesgo de desencadenar un rechazo del trasplante con un tratamiento basado en IFN-α. La
presencia de una fibrosis significativa o de hipertensión portal un
año después del trasplante predice una conversión rápida de la
enfermedad y la pérdida del órgano trasplantado, por lo que comporta una indicación urgente de tratamiento antiviral [134,135].
En pacientes con una enfermedad menos avanzada, como los que
presentan una fibrosis limitada al tracto portal y sin hipertensión
portal, la indicación del tratamiento debe ponderarse según la
probabilidad de erradicación viral sostenida y el riesgo de complicaciones asociadas al tratamiento antiviral. No obstante, los pacientes con fibrosis menos grave del órgano trasplantado tienen
una mayor probabilidad de RVS que la de los pacientes con una
enfermedad más avanzada.
Los datos de eficacia publicados están limitados a la experiencia existente con la terapia doble de PegIFN/RBV, si bien están apareciendo informes preliminares de la terapia triple basada en IP para los pacientes trasplantados. Con la terapia doble, la
probabilidad de una RVS en el contexto post-trasplante es del
orden del 30% globalmente, con tasas de respuesta mejores en los
pacientes con infección por el VHC de genotipo 2 o 3 que en los
que presentan infecciones por el genotipo 1 [136-138]. Dado que
la disfunción renal es frecuente en los pacientes receptores de un
TH, es preciso ajustar la dosis de ribavirina en consecuencia. La
eficacia relativamente baja del tratamiento con PegIFN/RBV en
los pacientes trasplantados que presentan una infección por VHC
se debe al menos en parte a la incidencia elevada de efectos secundarios que requieren ajustes de dosis e interrupciones del
tratamiento. La anemia es la causa más frecuente de interrupción
del tratamiento en este contexto (10%–40% de los pacientes)
[136,137]. En consecuencia, se ha recomendado el uso de EPO,
aunque sin una evidencia que respalde que ello aumenta las tasas
de RVS. Puede observarse una disfunción hepática durante el tratamiento con IFN-α, y el rechazo del trasplante constituye una
causa importante de ello [139]. Si se produce un deterioro significativo de las pruebas de la función hepática durante el curso del
tratamiento antiviral, debe realizarse una biopsia hepática para
diagnosticar la causa y para orientar las decisiones de tratamiento. No hay ninguna evidencia que indique un efecto beneficioso
del uso de un tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de
IFN-α pegilado en los pacientes que no alcanzan una RVS con la
terapia doble.
Las interacciones farmacológicas son especialmente importantes en el contexto postrasplante. IFN-α y ribavirina están relativamente exentas de interacciones significativas. Los IP, TVR y
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BOC, son inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
hepático, la principal enzima responsable del metabolismo de tacrolimus y ciclosporina. La administración conjunta de estos fármacos con un IP causa un aumento drástico de la exposición a tacrolimus o ciclosporina [140,141]. Así pues, la instauración de un
tratamiento que incluye un IP requiere una reducción inmediata y
profunda de las dosis de ciclosporina o tacrolimus. Además, el
cese del tratamiento con el IP requiere el restablecimiento inmediato de las dosis inmunosupresoras previas al tratamiento. La
experiencia que está apareciendo, aunque todavía no publicada,
confirma que el tratamiento basado en IP puede administrarse
con precaución en el contexto postrasplante [142].
Recomendaciones
•
En los pacientes con una recurrencia de la infección por
VHC tras el trasplante debe considerarse la posible
conveniencia del tratamiento una vez establecida y
demostrada histológicamente la hepatitis crónica
(recomendación B2). Una fibrosis significativa o una
hipertensión portal un año después del trasplante predicen
una progresión rápida de la enfermedad y la pérdida del
órgano trasplantado y constituyen una indicación más
urgente para el tratamiento antiviral
(recomendación B2)
•
En los pacientes con una infección por VHC del genotipo
1, puede usarse una terapia triple basada en IP, pero es
necesaria una supervisión frecuente y un ajuste de las
dosis de tacrolimus y ciclosporina
(recomendación B1)
•
El rechazo del trasplante es muy poco frecuente pero
puede producirse durante un tratamiento con IFN-α
(recomendación C2). Debe realizarse una biopsia
hepática siempre que se agravan las pruebas hepáticas
durante un tratamiento antiviral
(recomendación C2)
Tratamiento de grupos de pacientes especiales
Coinfección por VIH
La progresión de la hepatopatía se acelera en los pacientes con
coinfección de VIH-VHC, en especial en los que tienen un recuento
bajo de células CD4-positivos y un deterioro de la función inmunitaria. Por este motivo, debe considerarse la posible conveniencia
de un tratamiento antirretroviral temprano en los pacientes con
coinfección de VIH-VHC [143]. Si el paciente presenta una inmunodeficiencia grave, con un recuento de células CD4-positivas <
200 células/μl, se debe mejorar el recuento de CD4 con un tratamiento antirretroviral de gran actividad antes de iniciar el tratamiento anti-VHC. Durante el tratamiento con PegIFN/RBV, debe
evitarse el uso de didanosina, estavudina y zidovudina. El papel de
abacavir es objeto de controversia y los datos recientemente publicados no contraindican su uso con ribavirina [144]. Debe evaluarse la gravedad de la hepatopatía antes del tratamiento me-
20
diante una biopsia hepática o con un método no invasivo (pruebas
serológicas o MRH).
Las indicaciones para el tratamiento del VHC son idénticas a
las existentes en los pacientes con monoinfección por VHC [145].
Debe utilizarse la misma pauta de IFN-α pegilado en los pacientes
con coinfección de VIH que en los que no presentan infección por
el VIH. En los pacientes en los que se emplea una terapia doble de
PegIFN/RBV, los datos publicados no definen claramente la dosis
preferida de ribavirina ni la duración óptima del tratamiento. Para
los genotipos 2 y 3, puede recomendarse una dosis fija de 800 mg/
día de ribavirina. En los pacientes con el VHC de genotipo 1, la
exposición total al tratamiento de ribavirina se asocia a la probabilidad de alcanzar una RVS [146]. Sin embargo, la eficacia del tratamiento con dosis de ribavirina ajustadas según el peso (1 a 1,2 g/
día) no es claramente superior al del tratamiento con una dosis
fija (800 mg/día) [147]. Las dosis más altas se asocian a una mayor
reducción de la hemoglobina. Para los genotipos del VHC fáciles
de tratar, no se ha realizado una comparación aleatorizada del tratamiento de 48 semanas frente al de 24 semanas. Debe realizarse
una vigilancia de la cinética del virus durante el tratamiento y los
pacientes deben ser tratados según sus respuestas virológicas en
las semanas 4 y 12. En los pacientes con genotipos favorables que
alcanzan una negatividad del RNA de VHC en suero a las 4 semanas (RVR), puede bastar una duración del tratamiento de 24 semanas. En los pacientes que alcanzan una RVTe, pero no una RVR, se
recomienda una duración de 48 semanas independientemente
del genotipo del VHC. Para un determinado genotipo tratado con
terapia doble de PegIFN/RBV, las tasas de RVS son generalmente
inferiores en los pacientes con coinfección que en los que presentan una infección por VHC.
En los pacientes VIH-positivos con una infección por VHC de
genotipo 1, tanto si no han sido tratados con anterioridad para el
VHC como si han recibido un tratamiento previo, debe considerarse la posible conveniencia de una terapia antiviral triple del
VHC con IFN-α pegilado, ribavirina y TVR o BOC. Algunos datos
recientemente presentados indican que estas combinaciones
pueden usarse de forma segura con pautas de tratamiento antiviral para el VIH concomitantes, y que las tasas de RVS aumentan
con la inclusión del IP para el VHC [148,149]. En estos estudios,
los antivirales para el VIH permitidos fueron los análogos de nucleósidos, efavirenz, raltegravir y algunos inhibidores de proteasa
de VIH potenciados con ritonavir. Los nuevos datos que están
apareciendo permitirán esclarecer las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes que existen entre TVR, BOC y los antivirales para el VIH establecidos. El tratamiento por parte de un
equipo en el que colaboren el hepatólogo, el especialista en VIH y
el farmacéutico; así como el conocimiento de las interacciones
farmacológicas establecidas o posibles será clave para el uso seguro y eficaz de los AAD para el VHC actuales y futuros en los
pacientes VIH-positivos [150].
En 2001 se publicó una guía de consenso para el tratamiento
de la infección aguda por VHC en individuos infectados por el VIH
[151]. Con independencia de cuál sea el genotipo causante de la
infección, la guía recomendaba la combinación de IFN-α pegilado
y ribavirina en dosis ajustadas según el peso para su tratamiento.
La duración del tratamiento puede determinarse mediante la cinética de la respuesta, con el empleo de 24 semanas de trata-
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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
miento en los pacientes con una negatividad del RNA en suero a
las 4 semanas (RVR), y 48 semanas en los pacientes en los que la
primera negatividad del suero para el RNA se retrasa más allá de
las 4 semanas.
Recomendaciones
•
Las indicaciones para el tratamiento del VHC en los
individuos con coinfección por VHC/VIH son idénticas a
las existentes en los pacientes con monoinfección por
VHC
(recomendación B2)
Puede utilizarse la misma pauta de IFN-α pegilado en los
pacientes con coinfección por VIH que en los pacientes
sin infección por VIH, aunque cabe contemplar una
prolongación del tratamiento en los pacientes con los
genotipos 2 y 3 que presentan una cinética vírica inicial
lenta
(recomendación B2)
Recomendaciones
•
Los pacientes deben ser tratados con IFN-α pegilado,
ribavirina y un IP siguiendo las mismas reglas que para los
pacientes con monoinfección
(recomendación B2)
•
Si hay una replicación del VHB a niveles significativos
antes, durante o después de la eliminación del VHC,
puede estar indicado un tratamiento simultáneo con
análogos de nucleósido/nucleótido para el VHB
(recomendación C2)
•
•
En los pacientes con VIH que presentan una coinfección
por el VHC de genotipo 1 debe contemplarse el uso de
una terapia triple con contenido de TVR o de BOC, pero
es preciso tener especial precaución para reducir al
mínimo o evitar posibles interacciones farmacológicas
(recomendación B1)
•
Los pacientes con VIH que tienen un diagnóstico de
infección aguda por VHC deben ser tratados con PegIFN/
RBV, y la duración de este tratamiento dependerá de la
cinética del virus, independientemente del genotipo de
VHC de que se trate
(recomendación B2)
Coinfección por VHB
En los pacientes con coinfección por VHC-VHB, el nivel de DNA de
VHB es con frecuencia bajo o indetectable, aunque puede presentar amplias fluctuaciones, y generalmente el VHC es el principal
factor que define la actividad de la hepatitis crónica. Debe realizarse una caracterización cuidadosa de los pacientes en lo se refiere al estado de replicación tanto del VHB como del VHC, y debe
buscarse la posible presencia de infección por el virus de la hepatitis delta. Cuando el VHC se está replicando y causa una hepatopatía, debe tratarse con PegIFN/RBV siguiendo las mismas reglas
que se aplican en los pacientes con monoinfección. Las tasas de
RVS en este grupo son comparables, a grandes rasgos, con las de
los pacientes con monoinfección por VHC, o incluso superiores
[152]. Existe un posible riesgo de reactivación del VHB durante o
después de la eliminación del VHC [153]. En tal caso, o si la replicación del VHB es detectable a un nivel significativo, puede estar
indicado un tratamiento simultáneo con un análogo de nucleósido/nucleótido para el VHB, aunque puede haber interacciones farmacológicas con los IP. No hay información sobre el uso de la terapia triple basada en IP en esta población de pacientes, aunque
debe usarse un IP para el VHC en el tratamiento de los pacientes
con coinfección por VHB y VHC de genotipo 1.
Tratamiento de los pacientes con comorbilidades
Pacientes en hemodiálisis. La infección por VHC tiene una prevalencia elevada en la población hemodializada y se asocia a un aumento del riesgo de mortalidad por todas las causas y de causa hepática. Sin embargo, la enfermedad cardiovascular continúa siendo la
principal causa de muerte en los pacientes dializados, con independencia de su estado respecto al VHC. Como en todos los contextos, la candidatura de un paciente dializado al tratamiento antiviral requiere una especial consideración de las comorbilidades,
puesto que la hepatopatía puede tener poca influencia en la morbilidad y mortalidad esperada en ese paciente. El daño hepático
asociado al VHC puede acelerarse con la inmunosupresión, y el
IFN-α puede desencadenar un rechazo del trasplante renal. Por
estas razones, debe considerarse la posible conveniencia del tratamiento antiviral en todos los pacientes en hemodiálisis que sean
candidatos a un trasplante renal. Como reflejo de la preocupación
generada por el uso de ribavirina en este contexto, la mayor parte
de los datos publicados describen el uso de IFN-α en monoterapia,
principalmente en estudios pequeños con el empleo de IFN-α
convencionales [154]. Puede usarse IFN-α pegilado que puede
asociarse a una mejora de las tasas de RVS [155,156]. El IFN-α pegilado se acumula en los pacientes con una disfunción renal avanzada, por lo que requiere reducciones de dosis. La dosis recomendada de PEG IFN-α 2a en este contexto es de 135 μg/semana. Cabe
contemplar un tratamiento combinado con PegIFN/RBV en manos
de médicos experimentados, y ello puede mejorar las tasas de RVS
[157]. Es esencial utilizar una posología individualizada de ribavirina con 200 mg/día o 200 mg/a días alternos o 200 mg tres veces
por semana después de la hemodiálisis, así como un apoyo hematopoyético sustancial. Los estudios de farmacocinética en pacientes con enfermedad renal terminal no muestran una influencia
significativa de la disfunción renal en la exposición al fármaco, lo
cual sugiere que tanto TVR como BOC podrían usarse para tratar la
infección por VHC en este contexto [158,159]. No hay datos publicados que describan la seguridad y eficacia del tratamiento antiviral con inclusión de IP en los pacientes con insuficiencia renal e
infección por VHC, por lo que son esenciales los estudios en esta
población. Un estudio recientemente presentado, que se realizó
en 36 pacientes en hemodiálisis con infección por el genotipo 1 no
tratados con anterioridad, puso de manifiesto que la terapia triple
con contenido de TVR mostraba una eficacia superior a la de la
terapia doble de PegIFN/RBV, pero la terapia triple se asoció a más
anemia [160].
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
Guías de Práctica
Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Guías de Práctica
Clínica
Guías de Práctica Clínica
Recomendaciones
•
En los pacientes en hemodiálisis, y en especial los que
son candidatos adecuados para un trasplante renal, debe
contemplarse el uso de un tratamiento antiviral
(recomendación A)
•
El tratamiento antiviral debe incluir IFN-α pegilado a dosis
adecuadamente reducidas
(recomendación A1)
•
Puede usarse ribavirina en dosis muy bajas, pero con
precaución
(recomendación B2)
•
Puede usarse BOC o TVR con precaución en los pacientes
con un deterioro del aclaramiento de creatinina, y es
probable que no sea necesario un ajuste de la dosis
(recomendación C1)
Pacientes con trasplantes de órganos sólidos distintos del hígado. La
infección por VHC en pacientes trasplantados renales puede asociarse a un aumento de la rapidez de progresión de la fibrosis hepática. La mayor parte de los estudios de cohortes de pacientes
trasplantados renales ponen de manifiesto que la positividad para
el VHC se asocia a un deterioro de la supervivencia del riñón trasplantado y de los pacientes. El deterioro de la supervivencia del
órgano trasplantado refleja el aumento de mortalidad de los pacientes. Además, hay causas específicas relacionadas con el VHC,
como la glomerulonefritis y el aumento del riesgo de diabetes,
que afectan a la evolución del órgano trasplantado. La positividad
para VHC se asocia a un aumento de la mortalidad por todas las
causas y de causa hepática, aunque la enfermedad cardiovascular
continúa siendo la principal causa de muerte de los pacientes
[161]. Dado que la cirrosis es un factor predictivo importante de la
mala supervivencia tras el trasplante renal, es aconsejable realizar
una evaluación del estadio de la fibrosis hepática en todos los pacientes VHC-positivos candidatos a un trasplante renal [162]. En
los pacientes con una cirrosis establecida en los que fracasa el tratamiento antiviral para el VHC (o no es posible aplicar dicho tratamiento), el trasplante renal aislado puede estar contraindicado y
debe considerarse la posibilidad de un trasplante combinado de
hígado y riñón [163].
El tratamiento de la infección crónica por VHC mediante el
empleo de PegIFN/RBV en pacientes trasplantados renales se asocia a un riesgo de rechazo celular agudo o crónico en un 30% o más
de los casos, que conducirá a una pérdida del órgano trasplantado
y una reducción de la supervivencia de los pacientes. En consecuencia, el tratamiento con PegIFN/RBV comporta riesgos adicionales en estos pacientes, y la decisión de utilizar un tratamiento
antiviral debe tener en cuenta tales riesgos. Cuando sea posible,
los pacientes en los que está indicado un trasplante renal deben
ser tratados de la hepatitis C antes del trasplante [164].
Los datos existentes sobre la infección por VHC después de un
trasplante de corazón son escasos y controvertidos, con estudios
que indican unas tasas de supervivencia inalteradas o reducidas
en los pacientes con infección por VHC. No disponemos de estudios sobre los riesgos y beneficios del tratamiento antiviral en estos pacientes y continúa sin estar claro el riesgo de rechazo del
trasplante con un tratamiento de IFN-α. En este contexto, el tratamiento de la infección crónica por VHC en pacientes trasplantados
22
cardiacos no puede recomendarse, y su indicación debe evaluarse
individualmente en cada caso, si la infección por VHC comporta
un peligro para la vida.
Las guías internacionales incluyen la infección crónica por
VHC entre las contraindicaciones para el trasplante de pulmón
[165]. Algunos autores han recomendado el tratamiento de los pacientes candidatos a un trasplante de pulmón antes de realizar el
trasplante, pero la experiencia existente con este enfoque es limitada. No existen datos sobre la influencia de la infección por VHC
y su tratamiento después de un trasplante de páncreas o de intestino delgado.
Recomendaciones
•
El tratamiento del VHC antes del trasplante renal puede
evitar la mortalidad de causa hepática en el paciente
trasplantado, y puede prevenir las causas de disfunción
del trasplante renal específicas del VHC. Cuando sea
posible, deberá administrarse un tratamiento antiviral a los
posibles receptores de trasplantes antes de incluirlos en la
lista de espera para el trasplante renal
(recomendación B1)
•
El tratamiento antiviral basado en IFN-α se asocia a un
riesgo significativo de rechazo del trasplante renal, y debe
evitarse a menos que haya una indicación concluyente
para el tratamiento antiviral, p. ej. una hepatitis colestásica
agresiva
(recomendación A1)
Individuos con adicciones activas a drogas y pacientes en tratamiento
sustitutivo estable. El avance de la edad de las cohortes de PQID con
infección crónica por VHC y una baja utilización de tratamiento está
contribuyendo de manera importante a la población con hepatopatía avanzada y mortalidad relacionada con el cáncer [166,167]. En
varios países en los que las PQID son la principal población afectada
por el VHC, un 20%–25% de las muertes en las personas infectadas por el VHC se producen en individuos con hepatopatía y un
15%–30% se deben a causas relacionadas con las drogas [17]. La prevalencia del VHC en las PQID es de ∼65% [168-170] y > 80% en las
PQID a largo plazo [169]. Los genotipos 1a, 1b y 3a del VHC son frecuentes en las PQID [171], mientras que el 4d lo es en las PQID de
Europa [172,173], y el 6 lo es en el Sudeste Asiático [7]. La incidencia
del VHC en las PQID es de un 5%–45% al año [174,175]. Los factores
asociados al VHC en las PQID son el sexo femenino [176], el origen
étnico [177], el alojamiento inestable [178], el consumo frecuente
de cocaína por inyección [176,179], el encarcelamiento [180], las redes de consumo por inyección [181] y el uso compartido del material usado para las inyecciones [179]. Una cobertura amplia de los
programas combinados de reducción del daño (p.ej., tratamiento
sustitutivo de opiáceos [TSO] y programas de intercambio de agujas) pueden reducir la incidencia del VHC [182,218].
A pesar de los conceptos erróneos que se dan en las poblaciones afectadas y los profesionales de la salud, no se ha descrito una
toxicidad hepática de la heroína [183] ni de la metadona [184]. Se
producen ocasionalmente aumentos de las transaminasas con buprenorfina [185]. El consumo de metilendioximetanfetamina
(MDMA) rara vez causa una insuficiencia hepática aguda por toxicidad hepática directa [186] y es poco lo que se sabe acerca de la
toxicidad hepática asociada al consumo de metanfetamina [187].
El consumo diario de cannabis puede asociarse a una fibrosis he-
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Please cite this article in press as: European Association for the Study of the Liver . EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus
infection. J Hepatol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2013.11.003
pática más avanzada, tras introducir un ajuste respecto al alcohol
y la edad [188], y también a una esteatosis hepática [189]. Un consumo intenso de alcohol se asocia a un mayor riesgo de cirrosis
[190]. El tabaquismo puede aumentar la inflamación y acelerar la
fibrosis [19], pero serán necesarios más estudios al respecto [218].
Cabe considerar un tratamiento del VHC en PQID, siempre que
deseen recibir tratamiento y sean capaces y estén dispuestos a
acudir a visitas concertadas regulares. Existen guías para la evaluación previa al tratamiento en los individuos con infección por
VHC [18,1]. Los estudios de modelización sugieren que la aplicación del tratamiento para el VHC en las PQID podría reducir la
transmisión [10,191]. Los antecedentes de CDI y el consumo reciente de drogas al iniciar el tratamiento no se asocian a una reducción de la RVS y las decisiones de tratar deben tomarse de forma individualizada. Las PQID con problemas sociales persistentes
y/o antecedentes de enfermedades psiquiátricas o que consumen
drogas de manera más frecuente durante el tratamiento presentan un riesgo de menor adherencia y una reducción de la probabilidad de alcanzar una RVS, por lo que es necesaria una vigilancia
estricta durante el tratamiento y se precisan también más medidas de apoyo. Los factores asociados de manera independiente a
un deterioro de la adherencia y a una falta de finalización del tratamiento en los consumidores de drogas son el bajo nivel de estudios y el alojamiento inestable [84]. Los factores asociados de manera independiente a una menor RVS en los consumidores de
drogas son la mala función social [192], los antecedentes de depresión no tratada [193] y el consumo continuado de drogas durante el tratamiento [193,218].
Las PQID con infección por VHC presentan a menudo comorbilidades sociales, médicas y psiquiátricas complejas que complican las decisiones relativas al tratamiento [194]. El conocimiento
insuficiente y las percepciones inexactas respecto al VHC son obstáculos para acceder al tratamiento del VHC [195,196]. Los factores asociados al hecho de que no se use un tratamiento para el
VHC son la edad avanzada [197], el origen étnico correspondiente
a una minoría [197], el consumo de drogas actual o previo
[194,198-200], el consumo continuado de alcohol [197,198], la hepatopatía avanzada [199], las comorbilidades médicas [197,200],
la enfermedad psiquiátrica [197,199] y el tratamiento sustitutivo
de opioides (TSO) [194,198]. Varios de estos factores son importantes en las PQID [218].
El tratamiento para el VHC se ha aplicado con éxito en consumidores de drogas mediante diversos modelos clínicos, como el
de las clínicas de hepatopatía y hepatitis vírica de hospitales generales, las clínicas de destoxificación de drogas, las clínicas de TSO,
las cárceles y las clínicas de la comunidad. Las estrategias para
potenciar la adherencia al tratamiento se han comentado en el
apartado anterior de ‘Adherencia al tratamiento’ [218].
En general, los estudios realizados han observado que los antecedentes de CDI no comprometen la adherencia [84,85], la finalización del tratamiento [84,201] ni la RVS. De hecho, el consumo reciente de drogas al iniciar el tratamiento tiene una influencia
limitada en la adherencia [84,85], la finalización del tratamiento
[202-204] o la RVS [192,203-206]. Sin embargo, un estudio ha descrito un menor porcentaje de pacientes que completan el tratamiento entre los que tienen un consumo de drogas reciente al iniciar el tratamiento [202]. El consumo ocasional de drogas durante
el tratamiento no parece influir en la adherencia [84], la finalización del tratamiento [84,204] ni la RVS [204,206]. Sin embargo, se
ha observado una menor adherencia [84,85] y una menor RVS
[94,207] en las personas con un consumo de drogas frecuente
(diario/a días alternos) durante el tratamiento. Cuando se produce
un abandono, suele tener lugar en una fase inicial del tratamiento
[208]. En los pacientes con una buena adherencia, el consumo de
alcohol no tiene una repercusión negativa en la RVS [102]. El tratamiento del VHC no tiene influencia en el tratamiento de la dependencia de drogas ni aumenta el consumo de estas [206,218].
En los programas de desarrollo clínico de AAD se ha excluido
a las personas con un consumo activo de drogas, pero muchos ensayos han incluido a pacientes tratados con TSO. No se han presentado datos de resultados de seguridad y eficacia basados en
AAD en subpoblaciones de individuos tratados con TSO en ensayos clínicos. Se han realizado estudios de interacciones farmacológicas entre TVR y metadona [209] y buprenorfina [210], sin que
se hayan observado interacciones clínicamente importantes. También se han realizado estudios de interacción de BOC con metadona y buprenorfina, y no se observaron cambios clínicamente relevantes en la exposición a metadona y buprenorfina [211,212,218].
Además del TSO, los antidepresivos, los antipsicóticos y los
sedantes se emplean con frecuencia o son consumidos por los pacientes con problemas de adicción. Escitalopram y muy probablemente citalopram pueden usarse con los dos IP empleados para el
VHC. Zolpidem puede considerarse seguro. Dada la inhibición del
CYP3A4 producida por los IP, no deben administrarse midazolam
ni alprazolam conjuntamente con BOC o TVR. Pimozida no debe
administrarse junto con BOC o TVR. El CYP3A4 interviene también
en el metabolismo de sertralina y mirtazepina. En cambio, puede
considerarse que olanzapina no tiene interacciones significativas.
Fluoxetina y paroxetina son fármacos seguros cuando se utilizan
con BOC o TVR [213-216,218].
Naturalmente, no se han realizado estudios de farmacocinética
sobre el consumo de drogas recreativas o ilegales. Sin embargo, es
evidente la importancia práctica de este aspecto en los pacientes
con una base de consumo de drogas. La heroína, como derivado
3,6-diacetilo de morfina, es metabolizada finalmente de forma
mayoritaria por el CYP3A4. Por ello, es posible que se produzca un
aumento de los niveles de heroína cuando se emplea BOC o TVR.
Lamentablemente, no disponemos de datos de farmacocinética. En
el caso del tetrahidrocannabinol (THC), no es probable que haya
una interacción profunda. Debe evitarse el consumo concomitante
de anfetamina (MDMA) y éxtasis (PMA, PMMA). Las consecuencias
de una sobredosis pueden ser mortales debido a la hipertermia,
arritmias cardiacas o insuficiencia hepática. Dada la complejidad
del metabolismo de la cocaína, el efecto de un consumo simultáneo con BOC o TVR es difícil de predecir y debe evitarse. Lo mismo
ocurre con el consumo de crack y cocaína. Las interacciones de los
barbitúricos y benzodiazepinas con TVR y BOC pueden aumentar
los niveles de barbitúricos y benzodiazepinas (dando lugar a una
sobredosis de midazolam que puede poner en peligro la vida) y
reducen también los niveles TVR y BOC, lo cual afecta a la eficacia
antiviral. En resumen, el consumo de drogas ilegales debe evitarse
durante el tratamiento antiviral con TVR y BOC [217-219].
El porcentaje de pacientes con antecedentes de CDI tratados
con trasplante hepático por cirrosis asociada al VHC o por CHC es
de un 5%–10% [220,221]. La recaída en el consumo de drogas tras
el trasplante es muy poco frecuente [220,221]. Los criterios de selección para el trasplante hepático son los siguientes: 6–24 meses
de abstinencia de drogas, enfermedad psiquiátrica controlada y
presencia de redes de apoyo social estables [221,222]. El TSO no
constituye una contraindicación [218,220,222-228].
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Guías de Práctica
Clínica
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Guías de Práctica
Clínica
Guías de Práctica Clínica
Recomendaciones
•
Las PQID deben someterse de manera ordinaria y voluntaria a análisis de anticuerpos para el VHC que, si son negativos, se repiten
cada 6-12 meses
(recomendación B1)
•
A las PQID se les debe proporcionar material de inyección de drogas limpio y acceso al TSO como parte de programas más amplios
de reducción del daño, incluidos los de las cárceles
(recomendación B1)
•
La educación sanitaria previa al tratamiento debe incluir comentarios sobre la transmisión del VHC, los factores de riesgo para la
progresión de la fibrosis, el tratamiento, el riesgo de reinfección y las estrategias de reducción del daño
(recomendación B1)
• A las PQID se les debe aconsejar que moderen el consumo de alcohol o que lo eviten si hay signos de hepatopatía avanzada
(recomendación A1)
• A las PQID se les debe aconsejar que moderen el consumo de cannabis o que lo eviten si hay signos de hepatopatía avanzada
(recomendación B2)
•
El tratamiento del VHC en las PQID debe contemplarse de forma individualizada y debe ser aplicado en el contexto de un equipo
multidisciplinario
(recomendación A1)
•
La evaluación previa al tratamiento debe incluir una valoración del alojamiento, los estudios, los problemas culturales, la función y el
apoyo social, la situación económica, la nutrición y el consumo de drogas y alcohol. Debe integrarse a las PQID en servicios de
apoyo social y grupos de ayuda de pacientes, si se dispone de ellos
(recomendación A1)
•
Los antecedentes de CDI y el consumo reciente de drogas al iniciar el tratamiento no se asocian a una reducción de la RVS y las
decisiones de tratar deben tomarse de forma individualizada
(recomendación B1)
•
Los consumidores de drogas y de alcohol o cualquier otro paciente con problemas sociales persistentes y/o antecedentes de
enfermedad psiquiátrica, así como las personas con un consumo más frecuente de drogas durante el tratamiento, tienen un riesgo
de menor adherencia y menor probabilidad de alcanzar una RVS. Requieren una vigilancia más estricta durante el tratamiento y
necesitan un apoyo multidisciplinario más intensivo
(recomendación B1)
• Es necesaria una evaluación de la seguridad y la eficacia de TVR y BOC en las PQID
(recomendación C1)
TVR y BOC pueden usarse en las PQID tratadas con TSO (recomendación B1). El tratamiento de TVR o BOC no requiere un ajuste
de dosis específico de metadona y buprenorfina, pero debe aplicarse una vigilancia para detectar posibles signos de toxicidad o de
abstinencia de opioides
(recomendación B1)
•
•
Debe considerarse el posible uso de TVR o BOC en las PQID de manera individualizada, pero en los individuos con una hepatopatía
temprana puede recomendarse esperar a que se disponga de nuevos datos y/o un posible desarrollo de mejores tratamientos de
AAD
(recomendación B1)
• Debe aumentarse el reconocimiento de que el TH constituye una opción terapéutica en los pacientes con antecedentes de CDI
(recomendación B2)
•
El TSO no es una contraindicación para el trasplante hepático y a los individuos tratados con TSO no se les debe recomendar que
reduzcan o interrumpan el tratamiento
(recomendación A1)
Hemoglobinopatías. La hemoglobinopatía más frecuente asociada
a la hepatitis crónica C es la talasemia major, que requiere transfusiones de sangre frecuentes y tiene una prevalencia elevada en
países en los que las pruebas de detección en los bancos de sangre
pueden ser o han sido subóptimas. En los pocos ensayos clínicos
publicados al respecto, estos pacientes han presentado una inci24
dencia de anemia superior durante el tratamiento con PegIFN/
RBV. En consecuencia, se les puede aplicar un tratamiento combinado estándar, pero es preciso controlar cuidadosamente estas
complicaciones con factores de crecimiento y transfusiones de
sangre cuando sea necesario [229].
La infección crónica por VHC es también frecuente en los pacientes con anemia de células falciformes. No se han publicado
Journal of Hepatology 2013 vol. xxx | xxx–xxx
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ensayos con el tratamiento antiviral en esta población. Hay casos
individuales que han sido tratados con éxito utilizando PegIFN/
RBV. A falta de estudios publicados que examinen la seguridad de
BOC y TVR en el tratamiento de los pacientes con hemoglobinopatías, no hay motivo para considerar que estos fármacos están específicamente contraindicados. Ambos se asocian a anemia cuando se emplean junto con PegIFN/RBV, por lo que pueden ser
necesarias transfusiones de sangre.
Seguimiento de pacientes no tratados y de pacientes con fracaso
terapéutico
Los pacientes con hepatitis crónica C no tratados y aquellos que no
han respondido al tratamiento previo deben ser objeto de un seguimiento regular. Debe documentarse claramente la razón o razones por las que no se ha aplicado tratamiento o este ha fracasado. En los pacientes en los que ha fracasado un tratamiento previo
con PegIFN/RBV o con una terapia triple basada en IP, debe documentarse claramente el patrón de respuesta virológica y fracaso
terapéutico. El examen debe incluir una evaluación de la idoneidad del paciente para la participación en ensayos clínicos de AAD
en fase de investigación, así como de la idoneidad para un retratamiento con fármacos recientemente autorizados, cuando se disponga de ellos. La guía previa recomendaba realizar una biopsia
hepática cada 3 a 5 años. Con los métodos no invasivos, pueden
realizarse exámenes de detección más frecuentes. Así pues, los
pacientes no tratados deben ser evaluados cada 1 a 2 años con un
método no invasivo. Los pacientes con cirrosis deben ser objeto de
un examen específico de detección del CHC cada 6 meses.
Recomendaciones
•
Los pacientes con hepatitis crónica C no tratados y
aquellos que no han respondido al tratamiento previo
deben ser objeto de un seguimiento regular
(recomendación C2)
•
Los métodos no invasivos para el estadiaje de la fibrosis
son los más apropiados para las evaluaciones de
seguimiento a intervalos regulares
(recomendación C2)
•
La realización de exámenes de detección del CHC debe
continuarse indefinidamente en los pacientes con cirrosis
(recomendación A)
Tratamiento de la hepatitis aguda C
La mayor parte de pacientes con hepatitis aguda C son asintomáticos, pero cabe prever en ellos una alta tasa de cronicidad (50%–
90%). La enfermedad sintomática, el sexo femenino, la menor
edad y los polimorfismos genéticos en la región proximal del gen
IL28B se han asociado a la eliminación espontánea del virus, pero
ninguno de esos parámetros predice con exactitud la resolución
espontánea a nivel individual.
En los pacientes con hepatitis aguda C debe considerarse la
posible conveniencia de un tratamiento antiviral con objeto de
prevenir la progresión a una hepatitis crónica C. Se han descrito
tasas elevadas de RVS (> 90%) con el empleo de IFN-α pegilado en
monoterapia, fundamentalmente en series de pacientes sintomáticos, con independencia del genotipo del VHC. El tratamiento
combinado con ribavirina no aumenta la tasa de RVS en este con
texto, pero puede contemplarse su uso durante el tratamiento en
pacientes con una respuesta lenta y otros factores predictivos negativos de la respuesta al tratamiento [230-236]. No disponemos
de datos sobre el uso de la terapia triple en este grupo.
El momento ideal para iniciar el tratamiento no se ha establecido claramente. Algunos investigadores estiman que el inicio de
la elevación de la ALT, con o sin síntomas clínicos, puede ser el
momento ideal para el tratamiento [237-240]. También se ha sugerido que los pacientes deben ser objeto de un seguimiento con
cuantificación del RNA de VHC cada 4 semanas, y que tan solo los
que continúan siendo VHC-positivos a las 12 semanas del inicio
deben recibir tratamiento [241]. El tratamiento de la hepatitis
aguda C debe basarse en IFN-α pegilado en monoterapia, es decir,
IFN-α2a pegilado en dosis de 180 μg/semana, o IFN-α2b pegilado
en dosis de 1,5 μg/kg/semana, durante 24 semanas. En los pacientes que no alcanzan una RVS con esta pauta de tratamiento puede
aplicarse un retratamiento durante 48 semanas, con o sin ribavirina a las dosis habituales. En los pacientes con infección por el genotipo 1 que no responden al IFN-α en monoterapia, podría contemplarse también una terapia triple basada en IP que incluya
TVR o BOC.
En la actualidad no hay indicación alguna para la administración de IFN-α como profilaxis tras la exposición en ausencia de
una transmisión documentada del VHC.
Recomendaciones
•
Se recomienda el empleo de IFN-α pegilado en
monoterapia (IFN-α2a pegilado, 180 μg/semana o
IFN-α2b pegilado, 1,5 μg/kg/semana, durante
24 semanas) en los pacientes con hepatitis aguda C,
con lo que se alcanza una RVS en hasta el 90% de los
pacientes tratados
(recomendación B2)
•
Los pacientes que no responden a la monoterapia deben
recibir un retratamiento con PegIFN/RBV o terapia triple
basada en IP
(recomendación C2)
Perspectivas respecto a tratamientos nuevos y en desarrollo
Los inhibidores de proteasa, TVR y BOC, han cambiado pero no
han transformado el tratamiento de la infección crónica por el
VHC. Han sido autorizados tan solo para la infección por el genotipo 1, y el resultado de la terapia triple continúa dependiendo del
uso de IFN y de la sensibilidad del paciente y el virus al tratamiento con IFN y ribavirina. Así pues, su principal influencia ha sido en
el tratamiento de los pacientes con el VHC de genotipo 1 no tratados con anterioridad y en el tratamiento de los pacientes con el
VHC de genotipo 1 que sufren una recaída después del tratamiento previo con PegIFN/RBV. Los efectos secundarios de la terapia
triple son importantes, sobre todo en los pacientes con cirrosis.
Las tasas de respuesta a la terapia triple de los pacientes con respuesta previa parcial o nula a PegIFN/RBV continúan siendo desalentadoras, en especial en los pacientes con cirrosis, y a pesar de
la mayor duración del tratamiento.
Mientras tanto, estamos celebrando los resultados de los ensayos clínicos de fármacos AAD y combinaciones de fármacos, incluidas las pautas sin IFN [25]. Se han descrito tasas de RVS superiores
al 90% con una duración del tratamiento de 12 semanas. La mayor
parte de los estudios continúan centrándose en la infección por el
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Guías de Práctica
Clínica
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Guías de Práctica
Clínica
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genotipo 1, y en su mayor parte excluyen la cirrosis. No obstante,
médicos y pacientes comparten el optimismo respecto a la aparición de antivirales que permitirán tratar todos los genotipos, con
una curación en la mayoría de los casos y con menos efectos secundarios en tratamientos de menos duración. Como reflejo de ese optimismo, muchos médicos y pacientes con infecciones de todos los
genotipos del VHC están optando por aplazar el tratamiento en vez
de usar la terapia doble o triple. La evaluación del estadio de la hepatopatía es probablemente el principal factor que influye en esa
decisión. Sin embargo, el umbral para optar por el aplazamiento en
vez del tratamiento inmediato difiere en los distintos expertos, y es
probable que se esté modificando en respuesta a los resultados de
los ensayos más recientes. Como consecuencia de los inconvenientes que tiene la terapia doble y triple, y como reflejo de nuestro
optimismo acerca de los fármacos que están en fase de desarrollo,
nuestras clínicas están llenas de pacientes que tienen unas expectativas altas pero realistas de ser curados con un tratamiento antiviral
indoloro, y en un futuro no demasiado lejano. Cuando sea posible,
debe alentarse a los pacientes a participar en ensayos clínicos, que
son esenciales para un desarrollo y una autorización rápidos de los
nuevos fármacos y pautas de tratamiento antivirales.
Parece probable que se produzca una entrada sostenida de
nuevos fármacos en el mercado. Sin embargo, con muchos de esos
nuevos fármacos habrá poca experiencia de uso en grupos de pacientes difíciles de tratar como los que presentan cirrosis, insuficiencia hepática, insuficiencia renal o coinfección por VIH y otras
formas de inmunosupresión. Tampoco es probable que haya habido mucha exposición de pacientes con otras comorbilidades que
requieren tratamiento con diversos fármacos que interaccionan
de múltiples formas con los antivirales que se están desarrollando. Debemos tener precaución al aumentar las expectativas de
estos pacientes difíciles de tratar. También será preciso abordar
los probables problemas futuros de prestación de servicio, cuestión esta que no ha sido abordada de manera importante en esta
guía. La acumulación de pacientes difíciles, junto con el “almacenamiento” de los pacientes relativamente fáciles de tratar, seguido de la comercialización y disponibilidad de diversas pautas de
tratamiento con AAD, crearán un enorme reto práctico y logístico.
Los médicos tienen que adquirir el conocimiento experto apropiado, desarrollar un servicio apropiado para proporcionar la asistencia y asegurar una financiación suficiente y proporcionada para el
tratamiento de la cohorte de pacientes. La falta de atención a cualquiera de estos aspectos limitará la enorme capacidad que pueden
aportar los avances que se han realizado recientemente y se están
realizando ahora en el desarrollo de los fármacos.
Conflictos de intereses
Alessio Aghemo: Subvenciones y apoyo para investigación: Roche,
Gilead Sciences. Consejo asesor: Roche. Conferencias y docencia:
Roche, Janssen, Merck.
Helmut Diepolder: ninguna declaración relevante.
David Mutimer: Asesor de Roche, MSD, Janssen, Gilead, Boehringer-Ingelheim, BMS, AbbVie.
Francesco Negro: Asesor de Roche, MSD, Janssen, Gilead. Financiación de investigación no condicionada de Roche, Novartis.
Geert Robaeys: Consejo asesor: Merck, Gilead, Janssen. Conferencias y docencia: Janssen, Merck. Subvenciones y apoyo para
investigación: Merck.
Stephen Ryder ha participado en consejos asesores y/o ha actuado como consultor para Jannsen, MSD, Roche, Boehringer.
Fabien Zoulim: Asesor de Janssen, BMS y Gilead.
26
Agradecimientos
Los autores agradecen a Andrew Ferguson y Lampyris Media
(http://lampyrismedia.com/) la ayuda editorial.
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