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CAPÍTULO 4
Papel de la Inflamación en el glaucoma
primario de ángulo abierto
Clemencia Torrón Fernández-Blanco, Pilar Bambó Rubio
1. Introducción
daño a las células ganglionares de la retina dando como resultado la neuropatía óptica.
La importancia de estos avances radica en
la identificación de potenciales biomarcadores
que nos ayuden en el diagnóstico y el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas, así como
una mejor comprensión de la fisiopatología de
esta enfermedad que supone hasta un 12% de
las causas de ceguera en países desarrollados.
Aunque todavía existen muchas dudas en la
etiopatogenia del GPAA, trataremos de aclarar
el papel que la inflamación parece jugar en el
presente capítulo.
Es bien conocida la relación entre glaucoma e inflamación desde que en 1813 Joseph
Beer describiera la asociación entre glaucoma y
uveítis artrítica. Cualquier tipo de uveítis puede
causar un glaucoma secundario inflamatorio o
uveítico, aunque las anteriores, las crónicas y las
granulomatosas parecen tener una mayor prevalencia (1).
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en el glaucoma inflamatorio son múltiples:
obstrucción de la malla trabecular por células
inflamatorias, proteínas, mediadores de la inflamación y detritus o disfunción de la malla
trabecular por trabeculitis, etc., también puede
inducir un glaucoma de ángulo cerrado por goniosinequias o seclusión pupilar.
Por otra parte, la inflamación en el glaucoma
primario de ángulo abierto (GPAA) está adquiriendo cada vez mayor protagonismo, pues estudios llevados a cabo en los últimos años, hablan
de la existencia de determinadas moléculas implicadas en mecanismos de inflamación y estrés
oxidativo, que estarían presentes en mayor medida en sujetos con glaucoma.
La disminución de la salida de humor acuoso, determinada por una obstrucción en la malla
trabecular, es la causa más frecuente de elevación de la presión intraocular (PIO) en el GPAA.
Esta obstrucción está condicionada por cambios
ultraestructurales en la matriz extracelular de la
malla trabecular, en la que estarían involucrados procesos de inflamación, daño endotelial
y estrés oxidativo. Este estrés oxidativo junto a
la respuesta inmune secundaria desencadenada ante determinados estímulos, produciría un
2. Principales moléculas
proinflamatorias implicadas
en la fisiopatogenia del GPAA
2.1. El nexo entre glaucoma y la patología
vascular: Endotelial Leukocyte Adhesión
Molecule (ELAM-1)
El ELAM-1 es una glicoproteína de superficie
expresada por las células endoteliales activadas
(2) que interviene en los primeros pasos de la inflamación. Esta molécula comenzó a ser foco de
búsqueda en el glaucoma desde el año 2001; a
partir del estudio realizado en el Laboratorio de
Investigación Visual de la Universidad Tufts de
Boston (EEUU), se identifica su presencia en ojos
glaucomatosos de cadáveres (3). Esta proteína
está implicada en el desarrollo de la placa ateromatosa vascular y se expresa en los ojos glaucomatosos asociada a la activación de otras moléculas (el factor de necrosis Kappa B) y citocinas
(interleucina 1) que aparecen habitualmente en
43
Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto
respuesta a un estímulo lesivo. Estudios posteriores realizados en ojos de cerdo (4,5) concluyeron
que la presencia del ELAM-1 en humor acuoso
podría ser un marcador de glaucoma.
Estudios más recientes (6) compararon el
proteoma del humor acuoso de pacientes con
GPAA con sanos y encontraron una elevación
de diversas proteínas implicadas en la respuesta
inflamatoria como el ELAM-1, lo que indica la
existencia de un daño a nivel de células endoteliales de la cámara anterior fundamentalmente
de la malla trabecular, que es la estructura dañada en la fisiopatogenia del glaucoma.
Aunque es difícil que el ELAM-1 pueda utilizarse como biomarcador para el diagnóstico
clínico, abre una nueva vía en la búsqueda de
herramientas que permitan detectar el glaucoma
de forma precoz y ofrece nuevas oportunidades
para desarrollar terapias farmacológicas.
ha observado un incremento de la misma en el
plasma de los sujetos que presentaron un daño
progresivo, frente a glaucomas en situación estable (12,13).
Estos hallazgos permiten deducir que el aumento de ET-1 que se observa en el glaucoma
es perjudicial y abre una nueva vía terapéutica. El diseño de nuevos fármacos cuya diana
sea el Sistema de Endotelinas puede ser de gran
importancia en el futuro. Entre ellos podemos
señalar: los inhibidores de la enzima conversora de la endotelina (ECE), y los antagonistas
de su receptor, como el caso del Unoprostone
(Rescula, Novartis, Basel, Suiza) (14), que todavía no han superado al arsenal terapeútico
convencional.
2.2. El Sistema de las Endotelinas y su papel
en la progresión del daño glaucomatoso
Las interleucinas (IL) son un conjunto de citocinas (proteínas que actúan como mensajeros
químicos a corta distancia), sintetizadas principalmente por los leucocitos, aunque también
pueden producirlas otras células: endoteliales,
musculares, macrófagos, etc., inician la respuesta inflamatoria, y definen la magnitud y naturaleza de la respuesta inmunitaria específica.
Algunas (IL-4, IL-10, IL-11) presentan esencialmente efectos favorables, otras (IL-1, IL-6, IL-8),
paralelamente a su función defensiva, pueden
tener efectos deletéreos.
En el humor acuoso de pacientes con glaucoma, se han encontrado niveles significativamente elevados de IL-8, IL-9, IL-10 y de la IL-12 (factor estimulador de las células «Natural Killer»)
que no se correlacionaron con la PIO ni con la
duración del glaucoma (15).
Una de las más estudiadas es la IL-6, que
actúa fundamentalmente estimulando la producción de reactantes de fase aguda (fundamentalmente fibrinógeno). Se ha encontrado
un aumento de la IL-6 y la hepcidina (molécula
implicada en el metabolismo del hierro y que
participa también como reactante de fase aguda) en el humor acuoso de sujetos con GPAA
(16). La IL-6, que es sintetizada por las células
2.3. Otros marcadores inflamatorios
encontrados: las interleucinas
Las endotelinas, son péptidos con una función de potente vasoconstricción que estimula el
crecimiento de la musculatura lisa, sintetizados
por el endotelio vascular en respuesta a varios
factores, entre otros el aumento de la presión.
Especialmente la tipo 1(ET-1), juega un papel
en la hipertrofia de la pared vascular y participa
en el daño de «órganos diana» en los pacientes con hipertensión arterial severa. En el GPAA,
(7,8) está aumentada en los sujetos glaucomatosos y la administración crónica de ET-1 en el
animal de experimentación, produce una neuropatía óptica similar al glaucoma (9).
En pacientes con glaucoma normotensivo, se
han detectado niveles plasmáticos de ET-1 más
altos que en normales junto con una respuesta
alterada de los niveles plasmáticos de ET-1 a los
cambios posturales (10), lo que sugiere que en el
glaucoma existe una alteración de la secreción
endotelial de la ET-1, resultado de una disfunción vascular subyacente, relacionada con una
inflamación subclínica, que podría ser clave
en la progresión del glaucoma en sujetos con
tensión ocular bien controlada (11). También se
44
4. Papel de la inflamación en el glaucoma primario de ángulo abierto
en respuesta a la hipoxia y el estrés oxidativo,
desencadena procesos de fibrosis y elastosis
en la matriz extracelular de la malla trabecular, que se han asociado con el desarrollo del
síndrome pseudoexfoliativo y glaucoma secundario (17).
Por tanto, la respuesta inflamatoria ante una
agresión, aunque inicialmente tenga una misión
defensiva, puede terminar desencadenando diferentes fenómenos (fibrosis, metaplasia, liberación de radicales libres de oxígeno, etc) con un
efecto negativo para el organismo.
fenómenos de senescencia celular e inflamación subclínica) que aparecen en respuesta a
un estímulo dañino. El hallazgo en células de
la malla trabecular de moléculas relacionadas
con el estrés oxidativo (19), ha hecho que éste
pase a ser considerado como uno de los principales procesos implicados en la patogenia del
GPAA. El estrés oxidativo induciría una serie de
cambios en las células de la malla trabecular
que conllevarían un aumento de la resistencia
al flujo de salida del humor acuoso y elevación
de la PIO.
El empleo de sustancias antioxidantes podría ayudar a frenar este mecanismo y contribuiría a la disminución de la PIO como los
análogos de la carnosina (péptido con capacidad antioxidante), que podrían asociarse como
parte del tratamiento del GPAA junto a hipotensores convencionales. La N-acetil-carnosina, de administración oftálmica, desarrollada
en el Instituo Oftálmico de Moscú, podría ser
eficaz para el tratamiento del glaucoma (20),
pues su potente acción antioxidante impide la
acumulación de productos derivados de la peroxidación lipídica de las membranas biológicas y podría también prevenir el desarrollo de
catarata senil (21).
El empleo de antioxidantes parece un buen
mecanismo preventivo en distintas enfermedades oftalmológicas, aunque desconocemos qué
perfil de pacientes se podrían beneficiar de estas
terapias.
3. El glaucoma como neuropatía
óptica multifactorial: el estrés
oxidativo
3.1. Implicación del estrés oxidativo y los
cambios en la malla trabecular en la
fisiopatogenia del GPAA
El estrés oxidativo es causado por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas
de oxígeno y la capacidad de un sistema biológico de detoxificar los reactivos intermedios o
reparar el daño resultante. Todas las formas de
vida mantienen un entorno reductor dentro de
sus células, que es preservado por las enzimas
que mantienen el estado reducido a través de
un constante aporte de energía metabólica. Los
disbalances en este estado normal redox pueden
causar efectos tóxicos a través de la producción
de peróxidos y radicales libres que dañan la célula, incluyendo las proteínas, los lípidos y el
ADN.
La formación de radicales libres y el estrés
oxidativo parecen claramente relacionados con
la patogenia del glaucoma, la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) o las cataratas.
Así, por ejemplo, la administración de luteína y
zeaxantina parece tener un efecto protector en
la DMAE (18).
Los análisis morfológicos y bioquímicos en
la malla trabecular de pacientes con GPAA han
revelado la existencia de elementos (pérdida
de células, acúmulo de material en la matriz
extracelular, cambios en el citoesqueleto y
3.2. El tabaco: un factor de riesgo más para
el glaucoma
El tabaco supone un factor de riesgo para
muchas enfermedades oftalmológicas como la
retinopatía diabética, la DMAE o diversas neuropatías, a través de la inducción de fenómenos
de estrés oxidativo, inflamación y apoptosis, dañando las células de la malla trabecular y las
células ganglionares de la retina.
En un estudio realizado en 120 mujeres con
GPAA (40 fumadoras, 40 exfumadoras y 40 no
fumadoras) que iban a ser intervenidas quirúrgicamente por diferentes motivos (22), se encon45
Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto
tró una elevación significativa de IL-6 y caspasa,
junto con otros marcadores de apoptosis, en humor acuoso y plasma de las fumadoras, frente a
las no fumadoras y exfumadoras. Por lo tanto, el
tabaco podría ser un importante factor de riesgo
adicional en el glaucoma.
(26). Estos hallazgos demuestran la capacidad
de la neuro-glía de detectar rápidamente el
estrés tisular e iniciar una respuesta inmune
adaptativa. Los radicales libres resultantes del
estrés oxidativo funcionarían como co-estimuladores de esta respuesta.
Por lo tanto, la elevación de la PIO y otros
factores relacionados, participan en el proceso
neurodegenerativo en el glaucoma, pero parece
ser que sólo constituyen una pequeña parte de
todo el proceso. En resumen, el esquema propuesto integraría la presencia de diferentes factores de riesgo que, interactuando entre sí, estarían implicados en la etiopatogenia del GPAA:
los cambios a nivel glial, el envejecimiento, el
estrés oxidativo y la alteración en la regulación
de la respuesta inmune. Así también, la diferencia entre los glaucomas normotensivos y los que
cursan con elevación de la PIO podría venir determinada por una serie de factores de susceptibilidad individual (fig. 1).
Basándose en el hecho de que las alteraciones
en la regulación de la respuesta inmune, tienen
un impacto importante en la neurodegeneración
glaucomatosa, una mejor comprensión de estos
mecanismos puede ayudar a la modulación terapéutica de esta respuesta y a restaurar la homeostasis celular en la retina y el nervio óptico.
Los estudios que se están llevando a cabo con
la llegada de nuevos modelos experimentales y
técnicas de análisis, podrían ayudar a ampliar el
conocimiento actual y ofrecer nuevas posibilidades de tratamiento (vacunas, terapia génica y
sustancias neuroprotectoras) (27).
3.3. El estrés oxidativo y la respuesta
inmunitaria
El sistema inmune participa en el mantenimiento y protección neuronal; cualquier alteración del equilibrio fisiológico de la respuesta
inmune, puede desencadenar un proceso inflamatorio crónico con capacidad de inducir a largo plazo un daño neurodegenerativo. El estrés
oxidativo, contribuye a la disregulación de la
respuesta inmune en la neuropatía glaucomatosa, a través de una serie de interacciones celulares especialmente a nivel de la neuro-glía,
responsable de la homeóstasis de las células
ganglionares (23).
Estudios llevados a cabo en las últimas dos
décadas con modelos in vitro e in vivo, han
permitido conocer la elevada plasticidad que
presenta la glía para adaptarse a los cambios
modificando su morfología y la expresión de
determinados marcadores de superficie (24).
La función alterada de las células gliales en el
GPAA, induciría procesos de adhesión e interacción celular, síntesis de matriz extracelular y la
activación de la respuesta inmune (25).
Aunque inicialmente la respuesta inmune
es un fenómeno beneficioso para el mantenimiento de las células ganglionares de la retina, existen evidencias suficientes para pensar
que en el glaucoma esta respuesta inmune
está alterada por diferentes factores relacionados con el aumento de la PIO y tiene un efecto
neurodegenerativo a largo plazo. Los análisis
inmunohistoquímicos llevados a cabo, han
revelado un aumento de la expresión de moléculas del HLA de clase II (responsables de
la presentación antigénica) y de diversas citocinas estimuladoras de la respuesta de los
linfocitos T en las células gliales de la retina
y del nervio óptico de sujetos con glaucoma
4. Inflamación y superficie ocular
en el GPAA
El empleo de fármacos hipotensores oculares
continúa siendo el primer escalón de tratamiento del GPAA. Su uso crónico ocasiona una serie
de efectos secundarios: picor, escozor, hiperemia conjuntival, que pueden tener consecuencias en el cumplimiento y calidad de vida de los
pacientes.
Se ha estudiado la expresión de distintos
marcadores de superficie mediante citometría
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4. Papel de la inflamación en el glaucoma primario de ángulo abierto
Figura 1: En el esquema propuesto se integran diferentes factores de riesgo que, interactuando entre sí, estarían implicados en la etiopatogenia del GPAA: los cambios a nivel glial, el envejecimiento, el estrés oxidativo y la alteración en la
regulación de la respuesta inmune. Así también, la diferencia entre los glaucomas normotensivos y los que cursan con
elevación de la PIO podría venir determinada por una serie de factores de susceptibilidad individual.
de flujo, en células conjuntivales de sujetos
con glaucoma en tratamiento, encontrándose
un aumento de la expresión de los receptores
de citocinas CCR-4 y CCR-5 (que participan en
la activación de linfocitos T helper) y de moléculas del HLA de clase II (28), que sugiere la
interacción de mecanismos inflamatorios combinados con procesos de alergia y toxicidad, en
la superficie ocular de los pacientes con glaucoma.
La intolerancia al tratamiento es, tras el olvido, la causa más frecuente de incumplimiento;
el manejo de la patología inflamatoria de superficie en estos pacientes, conlleva un mejor
control de la PIO. Además, el éxito de la cirugía
filtrante puede verse comprometido por la presencia de procesos de inflamación y cicatriza-
ción conjuntival, derivados de largos periodos
de tratamiento con hipotensores tópicos (29).
De ahí que la tendencia actual sea el empleo
de fármacos sin conservantes, lubricantes oculares y medidas de higiene, que eviten la aparición de complicaciones de superficie al cabo
del tiempo.
Podemos concluir señalando que, el papel
de la inflamación en el GPAA es importante a
diferentes niveles y puede suponer la llegada de
novedades en el diagnóstico y tratamiento de
estos pacientes en los próximos años, cuando
nuevos estudios nos ayuden a comprender mejor cómo interactúan estos procesos y el modo
de combatirlos de manera eficaz, favoreciendo
el diagnóstico precoz y el mejor control de la
progresión del daño.
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Diagnóstico y tratamiento del glaucoma de ángulo abierto
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