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Selección genómica
Máster en Mejora Genética y Biotecnología de la Reproducción 2010
Profesor: Dra. Noelia Ibáñez Escriche
Selección genómica
Máster de Mejora Genética y Biotecnología de la Reproducción 2010
1. Introducción
En producción animal, la mayoría de los caracteres económicamente importantes son
cuantitativos, es decir, muestran distribuciones continuas. Uno de los modelos usados
para explicar la variación genética de estos caracteres ha sido el modelo infinitesimal.
Este modelo asume que los caracteres están determinados por un número infinito de
loci aditivos no ligados con un efecto infinitesimal cada uno (Fisher 1919).
Tradicionalmente, la mejora genética animal ha usado este modelo de forma exitosa y
es en el que se basa la teoría de estimación del valor de mejora (Henderson 1984). En
este caso, son el fenotipo y el parentesco de los individuos la información utilizada
para predecir los valores genéticos de mejora.
Otro modelo propuesto para explicar la variación genética observada de estos
caracteres cuantitativos es el modelo de loci finitos. Este modelo asume que hay un
número finito de loci regulando la variación de los caracteres cuantitativos. De hecho,
hay trabajos científicos donde muestran que en las distribuciones de los loci de los
caracteres cuantitativos hay unos pocos genes con gran efecto y muchos con pequeño
efecto (Shrimpton y Robertson 1998, Hayes y Goddard 2001). Ha sido en el modelo de
loci finitos donde se han basado la mayoría de los estudios de búsqueda de loci,
particularmente, de esos de moderado a gran efecto. La idea es incrementar la
precisión de los valores de mejora usando información molecular, como son las
diferencias de secuencia de ADN entre animales.
El uso de la genética molecular en mejora genética animal se ha basado en dos
estrategias principalmente. La primera es la llamada gen candidato, donde se asume
que un gen implicado en el la fisiología del carácter podría a través de una mutación
causar la variación en el carácter. En esta estrategia, el gen o partes del gen, son
secuenciadas en un número diferente de animales, y se estudia si hay una asociación
entre las secuencias de ADN, ya conocidas, con la variación con el fenotipo del
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carácter. Esta estrategia ha tenido algún éxito (ver, Andersson y Georges, 2004), sin
embargo tiene dos problemas importantes:
1) Normalmente un gran número de genes afectan al carácter, por lo que hay
que secuenciar muchos genes en muchos animales y realizar una gran
cantidad de estudios de asociación, lo que conlleva a una elevada muestra
de animales.
2) La mutación causal quizás se deba a un gen que no sea el considerado
previamente como un candidato para ese particular carácter.
La segunda estrategia utilizada es el mapeo de loci de caracteres cuantitativos (QTL),
en la cual se identifican regiones del cromosoma asociadas a variaciones de los
fenotipos de los caracteres. Al contrario que en el gen candidato, esta estrategia
asume como no conocidos a los genes que afectan al carácter. Se mira la asociación
entre la variación alélica de un marcador de ADN (normalmente neutro) y la variación
del carácter cuantitativo. Cuando esta asociación se produce, significa que el marcador
esta ligado a un QTL, cuyas variantes alélicas causan variación en el carácter
cuantitativo. Cuando el número de marcadores por cromosoma es pequeño uno de
los problemas que puede haber es que la asociación entre marcadores y QTL persista
solamente dentro de familia y, debido a la recombinación, solo por un número
limitado de generaciones.
Además de para la identificación y localización de QTL concretos, la información
molecular (marcadores de ADN) se ha utilizado para intentar incrementar la precisión
en la selección de animales genéticamente superiores. La selección asistida por
marcadores (MAS), basada en las dos estrategias previamente mencionadas, ha sido
ampliamente estudiada. Sin embargo, tanto su implementación práctica como el
incremento de ganancia genética debido a su aplicación han sido muy escasos.
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Existen tres tipos de MAS, el basado en la selección de la mutación causada por el
efecto del QTL (Gene-MAS o GAS), el basado en el equilibrio de ligamento del
marcador con el QTL (LE-MAS), o el basado en el desequilibrio de ligamento (LD) entre
QTL y marcador molecular (LD-MAS). Los tres tipos de MAS han sido usados en
empresas de mejora genética, debido a la potenciales ventajas de ganancia adicional
que presentaban respecto a la mejora genética animal clásica. La aplicación del MAS
podría aportar una precisión adicional muy importante en los casos donde la selección
tradicional es más difícil o ineficaz, p. ej. caracteres que se expresan solamente en las
hembras (tamaño de camada, producción de leche), además de facilitar la reducción
del intervalo generacional, al
permitir seleccionar a edades más tempranas. Sin
embargo, el éxito de su aplicación ha sido más que dudosa. Hay varios factores que
determinan el fracaso del MAS:
La proporción de varianza genética explicada por los marcadores de ADN.
La precisión con la que son estimados los efectos de los alelos de los
marcadores de los loci de los caracteres quantitativos (QTL).
La mayoría de los caracteres están influenciados por muchos genes, por lo tanto el
seguimiento de un número pequeño de ellos a través de los marcadores de ADN sólo
explicará una pequeña proporción de la varianza genética. Además, es posible que los
genes individuales tengan un pequeño efecto y por lo tanto se necesita un gran
número de datos para estimar de forma precisa sus efectos.
1.1 Selección genómica
Una alternativa del MAS donde no se busca un número limitado de QTL a través de
los marcadores, sino todos los QTL fue propuesta por Meuwissen et al. (2001). Está
variante del MAS fue llamada selección genómica y consiste en dividir el genoma
entero en segmentos de cromosoma. La clave de este método es que son usados
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todos los marcadores que cubren el genoma y por lo tanto, potencialmente, los
marcadores explican toda la varianza genética. Además, dado el alto número de
marcadores se asume que alguno de ellos estará están en LD con el QTL. El éxito de la
selección genómica se basa en aprovechar LD, la asunción es que los efectos de los
segmentos de cromosoma serán igual en todas las poblaciones porque los marcadores
están en LD con el QTL que flanquean.
En consecuencia, para que la selección
genómica sea posible, se necesita una densidad de marcadores suficiente que asegure
que todos los QTL estén en LD con uno o varios marcadores. Actualmente, dado el
desarrollo tecnológico de genotipado se dispone de una gran cantidad de marcadores
(p. ej. SNPs) que posibilitan la aplicación de esta metodología.
Por ejemplo, en
humanos existen chips de un millón de polimorfismos de nucleótidos individuales
(SNPs) y en vacas, ovejas, cerdos y pollos de 50,000 SNps, lo que se traduce en una
densidad de 10 a 20 SNPs por cada centimorgan.
La implementación de la selección genómica consiste básicamente en dos pasos: el
primero donde se estima los efectos de los segmentos del cromosoma en la población
de referencia y el segundo donde se predice el valor genómico (GEBVs) de los animales
candidatos a la selección.
El modelo en el que se basa la selección genómica podría derivarse del modelo
genético aditivo que se usa habitualmente. Por ejemplo el valor fenotípico de tres
individuos podría modelizarse como
Individuo 1
y1=μ+a1+ e1
Individuo 2
y2=μ+a2+ e2
Individuo 3
y3=μ+a3+ e3
De forma generalizada el modelo quedaría
yi=μ+ai+ ei
(1)
donde yi es el dato del individuo i, μ es la media general, ai es el valor genético aditivo
del individuo y ei es el error para el dato i. En una situación ideal donde se conocen
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todos los genes, el valor aditivo de un individuo se podría descomponer en ai=Σjnqijuj,
donde n es el número de genes, qij es el genotipo del individuo i para el gen j (por
ejemplo, si el genotipo del gen es AA q=1, Aa q=0, o aa q=-1) y uj es el efecto de
sustitución alélicas del gen. Por tanto el modelo anterior quedaría
yi=μ+Σjqqijuj + ei,
y una vez estimados μ̂
(2)
y uˆ j se podrían estimarse los valores genéticos de los
individuos sin necesidad de datos, GEBVi= μ̂ + Σjqij uˆ j . Sin embargo, en la realidad no
se conocen los genotipos de los genes que regulan un determinado fenotipo, lo que
impide que se pueda estimar directamente el efecto del genotipo de un gen. En este
caso lo que se conoce es el genotipo de marcadores a lo largo de todo el genoma, por
lo que se asume que Σjqijuj
≈
Σjxijgj, donde xij es el genotipo del individuo i para el
marcador del locus j y gj es el efecto de sustitución del marcador. Por tanto el primer
paso en selección genómica sería estimar los efectos g usando el modelo
yi=μ+Σjxij g j + ei,
(3)
y el segundo paso estimar los valores genéticos utilizando las estimas de gˆ j
GEBVi= μ̂ + Σjxij gˆ j
Nótese, que en el primer paso se necesita tanto el fenotipo como el genotipo de los
marcadores de los individuos, mientras que en el segundo solo hace falta el genotipo
de los marcadores.
Es importante remarcar que en la selección genómica todos los efectos de los
marcadores se estiman simultáneamente. De esta manera, se evita la sobreestimación
de los efectos de los QTL derivada del test múltiple, como ocurre en el MAS. Además
la selección genómica no solo se puede usar para predecir el GEBV, si no que también
puede usarse para el mapeo de QTLs. También, destacar que la selección genómica se
puede realizar usando tanto marcadores individuales (SNP) como haplotipos de
marcadores. La única diferencia entre ambos es el número de efectos a estimar por
segmento de cromosoma. En el caso de los marcadores individuales, se estimará un
sólo efecto por segmento, mientras que para los haplotipos de marcadores puede
haber varios efectos por segmento.
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Uno de los problemas de la selección genómica es el gran número de efectos de los
marcadores a estimar gj comparado con el número de observaciones fenotípicas de
que se disponen, que normalmente son mucho menores. Para poder resolver este
problema diferentes métodos, que a continuación se detallan, han sido propuestos.
1.2 Métodos utilizados en selección genómica
En selección genómica se han propuesto diferentes métodos para poder estimar los
efectos de los marcadores a lo largo del los segmentos de los cromosomas. En la tabla
1 se observa la precisión obtenida por los diferentes métodos en la estimación de los
GEBV a través de los efectos de los marcadores. La diferencia principal entre estos
métodos es la asunción que se hace de las varianzas de los efectos marcadores.
Tabla 1. Comparación entre los verdaderos valores de mejora (TBV) de la población
de selección y los estimados (EBV) (fuente: Meuwissen, et al. 2001). La población de
refrencia para estimar los efectos de los marcadores fue de 2000.
rTBV,EBV+SE
bTBV,EBV+SE
LS
0.318 ± 0.018
0.285 ±0.024
BLUP
0.732 ±0.030
0.896 ±0.045
Bayes A
0.798 ±0.018
0.827 ± 0.020
Bayes B
0.848 ± 0.012
0.946 ± 0.018
rTBV,EBV: correlación entre los verdaderos BV y los estimados BV; bTBV,EBV, regresion de
los verdaderos BV sobre los estimados BV.
1.2. 1 Mínimos cuadrados
Este primer método no hace asunciones de la distribución de los marcadores, porque
trata estos efectos como fijos. La selección genómica utilizando mínimos cuadrados
conlleva dos pasos (Meuwisen et al., 2001).
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1. Se realiza un análisis de regresión simple para cada segmento, i, usando el
modelo
y =μ1n+xigi + e
donde y es el vector de datos, μ es la media general, 1n es un vector de unos, n
es el número de datos, xi es el genotipo del marcador i, gi es el efecto genético
del marcador y e es el vector de errores.
Por ejemplo para el marcador 1
y1
y2
.
=μ
yn
1
.
1
e1
x1
1
+
x1
.
g1 +
x1
e2
.
e3
2. Se selecciona los m marcadores más importantes y se estiman sus efectos
simultáneamente usando una regresión múltiple
y =μ1n+Σmi=1xigi + e
Se asume que el resto de marcadores no incluidos en el modelo son cero.
La utilización de este método tiene dos problemas importantes. Uno es que la
elección del nivel de significación. Este no puede ser muy bajo, porque sino el
número de marcadores a estimar es superior al número de datos, en cuyo caso
los mínimos cuadrados no pueden usarse. Por otra parte, la estimación de los
marcadores por regresión simple produce un problema de sobreestimación de
los efectos de los QTL derivado del test múltiple.
1.2. 2 Ridge regression y BLUP
Para poder solucionar el problema de sobreestimación en el contesto del MAS,
Whittaker et al. (2000) aplicó el ridge regression. Este método asume que los efectos
de los marcadores g son aleatorios con una varianza común. Con este método, se
puede estimar simultáneamente todos los efectos de los marcadores porque las
estimas de gi son reducidas hacia la media, lo que evita una sobreestimación de sus
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efectos. El ridge regresión puede aplicarse en selección genómica de la siguiente
manera:
ĝ
=(X’X+λI)-1X’y
donde X es la matriz de los genotipos de los marcadores de cada individuo. La
dificultad de este método está en la elección del λ que es arbitraria. Sin embargo, si
λ=σ²e/σ²g en la ecuación del ridge regresion, este método es igual al BLUP usado por
Meuwisen et al. (2001) y similar al método propuesto por Gianola et al. (2003).
Una cuestión importante de este método es la elección o estimación de la varianza de
los efectos de los marcadores σ²g. Meuwissen et al. (2001) sustituye está varianza por
la la varianza genética esperada de un modelo genético de mutación y deriva y
asumiendo la distribución de los efectos de QTL mostrada por Hayes y Goddaed
(2001). Sin embargo, cabe remarcar que la varianza calculada por Meuwissen es la
varianza genética que es distinta a la varianza de los efectos de los marcadores σ²g que
es la que se debe utilizar en el BLUP.
Una manera más correcta es estimar la varianza de los efectos de los marcadores.
Gianola et al. (2003) muestra como se puede estimar a través de asignar distribuciones
a priori a la varianza de los marcadores y a la del error.
En el anejo se muestra un ejemplo práctico de selección genómica usando Ridge
regression-BLUP.
1.2.3 BLUP con estimación de las varianzas
En este BLUP el modelo utilizado es similar al utilizado en el apartado anterior y el
correspondiente a la expresión (3)
yi=μ+ΣjXij g j + ei ,
donde se asume que los datos condicionados a los parámetros p(y| μ, X, g, σ²g, σ²e) se
distribuyen como una normal N(μ1n+ΣjXj g, σ²e).
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Nótese, que en el texto los parámetros desconocidos se indican en color rojo, mientras
que los parámetros conocidos en color negro.
Las distribuciones asumidas a priori para los parámetros no conocidos son:
μ~ constante (no es una distribución propia, pero su posterior sí)
e ~ N(0, σ²e) y σ²e es una chi-cuadrado veS2eχ-2ve, donde v son los grados de
libertad y S2 .el parámetro de escala.
g ~ N(0, σ²g) y σ²g es una chi-cuadrado vgS2gχ-2vg , se asume igual para todos los
efectos de los marcadores.
Aplicando el teorema de Bayes
La distribución posterior de los parámetros no conocidos es proporcional a
p(μ, g, e, σ²g, σ²e|y) α p(y| μ, g, e)p(μ)p(g| σ²g)p(e|σ²e) p(σ²g)p(σ²e)
( y - μ1 n - X g )'( y - μ1 n - X g ) + v e S e
2
2
exp -
2σ
2
e
exp -
( g'g + v g S g )
2σ
2
g
2
(σ e )
-(
n + ve
2
+ 1)
2
(σ g )
-(
n + vg
2
+ 1)
En este caso las distribuciones condicionales de cada parámetro serían:
(μ| g, e, σ²g, σ²e,y) ~ N(1’Xg/n, σ²e/n)
(gj | μ, g-j, e, σ²g, σ²e,y) ~ N (gˆ j , σ²e/cj) donde
x '(
y - μ1 n j
gˆ j
=
x -j g -j )
-j, j
cj
2
y cj= x 'j x j +
σe
2
σg
(σ²e | μ, g, e, σ²g, y) ~ νˆ e Sˆ e2 χ νe-2 donde
e= ( y - μ 1n - Xg ) y Sˆ e2 = ( y - μ 1n - Xg )'( y - μ 1n - Xg ) + ν e S e2 / νˆ e , νˆ e = n + ν e
ˆ e son los grados de libertad y n es el número de datos
(σ²g | μ, g, e, σ²g, y) ~ νˆ g Sˆ g2 χ g-2 donde Sˆ g2 = g'g + ν g S g2 / νˆ g , νˆ g = q + ν g
ˆg
son los grados de libertad y q es el número de marcadores.
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La posterior condicional de gj corresponde a la posterior condicional de cada marcador
(j=1,.. q ), sin embargo también se podría utilizar la posterior condicional conjunta de
todos los marcadores, que en este caso sería
(g | μ, e, σ²g, σ²e,y)~ N ( gˆ , σ²e/c) donde
ĝ =
X 'y
c
2
y c= X 'X +
σe
2
σg
I
Nótese, que en este caso la expresión de ĝ es idéntica a la utilizada en el rigde
regession-BLUP de Meuwissen (2001).
Generalmente, el muestreo de los parámetros se hace con el algoritmo de Gibbs, que
se basa en el muestreo de la distribución condicional posterior de cada parámetro.
Ejemplo de algoritmo de muestreo de Gibbs
1. Se les adjudica un valor inicial (0) a todos los parámetros desconocidos.
2. Se muestrea la μ(1) de una distribución Normal, distribución que corresponde a la
posterior de μ condicionada a los parámetros iníciales
(μ(1)| g(0), e(0), σ²g(0), σ²e(0),y) ~ N(1’y-1’Xg(0)/n, σ²e(0)/n).
3. Se muestrea la gj(1) de una distribución Normal, distribución que corresponde a la
posterior de gj condicionada a los demás parámetros
(gj(1)| μ(1),g-j(0), e(0), σ²g(0), σ²e(0),y) ~ N( gˆ (1)
, σ²e(0)/ cj)
j
donde
(1)
x ' j ( y - μ 1n -
gˆ
(1)
j
=
x j' g
(0)
j'
)
j'¹j
cj
2(0)
'
j
y cj= x x j +
σe
2(0)
σg
.
4. Se muestrea la σ²e(1) de una distribución chi-cuadrado, distribución que corresponde
a la posterior de σ²e condicionada a los demás parámetros
(σ²e(1) | μ(1), g(1), e(1), σ²g, y) ~ νˆ e Sˆ e2 χ νe-2
donde e(1)= ( y - μ (1) 1n - X g (1) ) y
2
(1)
(1)
(1)
(1)
2
Sˆ e = ( y - μ 1n - Xg ) ' ( y - μ 1n - Xg ) + ν e S e
- 11 -
/ νˆ e ,
νˆ e = n + ν e
.
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5. Se muestrea la σ g2(1) de una distribución chi-cuadrado, distribución que corresponde
a la posterior de σ g2 condicionada a los demás parámetros muestreados previamente
(σ²g(1) | μ(1), g(1), e(1),σ²e(1), y) ~ νˆ g Sˆ g2 χ g-2 donde
2
(1)
(1)
2
Sˆ g = g 'g + ν g S g
/ νˆ g ,
νˆ g = q + ν g
.
6. Se repite, un establecido número de veces, los pasos del punto 1 al 4.
1.2. 4 Bayes A
El denominado Bayes A se diferencia del BLUP en que para cada gj se asume una
varianza diferente. En este caso las distribuciones a priori de gj y σ²g serían
gj ~ N(0, σ²gj) , σ²gj ~ vgjS2ggjX-2vgj y por tanto las distribuciones posteriores serían
(gj | μ, g-j, e, σ²g, σ²e,y)~ N (gˆ j , σ²e/cj) donde
x ' j ( y - μ 1n gˆ j
x j' g j' )
j'¹j
=
2
y cj= x 'j x j +
cj
(σ²gj | μ, g, e, σ²gj, y)~ ˆ gj Sˆ gj2
2
'
2
Sˆ gj = g j g j + ν gj S gj
ˆ gj
/ νˆ gj ,
2
gj
σe
2
σ gj
,
donde
νˆ g = 1 + ν gj
son los grados de libertad asignados a priori.
1.2. 5 Bayes B
El Bayes B a diferencia del Bayes A asume con probabilidad π, dependiente de la tasa
de mutación, que hay un porcentaje de marcadores que no tienen efecto ni varianza,
mientras que el resto de marcadores sí que tienen efecto y varianza.
Esta asunción se realiza a través de la distribución a priori de gj y de σ g2j
2
(gj |π, σ g2j )
y
~ N (0, σ gj )
=0
con probabilidad (1 - π),
con probabilidad π
σ²gj |vgjS2gj ~vgjS2gj χ--2vgj
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entonces
2
(σ²gj |π)
~ univariante - t(0, S gj ,ν gj )
=0
con probabilidad (1 - π ),
con probabilidad π
En este caso la posterior de gj y σ²gj son distribuciones mixtas con forma no conocida.
La solución propuesta por Meuwissen et al.
(2001) fue muestrear gj y σ²gj
conjuntamente usando el algoritmo de Metropolis-Hastings. La estrategia de muestreo
sería la siguiente:
1. Muestreo de μ y σ²e de su distribución normal con el algoritmo de Gibbs.
2. Muestrear conjuntamente con el algoritmo de Metropolis-Hastings gj y σ²gj
de su distribución condicional
2
(gj , σ²gj | μ, e, g-j , σ²g-j , σ²e ,y)~ N (μ 1n +
2
-1
x j g -j ,( X 'σ gj X + I σ e ) ) .
j
1.2. 6 Bayes C
Uno de los problemas del Bayes B es que la probabilidad π con la que se asigna que el
marcador y la varianza del marcador toman valor cero se escoge arbitrariamente.
Además, otro problema que presenta tanto del Bayes A como el Bayes B es la gran
dependencia de las varianzas del prior. Esto se debe a que se estima una varianza por
marcador y la información para ello es limitada. El Bayes C se diferencia del Bayes B
porque se estima el valor de π conjuntamente con los otros parámetros desconocidos,
además se considera una misma varianza para todos los efectos gj distintos de cero, lo
que hace que disminuya la dependía del prior.
Así en este caso
2
(gj |π, σ g2 )
y
~ N (0, σ g )
=0
con probabilidad (1 - π),
con probabilidad π
σ²g|vgS2g ~ vgS2g χ--2vg
Además
π ~ Uniforme (0, 1)
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En este caso de la probabilidad (1-π) todas las distribuciones posteriores son
conocidas, por lo que el muestreo se haría con el algoritmo de Gibbs de la siguiente
manera:
-
El Muestreo de los parámetros de μ, σ2e y g serian de distribuciones normales
al igual que en el BLUP.
-
El muestreo de σ2g se haría de una chi-cuadrado (σ²g|y, μ, g, π, σ2e) ~ νˆ g Sˆ g2 χ g-2
2
donde νˆ g =q+ ν g y Sˆ g2 =
-
g'g + ν g S g
νˆ g
El muestreo de π se haría de la siguiente distribución conocida: f(π |y, μ, g, σ²g
,σ2e)= π(q-m)(1- π)m, donde m=g’g y q es el número de marcadores. La
distribución de muestreo de π corresponde a una distribución beta con a=qm+1 y b=m+1.
2. Bibliografía.
Andersson L, Georges M. 2004. Domestic-animal genomics: deciphering the genetics of
complex traits. Nat Rev Genet. 5(3):202-212.
Fischer, R. A. 1918. The correlation between relatives: the supposition of mendelain
inheritance. Transactions of the royal society of Edinburgh. 52:399.
Gianola, D., Perez-Enciso, M. Toro, M. A. 2003. Genomic assisted prediction of genetic
value: Beyond the ridge. Genetics 163:347-365.
Hayes, B. J. and Goddard, M.E. 2001. The distribution of the effects of genes affecting
quantitative traits in livestock. Genet. Sel. Evol. 33: 209-229.
Henderson, C. R. 1984. Applications of linear models in animal breeding. Can. Catal.
Publ. Data, Univ Guelph, Canada.
Meuwissen, T.H.E., Hayes, B.J. and Goddard, M.E. 2001. Prediction of total genetic
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Shrimpton, A. E., Robertson, A. 1988. The Isolation of Polygenic Factors Controlling
Bristle Score in Drosophila melanogaster. II. Distribution of Third Chromosome
Bristle Effects Within Chromosome Sections. Genetics 118: 445-459.
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Whittaker, J. C., Thompson, R., Denham, M. C. 2000. Marker-assisted selection using
ridge regresión. Genet. Res. 75:249-252.
Anejo I.
Ejemplo de selección genómica usando Ridge regression-BLUP
En este ejemplo se considera datos correspondientes a 6 animales con tres
marcadores SNP. La varianza del error de los datos es σ2e=2 y la de los marcadores σ²g
=1.
Tabla 2. Fichero de Datos
Animal
SNP1
SNP2
SNP3
Fenotipo
1
AA
Bb
CC
11
2
Aa
BB
cc
10.5
3
aa
BB
cc
9
4
AA
bb
cc
9.5
5
Aa
bb
Cc
8.5
6
aa
bb
Cc
10
El modelo del cual se ha simulado los datos es el siguiente,
y=μ1n+X g + e,
donde el vector de 1n’ corresponde a [1 1 1 1 1 1]
Existen diversas formas de codificar los SNPs, en este caso utilizaremos la siguiente
codificación:
homocigoto dominante =1,
heterocigoto =0,
homocigoto recesivo =-1.
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Por tanto el diseño de la matriz X (en rojo) para estos datos es
Animal
SNP1
SNP2
SNP3
1
1
0
1
2
0
1
-1
3
-1
1
-1
4
1
-1
-1
5
0
-1
0
6
-1
-1
0
Para estimar los parámetros desconocidos μ y g se construyen las ecuaciones del
modelo mixto
1n 1n
1n X
ˆ
μ
X'1n
X'X + λ I
gˆ
'
'
'
=
1n y
X'y
,
donde λ=σ2e/ σ²g =2 y I es una matriz de identidad de dimensiones 3x3 (Nº SNPsx Nº
SNPs).
Las ecuaciones del modelo mixto en nuestro caso son
6
0
0 -2
μˆ
2
6
0
3
gˆ 1
2
0
6
1
gˆ 2
0
3
1 6
gˆ 3
58.5
1.5
=
1.5
-18
Y por tanto las estimas de para μ y g son
μˆ
gˆ 1
gˆ 2
gˆ 3
9.24
=
-2.06
2.57
´
1.54
Ahora, una vez estimados los efectos g podríamos estimar el valor genético de un
individuo conociendo sus marcadores.
GEBV= X ĝ
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Selección genómica
Máster de Mejora Genética y Biotecnología de la Reproducción 2010
Por ejemplo, considerando los animales de la tabla 3.
Tabla 3. Animales genotipados
Animal
SNP1
SNP2
SNP3
7
AA
Bb
Cc
8
AA
Bb
cc
9
aa
Bb
CC
10
Aa
BB
cc
11
Aa
bb
CC
12
Aa
bb
Cc
El diseño de la matriz X (en rojo) para los animales de la tabla 3 es
Animal
SNP1
SNP2
SNP3
7
1
0
0
8
1
0
-1
9
-1
1
1
10
0
1
-1
11
0
-1
1
12
0
-1
0
Usando los valores ĝ estimados anteriormente obtendríamos los valores genotípicos
de cada
Animal
GEBV
7
-2.06
8
-0.51
9
-2.06
10
-1.03
11
1.03
12
2.57
Nótese, que también podríamos predecir el fenotipo sumando la μ̂ al GEBV.
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