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Comisión de Farmacia y Terapéutica
INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS
1. SOLICITUD DEL FÁRMACO(1)
Principio activo: Ácido zoledrónico
Nombre de la especialidad: Aclasta
Forma farmacéutica: Solución para infusión
Presentaciones: 5 mg.
Indicación para la que se solicita: Tratamiento de enfermedad de Paget
Servicio Solicitante (facultativo): Unidad de Metabolismo Óseo y Mineral
(Dr. Carlos Gómez).
Fecha de elaboración del informe: 22/05/2006
2. INDICACIONES AUTORIZADAS(1)
Tratamiento de enfermedad de Paget.
3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA(1)
Grupo farmacoterapéutico M05BA: Bifosfonatos
El ácido zoledrónico pertenece al grupo de bifosfonatos que contienen
nitrógeno en su molécula y que actúan principalmente a nivel del hueso, es un
inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.
El ácido zoledrónico administrado vía intravenosa se distribuye
rápidamente al hueso y, como otros bifosfonatos, se localiza preferentemente
en los lugares de resorción ósea. La acción selectiva de los bifosfonatos sobre
el hueso es debida a su elevada afinidad por las fases sólidas de fosfato
cálcico. El principal blanco molecular del ácido zoledrónico en los
osteoclastos es el enzima farnesil pirofosfato sintetasa.
Después de la perfusión intravenosa las concentraciones de principio
activo aumentan rápidamente, alcanzándose el pico al final del periodo de
infusión, seguido de un rápido descenso <10% después de cuatro horas y
<1% después de 24 horas, con un periodo prolongado de concentraciones
muy bajas que no superan el 0.1% del pico.
El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por por vía
renal.
4. POSOLOGIA(1)
La dosis recomendada es una perfusión intravenosa de 5 mg de ácido
zoledrónico (anhidro) en 100 ml de solución acuosa, administrado mediante
un sistema de perfusión con toma de aire a una velocidad de perfusión
constante. El tiempo de perfusión no debe ser inferior a 15 minutos.
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Se recomienda una adecuada ingesta de vitamina D, asociada a la
administración de aclasta. Además se recomienda asegurar un adecuado
suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental
dos veces al día, durante al menos diez días después de la administración de
aclasta.
Repetición del tratamiento de la enfermedad de Paget: no se dispone de
datos específicos respecto a la repetición del tratamiento. Tras un único
tratamiento de la la enfermedad de Paget con aclasta, se observa un periodo
de remisión prolongada en pacientes respondedores.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a principio activo o a sus excipientes.
Aclasta está contraindicado para pacientes con hipocalcemia.
Aclasta está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en periodo de
lactancia.
Advertencias y precauciones de uso
La dosis de ácido zoledrónico debe administrase durante 15 minutos como
mínimo.
No se recomienda administrar aclasta a pacientes con enfermedad renal grave
(Cl cr<30 ml/min), debido a la falta de experiencia clínica en esta población.
Deberá hidratar a los pacientes antes de la administración de aclasta,
especialmente importante en pacientes en tratamiento con diuréticos.
5. EFICACIA CLÍNICA(2),(3)
Existen dos ensayos con protocolos idénticos, multicéntricos, aleatorizados
doble ciego y controlados. Se incluyeron 357 pacientes mayores de 30 años
con enfermedad ósea de Paget confirmada radiológicamente. Con excepción
de dos pacientes, todos ellos tenían unos valores de enfermedad ósea que
superaba en más de dos veces el límite superior de normalidad.
182 pacientes fueron asignados al grupo del ácido zoledrónico y 175 al del
ácido risedrónico. Todos los pacientes recibieron 1 gramo de calcio al día y
entre 400 y 1000 U de calciferol al día.
Criterios de exclusión. Nivel sérico de hidroxivitamina D menor de 15
ng/ml, hiperparatiroidismo primario, datos indicativos de enfermedad
hepática o renal, antecedentes de uveítis, iritis, trastornos del tracto
gastrointestinal alto, nefropatía o retinopatía diabética; y uso de tratamientos
específicos para la enfermedad de Paget en los 180 días precedentes.
Se comparó la perfusión de 15 minutos de duración de 5 mg de ácido
zoledrónico con 60 días de risedronato oral (30 mg/ día).
Variable principal de eficacia: Tasa de respuesta terapéutica a los seis
meses, definida como una normalización de los niveles de fosfatasa alcalina o
una reducción de al menos el 75% en el exceso total de fosfatasa alcalina.
Resultados: A los seis meses, el 96% de los pacientes que recibieron ácido
zoledrónico presentaron una respuesta terapéutica (169 de 176), frente a un
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74.3% de los pacientes tratados con risedronato (127 de 171, p<0.001). Los
niveles de fosfatasa alcalina se normalizaron en el 88.6% de los pacientes del
grupo tratado con ácido zoledrónico y en el 59.8% de los pacientes del grupo
tratado con risedronato (p<0.001). El ácido zoledrónico se encontró asociado
a una mediana más corta del tiempo transcurrido hasta la aparición de una
primera respuesta terapéutica (64 frente a 89 días, p<0.001). Las mayores
tasas de respuesta fueron uniformes en todos los subgrupos demográficos,
subgrupos de gravedad de enfermedad y de historia de tratamiento y
concordaron con los cambios en otros marcadores de recambio óseo.
La puntuación sumaria del componente físico de la versión abreviada de
36 elementos del cuestionario sobre salud general del Medical Outcomes
Study, una medida de calidad de vida, aumentó significativamente respecto a
la situación basal tanto a los tres como a los seis meses en el grupo del ácido
zoledrónico y difirió significativamente de las puntuaciones observadas en el
grupo tratado con risedronato a los tres meses. Las puntuaciones de dolor
mejoraron en ambos grupos.
Durante el seguimiento posterior al ensayo (mediana 190 días), 21 de 82
pacientes del grupo tratado con risedronato presentaron una pérdida de
respuesta terapéutica, frente a 1 de 113 pacientes del grupo tratado con ácido
zoledrónico (p<0.001).
6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES(1)
Reacciones adversas
La administración de aclasta se ha asociado más frecuentemente con los
siguientes síntomas y que normalmente aparecen a los tres días de la
administración: Síntomas similares a la gripe (11.9%), fiebre (6.8%),
cefalea(6.2%), náuseas (5.6%), dolor óseo (4.5%), mialgia (6.2%) y artralgia
(4%). La mayoría se resuelven durante los cuatro días posteriores de inicio
del acontecimiento.
Trastornos del metabolismo y la
nutrición
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos respiratorios torácico y
mediastínicos
Trastornos grastrointestinales
Frecuencia
(≥1/100, <1/10)
Erecto adverso
Hipocalcemia
(≥1/100, <1/10)
(≥1/100, <1/10)
Cefalea, letargia
Disnea
(≥1/100, <1/10)
Diarrea,
náuseas,
dispepsia
Dolor
óseo,
artralgia, mialgia
Síntomas similares a
la gripe
Pirexia, escalofríos,
fatiga, dolor, astenia
Trastornos musculoesqueléticos y (≥1/100, <1/10)
del tejido conjuntivo
Trastornos generales y alteraciones (1/10)
en el lugar de administración.
(≥1/100, <1/10)
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La hipocalcemia, aunque parece ocurrir con más frecuencia en pacientes que
reciben aclasta en comparación con los que reciben risedrónico, esta suele ser
moderarada y sin consecuencias clínicas significativas. Los efectos adversos a
nivel renal y la osteonecrosis mandibular deben de seguirse de forma
específica tras la comercialización.
Interacciones
El ácido zoledrónico se elimina por excreción renal, por lo que se ha de tener
precaución cuando se administra conjuntamente con medicamentos que
pueden afectar significativamente a la función renal (aminoglucósidos o
diuréticos que pueden causar deshidratación).
7. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN
H: Uso hospitalario
8. COSTE
Se ha comparado el coste del tratamiento completo (euros) en
comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. El tratamiento con
ácido risedrónico se realiza de forma diaria durante dos meses y luego se
suspende, la dosis de aclasta es única.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativas
Medicamento B
Medicamento A
Medicamento C
Risedronato 30 Pamidronato 30 mg
Aclasta 5 mg
mg
PVP+IVA unitario (Euros)
Coste Tratamiento completo
(Euros)
Costes indirectos
Hospital de día (Euros)
TOTAL tratamiento Euros
416.4
416.4
8.3
496.2
1 ingreso hospital No procede
de día
15
min
de
enfermería
416.4+ c indirectos
496.2
80.26
481.56
6 ingresos en hospital de
día
3 horas de enfermería
481.6+ c indirectos
9. VALORACIÓN
Una única perfusión de ácido zoledrónico produce respuestas más rápidas,
más completas y más sostenidas en la enfermedad de Paget que el tratamiento
diario con risedronato. Tiene el inconveniente de que su administración es
intravenosa, requiriendo realizarse en centros hospitalarios. Por otra parte, el
ácido risedrónico a pesar de su administración oral, los pacientes tienen que
ayunar antes y después de su ingesta debido a la escasa biodisponiblidad y
mantenerse erguidos durante un mínimo de 30 minutos después de la
administración de la dosis a fin de reducir el riesgo de complicaciones
gastrointestinales altas.
También existiría la alternativa de administrar el bifosfonato intravenoso,
pamidronato, pero debe fraccionarse la dosis total en forma de varias
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perfusiones intravenosas lentas (3 horas de administración total) y requeriría
varias visitas del paciente al hopital de día. El pamidronato tiene la ventaja de
que se dispone de información respecto al retratamiento a los seis meses de la
primera administración, en caso de recaída de la enfermedad.
No se tiene información respecto al retratamiento con aclasta, por lo que
es necesario un estrecho seguimiento.
10. BIBLIOGRAFÍA
(1) Ficha técnica Aclasta. Website de le EMEA.
(2) Reid IR, Miller P, Lyles K, Fraser W, Brown JP, Saidi Y et al .Comparison
of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget disease. N
England J Med 353(9).898-908, 2005.
(3) Informe
EMEA
para
la
aprobación
de
aclasta,
http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/aclasta/aclasta.htm
(4) Ficha técnica Aredia. Website de le EMEA.
(5) Ficha técnica Actonel . Website de le AGEMED.
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