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Fundación H.A. Barceló – Facultad de Medicina Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 19 - Lección 1
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Metabolismo energético:
Integración, especialización por órganos ciclo ayunoalimentación e interrelaciones metabólicas
1. Principales vías y estrategias del metabolismo energético: un
resumen
1.1 Glucólisis
La degradación metabólica de la glucosa comienza con su conversión en dos
moléculas de piruvato con la generación neta de dos moléculas de ATP y dos de
NADH. Bajo condiciones anaeróbicas, el piruvato es convertido en lactato (o en
etanol en las levaduras) de modo tal de reciclar el NADH. Sin embargo, bajo
condiciones aeróbicas, cuando la glucólisis sirve para preparar a la glucosa para la
posterior oxidación, el NAD+ se regenera por medio de la fosforilación oxidativa.
El flujo de metabolitos a través de la vía glucolítica es principalmente controlado
por la actividad de la fosfofructoquinasa (PFK). Esta enzima es activada por AMP y
ADP, cuyas concentraciones aumentan en la medida que aumentan las necesidades
de energía metabólica y es inhibida por ATP y citrato, cuyas concentraciones
aumentan cuando la demanda de energía metabólica ha disminuido. El citrato, un
intermediario del ciclo del ácido cítrico, también inhibe a la PFK y a la glucólisis
cuando el metabolismo aeróbico controla al metabolismo anaeróbico, haciendo más
eficiente a la oxidación de la glucosa (el efecto Pasteur) y cuando la oxidación de los
ácidos grasos y /o de los cuerpos cetónicos (las cuales son también vías aeróbicas)
cubren las necesidades energéticas (el ciclo de glucosa-ácido graso o de Randle).
La PFK también es activada por la fructosa 2,6-bifosfato, cuya concentración está
regulada por los niveles de glucagón, adrenalina y noradrenalina por intermedio del
AMPc. Los niveles de F2,6P en el hígado y en el músculo cardíaco están regulados
de manera opuesta: un aumento en la [AMPc] causa una disminución de la [F2,6P]
en el hígado y un aumento de la [F2,6P] en el músculo cardíaco. Sin embargo, la
[F2,6P] del músculo esquelético no responde a los cambios en la [AMPc].
1.2 Gluconeogénesis
Los mamíferos pueden sintetizar glucosa a partir de una variedad de
precursores, incluidos el piruvato, el lactato, el glicerol y los aminoácidos
gluconeogénicos (pero no ácidos grasos), por medio de vías metabólicas que
ocurren principalmente en el hígado y en el riñón. Muchos de estos precursores son
convertidos en oxalacetato, que a su vez es convertido en fosfoenolpiruvato y luego,
a través de una serie de reacciones, que en gran medida son la inversa de la vía de
la glucólisis, en glucosa.
Los pasos irreversibles de la glucólisis, aquellos catalizados por la PFK y la
hexoquinasa, son superados mediante un rodeo de reacciones hidrolíticas
alternativas catalizadas por la fructosa-1,6-bifosfatasa (FBPasa) y la glucosa-6fosfatasa, respectivamente.
La FBPasa y la PFK pueden estar ambas, al menos parcialmente, activas
simultáneamente, creando un ciclo de sustrato. Este ciclo y la regulación recíproca
de la PFK y la FBPasa son importantes en la regulación de la velocidad y la
dirección del flujo a través de la glucólisis y la gluconeogénesis.
En el hígado, la oxidación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos puede aumentar
la velocidad de la gluconeogénesis por medio de la disminución de la concentración
de la F2,6P. Esto ocurre porque la concentración elevada de citrato, que acompaña
a la activación del ciclo del ácido cítrico durante la oxidación de los ácidos grasos,
inhibe a la PFK-2 así como a la PFK. La tercer reacción irreversible de la vía
glucolítica, catalizada por la piruvato quinasa (PK), es rebasada mediante una
reacción de rodeo catalizada por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), una
enzima que está controlada exclusivamente por medio de la regulación
transcripcional a largo plazo.
1.3 Degradación y síntesis de glucógeno
El glucógeno, la forma de almacenamiento de la glucosa en mamíferos, se
encuentra principalmente en el hígado y en el músculo. Su conversión en glucosa-6fosfato (G6P) para su entrada en la glucólisis en el músculo y su conversión en
glucosa en el hígado, está catalizadas, en parte, por la glucógeno fosforilasa,
mientras que la vía biosintética opuesta esta mediada por la glucógeno sintasa.
Estas enzimas, están reguladas en forma recíproca a través de reacciones de
fosforilación/desfosforilación catalizadas por las cascadas de amplificación que
responden a los niveles de las hormonas glucagón y adrenalina, por intermedio del
AMPc, e insulina. Por lo tanto, la relación glucagón-insulina es un factor crucial para
determinar la velocidad y la dirección del metabolismo del glucógeno.
1.4 Degradación y síntesis de ácidos grasos
Los ácidos grasos son degradados en incrementos de unidades de C2 por medio
de la β-oxidación para formar acetil-CoA. Ellos son sintetizados a partir de este
compuesto por una vía independiente. La actividad de la vía de la β-oxidación varía
con la concentración de los ácidos grasos. Esto, a su vez, depende de la actividad
de la lipasa hormono sensible en el tejido adiposo que es estimulada, a través de
reacciones de fosforilación/desfosforilación reguladas por glucagón y adrenalina a
través de AMPc pero inhibida por insulina. La velocidad de síntesis de los ácidos
grasos varía con la actividad de la acetil-CoA carboxilasa, la cual es activada por
citrato y por la desfosforilación dependiente de la insulina, e inhibida por el producto
de la vía, el palmitoil-CoA y por la fosforilación dependiente de AMP y AMPc. La
síntesis de los ácidos grasos también está sujeta a la regulación a largo plazo
mediante el cambio de la velocidad de síntesis de las enzimas que catalizan este
proceso, cuando son estimuladas por insulina e inhibidas por el ayuno. Por lo tanto,
la relación glucagón-insulina es de vital importancia para determinar la velocidad y la
dirección del metabolismo de los ácidos grasos.
1.5 Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs oxida el acetil-CoA, el producto común de la degradación de la
glucosa, los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos y los derivados de las cadenas
carbonadas de los aminoácidos, a CO2 y H2O con la producción concomitante de
NADH y FADH2. Las actividades de las enzimas reguladoras del ciclo de Krebs, la
citrato sintetasa, la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa,
son controladas por la disponibilidad de sustrato y por la inhibición por
retroalimentación de los intermediarios del ciclo, NADH y ATP.
1.6 Fosforilación oxidativa
Esta vía mitocondrial oxida el NADH y el FADH2 a NAD+ y FAD con la síntesis
acoplada de ATP. La velocidad de la fosforilación oxidativa, que se encuentra
estrechamente coordinada con los flujos metabólicos a través de la glucosa y del
ciclo del ácido cítrico, depende en gran medida de las concentraciones de ATP, ADP
y Pi, así como de O2.
1.7 Vías de las pentosas fosfato
Esta vía de oxidación de la G6P funciona para generar NADPH, para ser
utilizado en la biosíntesis reductiva, y ribosa-5-fosfato como precursor de la
biosíntesis de nucleótidos. Su paso generador de flujo está catalizado por la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, que a su vez es controlada por los niveles de
NADP+. La capacidad de las enzimas en distinguir entre el NADH, que en la mayoría
de los casos es utilizado en el metabolismo energético, y el NADPH permite que el
metabolismo energético y la biosíntesis sean reguladas en forma independiente.
1.8 Degradación y síntesis de aminoácidos
El exceso de aminoácidos puede ser degradado a intermediarios metabólicos
comunes. La mayoría de estas vías comienzan con la transaminación de un
aminoácido a su correspondiente α-cetoácido, la desaminación oxidativa del
glutamato con producción de amoniaco y su eliminación como urea por medio del
ciclo de la urea.
La leucina y la lisina son aminoácidos cetogénicos dado que ellos pueden
convertirse solo en acetil-CoA o acetoacetato, y por lo tanto, no pueden ser
precursores de la glucosa. Los otros aminoácidos son glucogénicos dado que
pueden, al menos en parte, convertirse en uno de los siguientes precursores de la
glucosa: piruvato, oxalacetato, α-cetoglutarato, succinil-CoA o fumarato. Cinco
aminoácidos son tanto cetogénicos como glucogénicos. Los aminoácidos esenciales
son aquellos no pueden ser sintetizados por un animal, deben ser obtenidos a partir
de plantas y fuentes microbianas. Los aminoácidos no esenciales pueden ser
sintetizados por los animales utilizando grupos aminos preformados, por medio de
vías que, generalmente, son más simples que las de síntesis de aminoácidos
esenciales.
Dos compuestos se encuentran en el cruce de las vías metabólicas anteriores:
acetil-CoA y piruvato (Fig. 27-1). El acetil-CoA es el producto común de degradación
de la mayoría de los combustibles metabólicos, incluidos los polisacáridos, los
lípidos y las proteínas. Su grupo acetilo puede ser oxidado a CO2 y H2O, por medio
del ciclo de Krebs y de la fosforilación oxidativa, o utilizado para la síntesis de ácidos
grasos. El piruvato es el producto de la glucólisis, de la deshidrogenación del lactato
y de la degradación de ciertos aminoácidos glucogénicos. Este puede experimentar
una descarboxilación oxidativa para forma acetil-CoA, y por lo tanto, puede destinar
sus átomos a la oxidación o a la biosíntesis de ácidos grasos. De manera alternativa,
el piruvato puede ser carboxilado por medio de la reacción catalizada por la piruvato
carboxilasa para formar oxalacetato que, a su vez, reabastece al ciclo del ácido
cítrico con intermediarios o entra en la gluconeogénesis vía fosfoenolpiruvato, por
consiguiente, rebasando mediante una reacción de rodeo un paso irreversible en la
glucólisis. En consecuencia, el piruvato es un precursor de la biosíntesis de la
glucosa y de varios aminoácidos.
Las vías anteriores tienen lugar en compartimentos celulares específicos. La
glucólisis, la síntesis y degradación del glucógeno, la síntesis de ácidos grasos y la
vía de las pentosas fosfato son en gran parte o completamente citosólicas, mientras
que la degradación de ácidos grasos, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación
oxidativa tiene lugar, en su mayor parte, en la mitocondria. Diferentes fases de la
gluconeogénesis y de la degradación de aminoácidos tiene lugar en cada uno de
estos compartimentos. El flujo de metabolitos a través de las membranas de los
compartimentos es mediado, en la mayoría de los casos, por transportadores
específicos que también están sujetos a regulación.
El gran número de reacciones enzimáticas que ocurren simultáneamente en
todas las células debe ser coordinado y estrictamente controlado para satisfacer las
necesidades celulares. Tal regulación ocurre en varios niveles. Las comunicaciones
intercelulares que regulan el metabolismo tienen lugar a través de ciertas hormonas,
incluidas la adrenalina, la noradrenalina, el glucagón, y la insulina, así como de una
serie de hormonas esteroides conocidas como glucocorticoides. Estas señales
hormonales desencadenan una variedad de respuestas celulares, incluida la síntesis
de segundos mensajeros como el AMPc en el corto plazo y la modulación de la
velocidad de síntesis de las proteínas en el largo plazo. A nivel molecular, las
velocidades de las reacciones enzimáticas está controlada por mecanismos de
fosforilación/desfosforilación, vía las cascadas de amplificación de las reacciones por
medio de respuestas alostéricas a la presencia de efectores, que usualmente son
precursores o productos de la reacción de la vía que se está controlando, o por la
disponibilidad del sustrato. La maquinaria reguladora de las vías catabólicas y
anabólicas opuestas, generalmente está organizada de modo tal que estas vías se
regulan recíprocamente.
Todas las vías anteriores están afectadas, en un sentido o en otro, por la
necesidad de ATP, tal como lo indica el nivel celular de AMP. Varias enzimas son
inhibidas o activadas alostéricamente por AMP y muchas otras son fosforiladas por
la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK, la que se conoce como el
indicador de combustible de la célula). Las dianas de la AMPK incluyen a las
isoenzimas cardíaca e inducibles de la enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2, que
controla la concentración de F2,6P. La fosforilación de esta isoenzima, activa su
actividad PFK-2 incrementando la [F2,6P], la que a su vez activa a la PFK y a la
glucólisis. En consecuencia, cuando no hay suficiente oxígeno para que la
fosforilación oxidativa mantenga las concentraciones adecuadas de ATP, la
acumulación resultante de AMP hace que la célula cambie a la glucólisis anaerobia
para aumentar la producción de ATP.
La AMPK también fosforila, y consecuentemente, activa a la lipasa hormono
sensible. Esto incrementa la cantidad de ácidos grasos disponibles para la oxidación
y por lo tanto brinda otra manera de generar ATP. La fosforilación mediada por la
AMPK también inhibe a ciertas enzimas, incluidas la acetil-CoA carboxilasa (ACC;
que cataliza el primer paso comprometido de la síntesis de ácidos grasos), la
hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa; que cataliza la reacción
marcapasos de la biosíntesis del colesterol) y la glucógeno sintasa (que cataliza la
reacción limitante en la biosíntesis de glucógeno). En consecuencia, cuando la
velocidad de producción de ATP es inadecuada, estas vías biosintéticas se apagan y
por lo tanto, conservan el ATP para funciones celulares más vitales.
2. Especialización por órganos, ciclo ayuno-alimentación e
interrelaciones metabólicas
Los diferentes órganos tienen diferentes funciones y capacidades metabólicas.
En esta sección consideraremos cómo se satisfacen las necesidades especiales de
los órganos del cuerpo de los mamíferos y cómo se coordinan las capacidades
metabólicas para satisfacer estas necesidades.
Para el estudio de esta sección lea el artículo Interrelaciones metabólicas