Download Variación de los gene s 5-HT2A y enzima conversiva de la

-ORIGINALES
Variación de los gene s 5-HT2A
y enzima conversiva de la angiotensina
en pacientes esquizofrénicos
B. Morales*'**, P.A. Sáiz***, V. Álvarez*, E. Coto*, 1.M. Femández***, M.P. González***,
M. Bousoño*** y l. Bobes***
"Laboratorio de Genética Molecular. Hospital Central de ASlurias. ""Servicio de Salud del Principado de Aslurias (SESPA).
"""Área de Psiquialría. Universidad de Oviedo.
OBJETIVOS:Analizar los polimoñlSmos Tl02C
y A-1438G del gen para el receptor S-IIT2A yel
polimoñlSmo IJD del gen de la enzima conversiva de la
angiotensina (ECA) en pacientes esquizofrénicos
ambulatorios.
.;.
PACIENTESy MÉTODO:En el estudio se incluye un
total de 663 sujetos: 63 pacientes esquizofrénicos
(criterios DSM-IVj y 600 voluntarios sanos (personal
del hospital y donantéS de :¡angr.e).
Los dos polimor:fit'UosS,ff!'2A:fueron determinados
tras una amplific;acion medi~H1te·l"l!re.'lcción en cadena
'.de lapolimel·a& ••.(PQR};y~po$te~r digestión utiliz.'1ndo
:,,>'112. enzima:dQ.:l"úS~ríé,~j{i1i'
Msp~;,Y6:ronl inuacióc;: S"
.l'('.alizQuna illcctrc(::.::t';}js:cl1;getd¡:{agarosaal 3 % con
bromuro de etidio pa¡:a;v.isualizadón de los al€tv~
La determinación~ie:los alelos;l/Ddel polimOiiismo
de la ECA se llevó a cabo realizando una
amplificación del gen de la ECA mediante PCR,
seguida de electroforesis en gel de agarosa al 2 %,
tinción con bramuro de etidio y visualización.
REsULTADOS:Ambos polimoñlSmos S-HT2A se
encuentran en desequilibrio de ligamiento completo.
Todos los genotipos 5-HT2A estaban en equilibrio de
Hardy-Weimberg tanto en pacientes como en
controles sanos.
No se observaron diferencias estadísticamente
significativas en la frecuencia de los geno tipos de los
polimoñlSmos estudiados (TI02C, A-1438G e IJD),
entre los pacientes esquizofrénicos y el grupo control.
Las frecuencias alélicas de los tres polimoñlSmos
también fueron similares en ambos grupos.
CONCLUSIONES:
Los polimoñlSmos estudiados no se
asociaron con esquizofrenia en nuestra población. No
obstante, son necesarios estudios con mayor número
Trabajo final iSla del VI Premio Amadeo Sánchez Blanqué sobre
100'esligación Clínica en Psiquiatría.
C;:orrespondencia: Prof. Dr. J. Bubes García.
Area de Psiquiatría:.Facuhad de Medicina.
Julián Clavería. 6-3.°. 33006 Ovicdo.
E·mail: frank@correo.uniovi.e,
1¡
de pacientes para poder confirmar o desechar
hallazgos existentes hasta la fecha.
Palabras clave:
Esquizofrenia. Estudio de asociación.
Polimorfismo ECA.
Polimorfismos
los
5-fmA.
Polyrnorphisrns of the 5-HT2A and
angiotensin converting enzyrne genes
in schizophenic patients
OBJECTIVE:To analyse two DNA: iolymorphisms
(TI02C and A-1438G) of5-Im'2A gtneand <he IJD
poIymorphism of the angiore.1sin ccJr.verjng enzyme
(ACE) gene in schizophtenl(p:mtpatients;.:
'.
PÁTlENTs'AND MIl."'TR.QD:.'WC'gt;: :otY[:.lt-.ia1tctal of66:~
subjectS!'ó3 'schizop!l[-{>nic-p,! t iellts; andvOO.iJcalthy .-..'
volunteers (hospital statT arHI.\blood donG.l-s).
The 5·HT2A genotypes att;vo· polymor:phic sites
were determined after a polym<::rase ~hain reaction
(PCR) amplification, followed by digestion with the
restriction enzyme MspI. Electropheresis was made
on a 3 % agarose gel. After ethidium bromide
staining, gels were photographed.
The ACE IID was analysed by PCR amplification
of the A CE gene. Electropheresis was made on a 2 %
agarose gel. After ethidium bromide staining, gels
were photographed.
RESULTS:Both 5, HT2A polymorphisms are in
complete linkage desequilibrium in our population.
The S-HT2A genotypes were in the Hardy-Weimberg
equilibrium in patients and healthy controls.
The genotype and allele frequencies of the three
polymorphisms
(TI02C, A-1438G, and IID) did not
ditTer between schizophrenics and control subjects.
CONCLUSlONS:5-HT2A, ;t:TI02C and A-1438G
polymorphisms,
and ACE IID polymorphisms
were
not associated with schizophrenia in our population.
Although we found no evidence of allelic or genotypic
associations with schizophrenia,larger
samples are
necessary to confirm or reject the current data.
Ke\' ",ore/s:
SciJizophrcnia. A,socialion
polYl1lorl'hislll.
,wJy. 5-HT2A poIYlllorphi'lll'
i\CE
\
I'SI()UIATldA
f11()/il(i/(·.'\
V(l'.I'MLN
7. Nl'i\lIJ<l1
1.1·.NLI<lIIT.f1I~L1«1 ~(KKI
INTRODUCCIÓN
La csquizofrenj¡t cs un lraslOnlO con complejos corrclalOs genéticos 1.2. habiéndose realizado cn los úllimos
años imporlantes esfucrzos dirigidos a clarificar las bases genélicas de csta cnfcrmcdad.
Concretamenlc. duranle las cualro líllimas décadas se
ha eSludiado el papel de la scrolonina (.'i-HT) en la eliología de la csquizofrenia.l. y exislen diversas evidencias
que sugieren que los gencs rcsponsables de 1" neurolr"nsmisicín serolOninérgica podrían estar implicados en
su palOgenia. En p¡lrlicular. se ha prestado especial alención al receptor 5-HT2A. ya que constilU)'e un importante lugar de acción de los nuevos anripsicóticos~. Por otra
parte. existen estudios postmortem que ponen de manifiesto un descenso de la densidad de receptores 5-HT2A
en la corteza frontal de pacientes esquizofrénicoss.6.
Una
posible explicación a dicho descenso podría residir en la
existencia de una mutación en el gen del receptor 5HT2A 7. Otras evidencias a favor de dicha hipótesis serían el hallazgo en pacientes esquizofrénicos de una mayOl
proporción, comparados con los controles. tanto del aleio
C. como del genotipo CC del polimorfismo TI02C de!
gen ra',a elfeceptor 5-HT2A8-12, localizado en el braz,'
larg::>ddcrqmosomal313•
Sin embargo. estos resultados
no J:¡3.n~
on(jidos~r replicados pornumerosose,tudios'4)~
.
.
, , ~.tfl:tJ~~o..,~x.Js:en otros,(jueh¡¡n cnc()n;r;~do en ,khos
p<tcien,es pre<!(.minancia dcl ¡¡lelo T2S. Ot'.igl'a' r'.:ado. y
a pe::~'.de
resultados
discrepanles24.26.2<J. se ha dt;iiO~¡ra.
.,
do la 1'\Í;t~ncia de una asociación entre una hucml res.
'.';
l'
puesta a dozapina. un anripsicótico con una elevada afinidad por los receptores 5_HT30. y el alelo T de dicho
polimorfism031.
Recientemente, se ha descrito la existencia de otro polimorfismo del gen para el receptor 5-HT2A A-1438G.
Éste estaría en desequilibrio de ligamiento completo con
el TI02CI2.29 ..'2. y existen estudios que demuestran su
asociación con diversas enfermedades en las que existiría
una alteración del sistema serotoninérgico como anorexia nerviosa·U.34• trastorno obsesivo-compulsivo34
y trastorno afectivo estacional35. No obstante. dicha asociación no ha sido constatada en trastornos afectivos36, ni
en la esquizofrenia32, aunque existe un trabajo que demuestra una mayor frecuencia de homocigosidad GG en
los pacientes que no responden al tratamiento con dozapina37. Sin embargo. esos hallazgos no han podido ser
replicados en otro estudio de características similares29.
La enzima conversiva de la angiotensina (ECA) forma
y es la responsaparte del sistema renina-angiotensina.
ble de fa conversi(ín del decapéplido angiotensina I en el
octapéplido activo. angiotensina 1/. El gen ECA se sillía
en la localil.acilín croflloSlífllic;¡ 17q2~. habi~nd(lse des·
crito un ¡iolimorfisfllo (consislenlc en un;¡ inserciún/de·
lecic"Jnde una secuencia dc 2X7 pb cn el inlnín I (l del
2
TABLA l. Cebadores específicos para amplificar
las secuencias 5-HT2A Y ECA
fTI;)2C:----- --.---
I
,
:
I
I
)"_TCT GCT ACA AGT TCT GGC IT-.l"
)"-CTG CAG CTI TIT eTe TAGGG-:r
/A.143RG:
Y-GTG CTA ATAG TIT ATC AGAG TIA TCA eCACI' I
I ~·.TGG TAA TTIT TIA Gee TGAA GGGT-.l'
!
lECA-
i
¡ )" -CTG GAG ACC ACT CCC ATC CCT TCT-.l"
¡
~;_5_·-.G
__A_T_G_T_G_G._C_C
__A_T_C
ACA':T~_·G_T~.!eA_~~~ __
¡
EeA:
C'llzim¡,¡
C(Jll\«:rS;\<¡r
de 1•.1 ;1IJ~io(cnsil1a.
gen ECA) que se as(~cia con niveles incremcntados de la
enzima cn suero. Varios estudios han establecido que
este polimorfislllo puede actuar como factor de riesgo
en ciertas enfermedades cardiovasculares.lll y en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.l9. La angiotensina
es, así mismo. un neurotransmisor localizado, junto con
la dopamina, en áreas Iímbicas implicadas en trastornos
esquizofrénicos y afectivos. Por otra parte. se ha demostrado que la ECA modula el recambio (!unlOl'er) de la
dopamina en el COIPUS srriarul1l4o. Recientemente. se
han realizado DOS estudios4oA I que no han llegado a es·
tablecer asociación entre este polimorfismo y esquizG
frenia, aunqlJ,~ sí (a encuentran en trastornos afectivos.
Este estudio trata de investigar el posible papel que los
~1oljll1orfismc~·.~':.>r,cri[r)s
{TI02C. A-1438G )' ECA-IDI
podrían descP1Dcfiáfen la génesis de la esquizofrenié1.
PACIENTES y- MÉTODO
Pacientes
El estudio incluye un total de 63 pacientes esquizo(rénico~
(según criterios DSM-fV) seguidos en un régimen ambulalOrio
-grupo caso- }' dos grupos control de voluntarios sanos (personal del hospital y donantes de sangre). el primero de los cua·
les constituido por 200 voluntarios (grupo control para los po·
limorfismos 5-HT2A TI02C y A-1438G) Y el segundo pllr
400 personas (grupo control para el poJimorfismo ECA). Todos los participantes fueron informados del estudio y dieron su
consentimiento antes de la realización del mismo.
Polimorfismos 5-HT2A
El ADN de cada paciente y control se obtuvo mediante un
método de precipitación salina. Los dos polimorfismos para el
gen del receptor 5-HT2A fueron determinados tras una amplio
ficación de dicho gen mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Aproximadamente 100 ng de ADN fueron
amplificados (30 ciclos) utilizando cebadores específicos (ta·
bla 1) a temperalUra de 62°C. Los productos ob(enidos fueron
digeridos utilizando la enzima de reslricción MspL Poslerior·
mente. ~e realiz6 una elec(roforesis en gel de agarosa al .1'k
con brollluro de elidio para visualización y posterior fOlllgra·
liado. El l;Imaño de los _delos oblenidos es. para el polilllorlis·
1110 TI02C. de .1~2ph (aldo T. no digerido) o dos fr;lgllll'lIll"
de 21 (1 Y fU, ph (al<:lo C) <fig. 1). Para el polilllOrfrslll"
i\·I·:UKG. se ob,iene un alelo de 200 (lb (1\.110 dign'd"i."
dos Ir;'glllcIl"" de I-lO y 60 (lb (alel" e¡
12
/1, MOI<ALES 1'1 Al.
TI
TI
VAI<IA<I(IN DI: LOS (d,NI:S'iIfT2A
y ¡:N/.I/'-!/\
CONVI'f{SIV¡\
DI: LA AN(;IOTI'N\INA
I'N PACIENTES E\()IIlI.O¡:f{(:NICO\
TC
Te
TC
CC
CC
CC
TC
TC
T
bp
342
216
" ',.-':¡.
126
':'~~~~~
3
2
4
5
9
8
6
10
Fíg. l. Análi.\i!i PCR-RFLP del
t}()limoifismo Tl02C
Polimorfismo
ECA
TABLA 2. Frecuencias
genotípicas
y alélicas
del polimorfismo
TI02C del gen 5-HT2A
La determinación deJos alelos l/D de dicho po/imortismo se
llevó a cabo rcalizando 1II1<1
amplificación del gen de la ECA
mediante rCF con cchadorc; específicos (tabla 1) durante 35
ciclos con desn<llUralil'ción a 98 ve. cebamiento <158°C duran-
I
T
le un minuto 'j u:lensió¡> <1¡~ durante 3 mino La electroforesis se realizó el; gel. de a:,lro,~ al í.'k con bromlJro de elídio para visualización~' post~rl(.lrfll!()grafiado (fig. ,2) El lamaño de
los aleJo-; ob\c:¡idcs es de.19ü ( ,:eh 1) y ;190pí', Ch.lo D',
RESCLT /•.DOS'
Como
Genolipos'"
TI
la muestra
estaba
COIll-
ambulatorios
(DE) de 35.5
(9.7) años y de los cuales un 54.0% (34 pacientes)
!
diferencias
entre
I SI kU¡
2 19 ('
400
21.
X~ nI" "'IT..-cnú"
·X~. p = 0.~26:
cleI 95'1 0"¡9- I .O'J
d..-
Yales. p = (1.1-0:
01<.
11.';, IC
eran
que el 62.5% (125 sujetos I eran varones. El grupo con(rol utilizado para el polimorfismo
ECA estaba constiluido por 400 voluntarios
sanos (edad media [DEI de
46,0 [14.5) años. de los cuales el 47.5% eran varones
No se observan
J
I
I
600GO)
:!(){J
"0 :,1 ¡ Ui3.;¡
5') <4U;¡
I Total
41(20;)
99(';"'.5')
'
12(19,0)
H
CC
1'0(;11
varones. El grupo control utilizado para los polimorfis1110S 5-HT2A
estaba compuesto por 200 voluntarios
sanOs con una edad media (DE) de 44.8 (11.9) años. de los
grupos controles y el grupo de pacientes
en lo referente al sexo.
_1_ C~~~~ll~.'-:-(~~J
'.- (55,6J'
T-
puesta por 63 pacientes
esquizofrénicos
(criterios DSM-IV). con una edad media
1190 sujetoslJ.
!6(2),4,
TC
C
IAlelos""
ya 'se ha comentado.
(%)
=r_~~~L1i.~rrénicoS
11
DO
ID
11
ID
ID
DO
bp
490
1
190
O
ambos
esquizofrénicos
2
3
4
5
6
7
Polimorfismos 5-HT2A
Ambos
polimorfismos
.:'-HT2A se encuentran
en de-
sequilibrio
de lig<lmienw completo en nuestra poblac ¡<in. Es del' ir. los homoc igotos I02TT eran hOlllOC igOlos -1438AA
y los hOl1locigo{()s I02CC eran hOllloC1gotos -143XGG
Los ll. " polilllorfisnlOs
sc hallahan
L'n equilibrio
H;¡rdy- WCllilherg lanto en los P;IClClltC'
lomo en los l'OI~lrtlle, S;/lI<', ttablas ~ y .1),
No obSerV;/lll(\' dilerclll ,IS eSI;ldíslic;/lllenIC S1~nillc;¡,
III';IS ell 1;1freCUC/lCI:1dc 1" ~l'"(JlIP''' del p,,111'1I,,1:'111I'
Fig. 2. Alláli,i,
PCN-NFLP dcttlOtilllOrfi.1'll1O ti/)
TIO~C. Ili dcl A lel'XCi. clltre los pacientes C'LJUI/O/IL'
IlICO, y L'n glupOl'(lnllol
(p -= O.~~6) (Iahla, :! Y'i
l.:"
/rCL'UL'lll'I;r, ;déllL.1S P:II;I TIO:! y elo:! (o ;\-Iel 1X " (;
I-L,X) 1;lIllbll'll /Ul'I<1I1'1IlIIL'Il" l'1l ;/lllho, grup",
11' =
0./·17: "dd, 1:1111' ¡(mi 07,: IIllcrv:I!(l (ic' CIII1II:1II/:' 111'1
1 \ ,)
dd ()')'!; ¡¡,el') I ()<) 111:,111:"
I
I
i
,I
\\
PSIQUIATRíA
BIOLÓGICA.
VOLUMEN
7. NÚMERO l. ENERO-FEBRERO 2000
TABLA 3. Frecuencias geno típicas y alélicas
del polimorfismo A-1438G del gen 5-HT2A
A
AA
200
126
400
63
16(25,4)
67
12(19,0)
219
60
(53,2)
(30,0)
(54,8) (%)
59
181(45,3)
(46,8)
Controles
35
41
99
(55,6)
(20,5)
(49,5)
Esquizofrénicos
*'1..2, P = 0,226: **'1..2
con corrección de Vales. p = 0.147; OR: 0,73; IC
del 95%: 0,49·1,09.
TABLA 4. Frecuencias genotípicas y alélicas
del polimoñlSmo JJD del gen de la ECA
Esquizofrénicos (%)
Controles (%)
10 (15,9)
60 (15,0)
Genotipos·
n
DD
28 (44,4)
1.64(41,0)
-¡ID
TNal
! AleJos"
63
25(39,7)
490 (44,0)
'í76
J¡ \ú.J
.1, :
45 (64,3)
(35,7)
. ,SJ
l2.~~_--.::__
IZ6~:
~,29(j
(37,0)
,504 ,(63,0)
_L llOO __ -,-~
..
**'1..2
con corrección de Vales. p = O,779;OR: 0,95; IC
,'-'5%:,0,64.1,40. ECA: enzima conversiva de la angio:~ina.
Polimorfismo ECA
En la tabla 4 se muestran las frecuencias genotípicas y
alélicas del polimorfismo liD para el gen de la ECA.
Nuestro trabajo no ha encontrado diferencias estadísticamente significativas (p = 0,812) en las frecuencias genotípicas de dicho polimorfismo, entre pacientes esquizofrénicos y el grupo de voluntarios sanos. Así mismo,
las frecuencias alélicas también fueron similares en ambos grupos (p = 0,779; OR: 0,95; 95%; IC del 95%:
0,64-1,40).
DISCUSIÓN
La neurotransmisión
serotoninérgica
es un proceso
complejo en el que se ven envueltos diferentes mecanismos pre y postsinápticos, además de numerosos subtipos de receptores. Alteraciones de dicho sistema han sido implicadas en una amplia variedad de trastornos psiquiátricos como depresión, ansiedad, esquizofrenia,
trastornos'-de la conducta alimentaria, conductas agresivas, suicidio, trastorno obsesivo-compulsivo,
síndrome
4
I"
__ .. ~
"':~' p':b'O.812:
-.:i!,,1
¡
·1
de La Touretle, abuso de sustancias y migraña. Concretamente, el subtipo de receptor 5·HT2A, uno de los más
ampliamente estudiados tanto desde fa perspectiva psicofarmacológica como desde la perspectiva de la psiquiatría genética, podría desempeñar un papel en el desarrollo y diferenciación celular, a la vez que constituir
el lugar de acción de determinadas drogas. como los
alucinógenos y ciertos fármacos42.
Variaciones genéticas en los genes que codifican las proteínas de los
receptores serotoninérgicos
podrían ser consideradas
mecanismos para la susceplibilidad genética a dichas
enfermedades, a la vez que tener una relevancia farmacológica.
En nuestro estudio no encontramos ninguna relación
entre trastornos esquizofrénicos y los genotipos y frecuencias alélicas de los dos polimorfismos 5-HT2A estudiados. Por otra parte, los datos publicados en torno a
este tema son discrepantes entre sí. Una posible explicación a dichas discrepancias podría residir en el tipo de
estudio realizado. En este sentido, uno de los primeros
estudios en excluir al gen del receptor 5-HT2A y, en general, la región próxima del cromosoma 13 como !ocus
candidato para la esquizofrenia, fue un estudio de ligamientol4• No obstante, este tipo de estudios tienen muchas limitaciones para abordar los trastornos esquiz¿'frénicos, ya que tienen un escaso poder estadístico a "l..ho~,
ra ded'~,~e~I~Fva¡ilciones genélÍcas con pequeq?ef~_to
, Además, iá esqui:'?frenia es gcnélicamente un fen0meno comp,(:;o, ~nel que intervienen factores amb"ient.aIt;s.
Por eslil r3zó.n, son más IÍtiles los estudios de a~oc¡a'ción, a pesar de contar con los sesgos propios de un es:
tudio de casos y controles (selección, publicación y estratificación de la muestra). Existen tres estudios8-IO que
encuentran una asociación entre esquizofrenia y polimorfismo T102C, describiendo un exceso de homocigosidad CC y de la frecuencia del alelo C. No obstante, se
han publicado al menos otros nueve estudios similares
con resultados negativos 14.16.19.24.
¿Cuál podría ser la razón de estas discrepancias? Una
posibilidad sería la existencia de diferencias genéticas
entre las poblaciones. Sin embargo, de los tres estudios
positivos, dos se realizaron en población caucásica8•1O y
uno en población japonesa9, mientras que cinco de los
estudios con resultados negativos incluyen población
caucásica 15.17,19,21.23 y cinco población oriental, japonesa 16.20,22 y china23•24•
Otra limitación sería el tamaño de la muestra estudia-
da, ya que al ser la OR para el alelo C de tan sólo
1,1811, para obtener un poder estadístico superior a 0,80
para detectar un efecto de esa magnitud (con un alfa de
0,05) se necesitarían muestras de unos 1.000 sujetos43.
Hasta la fecha ninguno de los estudios realizados alcanza este tamaño. Entre los que cuentan con un mayor número de participantes cabe citar el estudio de Williams
14
o MORALES ET AL - VARIACIÓN DE LOS GENES )-HT2A y ENZIMA CONVERSIVA
DE LA ANGIOTENSINA
el al 10,que fue realizado en siele centros europeos y en
el que se incluyeron un total de 571 pacientes y 639
controles, hallándose una asociación significativa entre
el alelo C y la esquizofrenia (p = 0.003; OR: 1,3; fC del
95%: 1,10-1,53). Otro estudio, l/evado a cabo por He et
a123, incluye un total de 567 pacientes esquizofrénicos y
670 controles, chinos y británicos, reclutados en tres
centros diferentes. Este estudio no halló asociación entre
el polimorfismo TI02C y esquizofrenia.
El resto de estudios, independientemente de los resultados obtenidos, cuentan con muestras notablemente inferiores. Para detectar un riesgo relativo de 2,0 con un
poder estadístico de 0,90 y una significación de 0,05,
asumiendo que la frecuencia del alelo C en población
normal oscila entre el 35 y el 60%, serían necesarios 97
pacientes y controles20. Estos requisitos se cumplen por
gran parte de los estudios con resultados negativosI7.19-24,
mientras que los estudios con resultados positivos, con
la excepción del ya mencionado 10, cuentan con muestras
inferiores. Esto hace que estemos de acuerdo con lo expresado por Inayama et al9 cuando defiende que los resultados positivos,~n esas muestras pudieran deberse al
azar, siendcnecesaria una-replicación a mayor escala de
estos ha:Ilaigos.
Cabe, por. ~traparte.señ~lar
que, el es~udio ,,~¡izado
pOi" Wifliams el aí~(j; ha'sido some'ido a diversas'
críticasl:!. ';!, la' Ílsociadón encontrada entre el poli_'
morfismoTi02C y la esquizofrenia s.: r::.teCta principalmente enla,;nuestra francesa y, con n'lcllor fuerza, en la
alemana, mieAtras que en el resto de centros estudiados
no se observa esta asociaclón (incluso en uno de los
centros, la asociación va en sentido contrario). Por último, aunque la comparación de frecuencias alélicas arroja una OR para el alelo C de 1,3 (lC del 95%: 1,1-1,5;
p = 0,003), la diferencia ha de ser atribuida a la población francesa. De igual modo, el riesgo atribuible al alelo C en este estudio es de 0,35 (el 35% de los casos no
ocurrirían en ausencia de la variante alélica), siendo, por
tanto, necesarios otros factores que contribuyan a la génesis de la enfermedad, ya que además el alelo C es común entre la población sana.
Dado que los datos procedentes de centros individuales parecen ser insuficientes para detectar un efecto tan
pequeño como el del alelo C 102 en la esquizofrenia (los
fallos al replicar estos hallazgos en muestras de tamaño
medio apuntan hacia un efecto genético menor), la realización de estudios combinados serviría para reforzar la
hipótesis. En este sentido, cabe señalar el metaanálisis
realizado por Williams et al", en el que se incluyen 15
estudios, con un total de 1.533 pacientes y 1.771 controles. Este trabajo encuentra un exceso de alelo C en los
pacientes (p = 0,0009; OR: 1,18; IC del 95%: 1,07-1,31).
La tercera ex'plicación a las discrepancias halladas en
los estudios de asociación podría residir en el hecho de
15
EN PACIENTES
ESQUIZOFRÉNICOS
que en estos estudios se utilizan controles procedentes
de la población general, con lo que variaciones étnicas
de las frecuencias alélicas de pacientes y controles podrían ser causantes de la asociación encontrada por algunos estudios entre el polimorfrsmo TI02C y la enfermedad. La realización de estudios que utilicen miembros de la propia familia como controles debería aportar
datos más esclarecedores44. Hasta la fecha se han publicado tres estudios de este tipoI2.18.21 y, sólo uno de
ellosJ2 ha sido capaz de ratificar los hallazgos previos.
Aun asumiendo que existiese una asociación entre el
polimorfismo TI02C y esquizofrenia, todavía quedarían
muchas cuestiones por resolver. Así, dicho polimorfismo no produce cambios en la secuencia de aminoácidos
del receptor 5-HT2A, por lo que difícilmente podría
producir efectos funcionales. Arranz et al31 sugieren que
dicho polimorfismo podría actuar en la etapa de transcripción a través de efectos en la estructura secundaria y
estabilidad del ARNm. No obstante, datos preliminares
no encuentran relación entre genotipo TI02C y la abundancia de receptor 5-HT2A15_ Otra posibilidad sería que
este polimorfismo,no estuviese directamente implicado
en la etiología de la t"'c;quizofrenia, pero que estl1viese (:n
desequilibrio de ligamiento :::on la verdadera variante
funcional, que. ,podría' .esidir dentro del propio g~n del
receptór 5-HT2A d,- con l1'1tliosprobabilidad, r..r ',m gen
',,1,
~dyacentelO '",.,; , ,',.
'-":. ,',.
Como ya se ha comenlado, recientemente se :l'l descri'to la existencia'dé' atto polimorfismo en la región
promotora del gen para el receptor 5-HT2A, el A1438G, que está en desequilibrio de Iigamiento completo con el polimorfismo TI02CI2.28,32. El único estudio
de asociación realizado hasta la fecha, con el fin de estudiar la posible relación entre el polimorfismo
A1438G Y esquizofrenia32, ofrece unos resultados totalmente coincidentes con los nuestros, ya que no constata
ninguna asociación entre dicho polimorfismo y esquizofrenia o subtipo esquizofrénico. Sin embargo, hay que
tener presente que la muestra puede no ser suficientemente grande, si bien permite detectar una OR de 1,8
con un poder estadístico del 0,80 y un nivel de significación del 0,05.
En algunos estudios3( se encuentra asociación entre el
polimorfismo TI02C del gen para el receptor 5-HT2A y
la respuesta terapéutica a c1ozapina. Así, la homocigosidad para el alelo CI02 fue más frecuente (53%) entre
los pacientes que no responden a c10zapina que entre los
respondedores (25%) (y entre el polimorfismo A-1438G
y la respuesta al mismo fármaco, con peor respuesta en
los homocigóticos GG)J7. Estos hallazgos pueden ser
considerados como una evidencia de que la variación de
los genes que codifican receptores de neurotransmisores
pueden tener influencia en la respuesta clínica a fármacos anlipsicóticos,
5
\
PSIQUIATRIA
BIOLóGICA.
VOLUMEN 7. NÚMERO
l. ENERO-FEBRERO 2000
nin2 receptor and schizophrenia in a large Swedish kindred.
Arch Gen Psychialry 1992; 49: 216-219.
15. Arranz Ml. Lin MW. Powell 1. Kerwin R. Collier D. 5HT2A
receptor TI02C polymorphism and schizophrenia [carta).
Lancet 1996; 347: 1831-1832.
16. Ishigaki T, Xie DW, Liu lC. Zhang HY. Tani K. Shimazu Y
res40•41.
et al. Intact 5-HT2A receptor exons and the adjoining inlron
En conclusión, nuestro estudio sugiere la ausencia de
regions in schizophrenia.
Neuropsychopharmacology
1996;14: 339-347.
una asociación entre esquizofrenia y los genotipos o ale17. lonsson E, N61hen MN. Bunzel R. Propping P. Sedvall G.
los de los polimorfismos
del gen para el receptor
5HT2A receplor T102C polymorphism and schizophrenia
5-HT2A o la ECA. Por otra parte, dado que los datos
[cartaj. Lancel 1996; 347: 1831.
18. Malholra AK. Goldman D. Buchanan R. Breier A. Pickar D.
existentes hasta la fecha apuntan hacia un efecto genéti5HT2A receptor T102C polymorphism and schizophrenia
co menor, creemos que es necesaria la realización de
[cartaj. Lancet 1996; 347: 1.830-1.831.
nuevos estudios a gran escala.
19. Nimgaonkar VL. 1JJang XR. Brar IS. DeLco M. Ganguli R. 5HT2 receptor gene locus: association with schizophrenia or treatmenl response not detected. Psychialr Genet 1996; 6: 23-27.
20. Sasaki T, Hallori M, Fulc:uda R. Kunugi H. Nanko S. 5HT2A
receptor TI02C polymorphism and schizophrenia [cartaj.
BIBLIOGRAfÍA
Lancet 1996; 347: 1832.
1. McGuffin P, Owen Ml, Farrner AE. The genetic basis of schi21. Verga M, Maceiardi F. Cohen S, Pedrini S, Smeraldi E. No
zophrenia. Lancet 1995; 346: 678-682.
association between schizophrenia and the serotonin receplor
2. Plomin R. The role of inheritance in behaviour. Science 1990;
5HTR2a in an Italian population. Am 1 Med Genet 1997; 74:
248: 183-188.
.
21-25.
3. Rolh BL. Meltzer HY. The role of serolonin in schizophrenia.
22. Shinkai T, Ohmori O, Kojima H. Terao T. Suzuki T. Abe K.
En: Bloom FE, Kupfer Dl. edilores. Psychopharmacology.
Negalive associalion between T102C polymorphism of lhe 5The fourth general ion of progress. Nueva York: Raven Press,
HT2a receptor gene and schizophrenia in lapan. Hum Hered
1995; 1.215-1.228.
1998; 48: 212-215.
4. Kane 1M. Risperidone: new horizons for.lhe schizophrenic
23. He L, Li T, Melville C, Liu S, Feng GY, Gu NF et al. 102T/C
palient. 1 C!in Psychialry 1994; 55: 5.
polymorphism of serotonin receplor type 2A gene is not a~so5. Mila T, Hanada S. Nishino N. Kuno T •.Nakai H. Yamadori T
cialed with schizophrenia in eilher Chinese or Brifch popu::!liolls. Am 1 Med Genet 1999; 88: 95-98.
.
r
• e.t al. Decreased serolonin S2 and increased doparroine D2 re24. Lin CH. Tsai Sl, Yu YW, Song HL. Tu PC. Sim C~et al. N"
ceplors in chronic schizophrenic. Biol,Psychialry 1%6; 21:
. 1.407-1.414.
.
eviclen'ce for association of serolonin-2A receptor varian!
•. '; .(j.•I-.aruelle A..Abi-Dargham A. Casall<'va·MF>Tori.R. Weinb('f(lOlT/C)'Jlith schizophrenia or c10zapine resporir,c. ih a Chi', ,,' ;' '.. ,.~c:f.DR; Kleinman lE.-·:Selecrlvl::·:ib·normali(:rs of prd¡w:ta!
n:~~~plllatron. Neuroreport 1999:, 10: 57-60;
;, ,:'." .~a.rolonergic,reeeplo.-sj!l-s(h;zophrei1i~a: 'Atc!J G".t¡' Psy' .hiat.y
25. T"y.'AH,'I.im LC, Lee WL.:Wong KE. Wong LY ·Tsoi\'iF.
."
.. , 1993; 50: 810-818.
..•••
~svci3tion between allele 1 of T102C polymorpi'i~I11. 5·hy
,7. Ohara K. Ino A. Ishigaki T. Tani K. TSI':{IIi110ti)T, Nakamura
d:oxytl'yptamine 2a receptor gene and schizophrerúa in ChineY.et al. Aroalysis of thc:5'flanking prQl\loter region of lhe
M: males in Singapore. HumHered 1997; 47: 298-30'-).
26. Masellis M, Paterson AD, Badri F, Lieberman lA, MeItz-:;
5HT2A receplor gene in schizophrenill. Neuropsychopharmacology 1997; 17: 274-278.
.
HY. Cavazzoni P el al. Genelic varialion of 5-HT2A receptol
8. Erdmann 1, Shimron-Abarbanell D, Rie.ts-=hel M, Albus M.
and response to clozapine. Lancet 1995; 346: 1.108.
27. N6then MM, Rietschel M, Erdmann 1. Oberliinder H. M611er
Maier W. Komer 1 et al. Systemalic screening for mutations
Hl, Naber D et al. Genetic varialion of lhe 5-HT2A receplor
in lhe human serolonin-2A (5-HT2A) receplor gene: idenlificalion of lWo naturally occumng receptor variants and assoand response to clozapine. Lancet 1995; 346: 908-909.
28. Malholra Al(, Goldman D, Ozaki N. Breier A. Buchanan R.
cialion analysis in schizophrenia. Hum Genel 1996; 97: 614619.
Pickar D. Lack of association belween polymorphisms in lhe
9. Inayama Y, Yoneda H, Sakai T, Ishida T. Nonurama Y. Kono
5-HT2A receptor gene and lhe anlipsycholic response lo cloY et al. Posilive association belween DNA sequence varianl
zapine. Am J Psychiatry 1996; 153: 1.092-1.094.
29. Masellis M, Basile V, Mellzer HY, Lieberman lA. Sevy S.
in the serotonin 2A receplor gene and schizophrenia. Am 1
Med Genet 1996; 67: 103-105.
Macciardi FM et al. Serotonin sublype 2 receptor genes and
10. WilIiams 1, Spurlock G, McGuffin P. Mallet 1. Nothen MN.
clinical response 10clozapine in schizophrenia patienls. NeuGiIl M el al. Associalion belween schizofrenia and TI02C
ropsychopharmacology 1998; 19: 123-132.
polymorphism of the 5-hydroxylryplamine type 2a-receptor
30. Leysen JE, lanssen PM. Megen AHP. Schone A. Risperidone:
gene. Lancet 1996; 347: 1.294-1.296.
a novel antipsycholic with balanced serolonin-dopamine anta11. Williams 1. McGuffin P, N6then M. Ower¡ M, lhe EMASS
gonism. receplor occupancy profile. and pharmacologic actiCollaboralive Group. Mela-analysis of association belween
vily. 1 Clin Psychiatry 1994; 55 (Supl): 5-12.
31. Arranz M, Collier D, Sodhi M. Ball D. Roberts G. Price 1 el
lhe 5-HT2a receplor TI02C polymorphism ans schizophrenia.
Lancet 1997; 349: 1.221.
al. Association belween clozapine response and allelic varia12. Spurlock G, Heils A. Holmans P. Williams 1. D'Souza UM.
lion in 5-HT2A receplor gene. Lancet 1995; 346: 281-282.
32. Ohara K. Nagai M. Tani K. Tsukamoto T, Ohara K. SchiCardno A el al. A family based associalion sludy of T102C
polymorphism in 5HT2A and eschizophrenia plus identificazophrenia and the serolonin-2A receplor promoler polymorption of new polymorphisms in lhe promoler. Mol Psychialry
hism. Psychiatry Res 1999; 85: 221-224.
1998; 3: 42-49.
33. Collier DA. Arranz Ml. Li T. Mupila D. Brown N. Association belween 5-HT2a gene promoter polymorphism and ano13. Warren lT Ir. Peacock ML. Rodríguez LC. Fink lK. An Mspl
rexia nervosa. Lancet 1997; 350: 412.
polymorphism in the human serotonin receptor gene (HTR2):
deteclion by DGGE and FLP analysis. Hum Mol Genel 1993;
34. Enoch M-A. Kaye W. Rotondo A. Greenberg B. Murphy D.
2: 338.
Goldman D. 5-HT2A promoter polymorphísm -1438G/A.
14, Hallmayer 1. Kennedy 11. Weuerberg L. Sjogren E. Kidd KK.
anorexia ner\'osa. and obsessive-compulsive disorder. Lancel
1998: 351: 1785-1786.
Cavalli-Sforza LL. Exclusíon of linkage belween Ihe serOlO-
Por último, cabe reseñar que en lo relativo al poli morfismo ECA, nuestros resultados descartan la asociación
entre el polimorfismo lID y la esquizofrenia, algo coincidente con lo previamente publicado por otros auto-
6
16
,.
/
B. MORALES ET AL.- VARIACIÓN DE LOS GENES 5-HT2A Y ENZIMA CONVERSIVA
DE LA ANGIOTENSINA EN PACIENTES ESQUIZOFRÉNICOS
35. Enoch M-A, Goldman D, Bamell R, Sher L, Mazunri CM,
Rosenthal NE. Association between seasonal affective disorder and the 5-HT2A promoter polymorphism, -1438G/A. Mol
Psychiatry 1999; 4: 89-92.
36. Ohara K. Nagai M. Tsukamoto T, Tani K, Suzuki Y, Ohara K.
5-HT2A receptor gene promoter polymorphism -1438G/A
and mood disorders. Neuroreport 1998; 9: 1.139-1.141.
37. Arranz M1, Munro 1, Owen M1, Spurlock G, Sham PC, Zhao
1 et al. Evidence for association between polymorphisms in
the promoter and coding regions of the 5-HT2A receptor gene
a,nd response to c1ozapine. Mol Psychiatry 1998; 3: 61-66.
38. Alv~rez R, Reguero 1R, Batalla A, Iglesias-Cubero G. Cortina
A, Alvarez V et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin Il receptor 1 polymorphisms: association Wilh early
coronary disease. Cardiovasc Res 1998; 40: 375-379.
39. Álvarez R, Álvarez V, Lahoz CH, Martínez C, Peña 1, Sánchez 1M et al. Angiotensin converting enzyme and endothelial
nitric oxide synthase DNApolymorphisms and late onset Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67:
733-736.
17
40. Arinami T. Li L, Mitsushio H, Ilokawa M, Hamaguchi H. Toro M. An insertionldeletion polymorphism in the angiotensin
converting enzyme gene is associated with bolh brain substance P contents and affective disorders. Biol Psychiatry 1996;
40: 1.122-1.127.
41. Segman RH, Shapira Y, Kanyas K, Hirschmann S, HerescoLevy U, Kami O et al. Angiotensin converting enzyme polymorphism in schizophrenia and major affective disorder: population and family-based association studies. Am 1 Med Genet 1998; 6: 522.
42. Morilak DA, Somogyi P, Lujan-Miras R, Ciaranello RD. Neurons expressing 5-HT2 receptors in the ral brain: neurochemi·
cal identification of cell types by immunocytochemistry. Neuropsychopharmacology 1994; 11: 157-166.
43. O'Donovan MC, Owen M1. Candidate-gene association SIUdies of schizophrenia. Am 1 Hum Genet 1999; 65: 587 -592.
44. Hanison P1, Geddes 1R. Schizophrenia and the 5-HT2A receptor gene. Lancet 1996; 347: 1.274
45. Bumell PWJ, Harrison P1. Genetic variation of the 5-HT2A
receptor and response to c1ozapine. Lancet 1995; 346: 909.
7