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TUMORES DE NOVO EN EL
PACIENTE TRASPLANTADO
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Valentín Cuervas-Mons Martínez
CONCEPTO E INCIDENCIA
El sistema inmune destruye las células neoplásicas que en todos los organismos se originan
por mutaciones somáticas o por infecciones por
virus oncogénicos. La disminución de la vigilancia por parte del sistema inmune puede causar
un crecimiento incontrolado de estas células neoplásicas. En consecuencia, los estados de inmunodeficiencia, bien sea congénitos o adquiridos,
ya sean secundarios a la infección por el virus de
la inmunodeficiencia humana o por el uso de
medicación inmunosupresora, se asocian a un
mayor riesgo de desarrollar tumores malignos.
Estos tumores oportunistas — neoplasias de
novo- se desarrollan entre el 5 y el 15% de los pacientes que reciben un trasplante de órgano sólido1,2. En España, en un estudio realizado por el
Grupo Español de Trasplante Hepático se encontró una incidencia de 3,83% de tumores de novo
en los receptores de un trasplante hepático3. La
incidencia de neoplasia en los pacientes trasplantados es el doble de la esperada en una cohorte de
población no trasplantada, de similar edad y situación general y, va a aumentar con los años transcurridos desde la realización del trasplante4,5. Se
calcula que el riesgo anual de desarrollar un tumor maligno después de un trasplante de órgano
sólido es del 2%5.
TIPO DE NEOPLASIA
No todos los tumores están aumentados en los
pacientes trasplantados. Así los tumores más fre-
cuentes en la población general, como los carcinomas de pulmón, mama, próstata, colon o el carcinoma invasivo de cervix no tienen una mayor
incidencia en los pacientes trasplantados. Por el
contrario, el cáncer de piel y labio, los linfomas, el
sarcoma de Kaposi, el carcinoma de cervix uterino, de vulva y periné, los tumores hepatobiliares
y los sarcomas, sí tienen una incidencia significativamente mayor entre la población trasplantada
que la observada en la población general.1,6.
En general, el tumor que con más frecuencia
se ve en los pacientes trasplantados es el cáncer
de piel. La frecuencia relativa del resto de las neoplasias malignas depende de otros factores, como
el tiempo transcurrido desde que se realizó el trasplante, el tipo de trasplante, la intensidad y duración de la inmunosupresión utilizada, la enfermedad que causó el trasplante y la incidencia local
de cáncer.
Aunque cualquier tumor maligno puede aparecer en cualquier momento evolutivo después del
trasplante, existen algunas diferencias en el tiempo de aparición postrasplante. El tumor de presentación más precoz es el sarcoma de Kaposi (22
meses postrasplante, intervalo de 2 a 22 meses),
seguido de los procesos linfoproliferativos (32
meses, intervalo de 1 a 254 meses). Los más tardíos son los tumores de piel y los carcinomas de
vulva y periné (113 meses, intervalo 3 a 285 meses)4,7.
Se ha visto un diferente patrón de neoplasia
en los pacientes con trasplante hepático respecto
a los trasplantados renales2,4,8. En los pacientes con
trasplante hepático, cardiaco o cardiopulmonar,
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se observa una mayor incidencia de trastornos linfoproliferativos que en los trasplantados renales.
En contraposición, los trasplantados renales tienen una mayor incidencia de tumores de piel,
carcinomas de cervix y de vulva-periné6,8,9. El uso
de regímenes inmunosupresores más potentes, en
general, y en particular la mayor utilización de
anticuerpos antilinfocíticos en los pacientes con
trasplante extrarrenal puede explicar la mayor
incidencia de síndromes linfoproliferativos en estos pacientes.
El mayor tiempo de seguimiento de la evolución de los pacientes con un trasplante renal respecto a los pacientes con trasplante extrarrenal
podría también explicar la mayor incidencia de
cánceres de piel, de cervix o de vulva-periné en
estos enfermos, ya que el riesgo de desarrollar este
tipo de tumores aumenta con el tiempo transcurrido desde que se realizó el trasplante.
El tipo de inmunosupresión utilizada también influye, con el advenimiento de la ciclosporina se observó un cambio en el tipo y comportamiento de las neoplasias de novo respecto a
regímenes convencionales con azatioprina y prednisona. Así con la ciclosporina se hace más frecuente la aparición de procesos linfoproliferativos,
sarcomas de Kaposi y carcinomas renales y menor de tumores de piel y vulva-periné10,11.
La enfermedad que originó el trasplante puede influir en la aparición de determinados tipos
de tumores. Así, la incidencia de carcinoma de
colon y recto es mayor en pacientes a los que se
realizó el trasplante por colangitis esclerosante
asociada a colitis ulcerosa12,13 y la incidencia de
hepatomas es más frecuente en pacientes con infección por el virus de la hepatitis B.
PATOGENIA
relacionan con la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) y el sarcoma de Kaposi con el virus herpes tipo 8. Otros virus con alta sospecha
de producir carcinomas de cérvix uterino, vulva,
periné, ano, y posiblemente piel son los papilomavirus7,14,15;
(c) el efecto oncogénico directo de los medicamentos inmunosupresores incluyendo la azatioprina y la ciclosporina1,7;
(d) factores genéticos, que pueden predisponer al desarrollo de tumores alterando el metabolismo carcinogénico, la regulación del sistema inmune, nivel de interferón, o la respuesta a
infecciones virales6.
HISTORIA NATURAL DE LAS NEOPLASIAS DE NOVO
La historia natural de los tumores malignos
que aparecen en los pacientes trasplantados es
diferente a la de la población general. Los tumores que aparecen en los pacientes trasplantados
aparecen a edad más temprana, suelen estar en
un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico y son más agresivos y rápidos en su
evolución que en la población general, originando una alta mortalidad directamente relacionada
con la neoplasia4,8,16,17,20. En el registro español de
neoplasias de novo en pacientes con trasplante hepático, la mortalidad de los pacientes que desarrollan una neoplasia fue del 37%, y un 92% de
estos fallecimientos estuvieron directamente relacionados con el tumor. Sin embargo, no todos
los tumores tienen la misma gravedad. Los linfomas son los que se asocian con una mayor mortalidad (73,3%), mientras que los tumores cutáneos
tienen el mejor pronóstico (mortalidad del 5,8%)3.
Los tres tumores más característicos de los trasplantados hepáticos son los cánceres cutáneos, los
trastornos linfoproliferativos y el sarcoma de Kaposi.
En la patogenia de las neoplasias de novo en la
población trasplantada, además de la disminución del mecanismo de vigilancia inmunológica, se
implican otros factores, como:
TUMORES DE PIEL Y LABIO
(a) la estimulación crónica originada por antígenos del injerto, por repetidas infecciones, o por
el uso de gran cantidad de productos sanguíneos;
Son los más frecuentes dentro de las neoplasias de novo, suponiendo aproximadamente un 3037% de los tumores6,8.
(b) la infección por virus oncogénicos, que
podría explicar el corto periodo de aparición de
los tumores tras el trasplante. Hay una fuerte evidencia de que los procesos linfoproliferativos se
En el paciente trasplantado el tumor más frecuente es el carcinoma espinocelular en una proporción de 1,8:1 respecto al epitelioma basocelular, que es el cáncer humano más frecuente. El
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factor etiológico más importante para el desarrollo de estos tumores es la dosis solar total acumulada. Otros factores implicados son la infección
por el virus del papiloma y la duración de la inmunosupresión18,19.
Estos tumores presentan características diferentes a las observadas en la población general:
aparecen a edades más tempranas, con frecuencia son tumores multicéntricos, de mayor agresividad histológica y la incidencia de metástasis en
el momento del diagnóstico y la mortalidad son
mayores que en la población general.
Si la lesión es localizada el tratamiento es la
excisión quirúrgica. Otros tratamientos serían criocirugía, tratamiento tópico con 5-fluoracilo y radioterapia.
La incidencia de melanoma no parece estar
aumentada en los enfermos trasplantados. Cuando aparece se desarrolla más rápidamente y tiene
peor pronóstico que en la población general.
TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS
Su incidencia en los pacientes con trasplante
hepático oscila entre el 2-2,8%4,6,8. Los trastornos
linfoproliferativos postrasplante se pueden definir como neoplasias oportunistas, en las que el
estado de inmunodeficiencia del huésped juega
un papel fundamental en la creación del ambiente necesario para la linfoproliferación anormal que
ocurre en estos enfermos. La heterogeneidad de
estos procesos que varía desde una proliferación
policlonal de linfocitos B a verdaderos linfomas
malignos de gran agresividad, ha hecho que se
hable de enfermedad linfoproliferativa del postrasplante.
La enfermedad de Hodgkin supone sólo un
2,7% de los linfomas, siendo la mayoría, un 93,5%,
linfomas no Hodgkin6. El 90% de estos trastornos
linfoproliferativos postrasplante son de origen B
asociados a la infección por el virus de Epstein
Barr (EBV)21,22.
Cuando el EBV infecta a los linfocitos B, se
produce su proliferación, que en el individuo inmunocompetente está controlado por las células
T citotóxico-supresoras. En situación de inmunodeficiencia importante, como ocurre en los trasplantados, éstas células B transformadas no serían
destruidas y proliferarían de manera incontrolada, formando inicialmente un tumor policlonal.
Las células estimuladas por el EBV, continuarían
dividiéndose y produciéndose mutaciones. Finalmente comenzarían a seleccionarse clones que
proliferarían. Con el tiempo un clon de células en
crecimiento dominaría y sobrepasaría a las otras
células del tejido llegando a formar un linfoma,
que ya sería un tumor monoclonal. La mayoría
de los trastornos linfoproliferativos en los pacientes con trasplante de órgano sólido, son de origen
del receptor, es decir, del huésped, y sólo en casos
excepcionales surgen a partir de las células B del
donante.
Otros factores que influyen en la frecuencia
de los trastornos linfoproliferativos postrasplante
son la infección por CMV23 y el uso de anticuerpos antilinfocíticos24,25.
Su presentación clínica es muy heterogénea.
El espectro abarca desde cuadros de monocucleosis infecciosa postrasplante, con o sin presencia
de adenopatías generalizadas, hasta cuadros de
linfoma de estirpe B de naturaleza monoclonal.
La mayoría de ellos son linfomas no Hodgkin, de
localización extranodal en el 70% de los casos (2448% en la población general), afectando en un 53%
a múltiples órganos y con invasión del sistema
nervioso central, generalmente el cerebro, y el
tracto gastrointestinal. También es frecuente la
invasión macro o microscópica del injerto por el
linfoma, que puede confundirse clínicamente con
episodios de rechazo.
El tratamiento antiviral, con aciclovir y ganciclovir, junto a la reducción de la inmunosupresión, pueden producir regresión de la enfermedad,
sobre todo en los linfomas localizados. La reducción de la inmunosupresión puede controlar o hacer regresar clínicamente el tumor en el 30% de los
casos, incluso en situaciones donde hay un componente monoclonal del linfoma26. En la enfermedad localizada, la resección quirúrgica es muy eficaz, alcanzándose supervivencias cercanas al 75%.
El retrasplante sería el tratamiento de elección en
los casos de infiltración linfomatosa del injerto. En
los procesos diseminados el tratamiento, (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia con interferón alfa, gammaglobulinas a altas dosis o anticuerpos anti células-B) es en general de poca utilidad.
SARCOMA DE KAPOSI
La incidencia de sarcoma de Kaposi en la población trasplantada es del 6%, mucho mayor que
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la observada en la población general (0,02-0,07%
de todos los tumores), alcanzando cifras similares
a los de otra población inmunodeprimida como
los enfermos de SIDA1,6. En su patogenia se implica la infección por herpesvirus, fundamentalmente el virus del herpes humano 828,29.
Suele afectar a hombres, aproximadamente el
61% tienen afectación confinada a la piel y mucosa
orofaríngea y el 39% afectación visceral, fundamentalmente del tracto gastrointestinal y pulmón6,27.
Con la reducción de la inmunosupresión se
consigue la regresión de la neoplasia en el 50% de
los casos, principalmente en las formas cutáneas.
En los casos con afectación visceral el tratamiento
es la quimioterapia.
PREVENCION DE LAS NEOPLASIAS POSTRASPLANTE
Ya que la inmunosupresión es un factor patogénico importante hay que intentar mantener el
nivel de inmunosupresión lo más bajo posible y
compatible con la normofunción del injerto.
También se debe intentar evitar en lo posible
las infecciones por virus oncogénicos. Si la infección por CMV, por EBV o por virus herpes 8, se relacionan con el desarrollo de ciertos tumores como
los linfomas o el sarcoma de Kaposi, teóricamente
la prevención de la infección puede reducir la incidencia de estas neoplasias. Algunos grupos utilizan ganciclovir de modo profiláctico en las primeras semanas postrasplante, pero son necesarios más
estudios a largo plazo para valorar su eficacia.
Se debe evitar la exposición prolongada al sol,
recomendando el uso de filtros solares.
Las recomendaciones para el diagnóstico precoz de determinado tipo de tumores como la mama,
próstata, cervix uterino o colon aplicadas a la población general, y la prohibición de tabaco y alcohol, son válidas para los enfermos trasplantados6,21.
BIBLIOGRAFIA
1. Penn I. Why do immunosuppressed patients develop cancer?. In: Pimentel E., ed. CRC critical reviews in oncogenesis.
Vol 1. Boca Raton CRC, 1989:27-52.
2. Penn I. Immunosuppression-The changing patterns of posttransplant malignancies. Transplant Proc 1991;23:1101-1103.
3. Galve ML, Cuervas-Mons V, Figueras J, Herrero I, Mata M,
Clemente G, et al. Incidence and outcome of de novo malignancies after liver transplantation. Transplant Proc 1999; 31:
1275-1277.
804
4. Penn I. Incidence and treatment of neoplasia after transplantation. J Heart Lung Transplant 1993;12:S328-3336.
5. Hiesse C, Kriaa F, Rieu P, Larne JR, Benoit G, Bellamy J, et al.
Incidence and type of malignancies occurring after renal
transplantation in conventionally and cyclosporine-treated
recipients: analysis of a 20 year period in 1600 patients. Transplant Proc 1995;27:972-974.
6. Penn I. Occurrence of cancers in immunosuppressed organ
transplant recipients. Clin Transplants (Terasaki and Cecka,
eds) 1994;7:99-109.
7. Penn I. Posttransplant de novo malignancies. In: Busuttil RW;
Klintmaln GB, eds. Transplantation of the liver: Philadelphia:
Saunders 1994, 731-738
8. Penn I. Posttransplantation de novo tumors in liver allograft
recipients. Liver Transplantation and Surgery 1996;2(1):52-59.
9. Nalesnik MA, Locker J, Jaffe R et al. Experience with posttransplant lymphoproliferative disorders in solid organ transplant recipients. Clin Transplant 1992;6:249-252.
10. Penn I. Cancers after Cyclosporine therapy. Transplant Proc
1988:276-279.
11. Wilkinson AH, Smith JL, Hunsicker LG, Tobacman J, Kapelanski DP, Johnson M, et al. Increased frequency of posttransplant lymphomas in patients treated with cyclosporine,
azathioprine, and prednisone. Transplantation 1989;47(2):293196.
12. Higashi H, Yanaga K, Marsh JW, Tzakis A, Kakizoe S, Starzl TE.
Development of colon cancer after liver transplantation for
primary sclerosing cholangitis associated with ulcerative colitis. Hepatology 1990;11:477-480.
13. Loftus EVJr, Aguilar HI, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Krom
RA, Zinsmeister AR, et al. Risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis
following orthotopic liver transplantation. Hepatology
1998;27(3):685-690.
14. Nalesnik MA, Makowka L, Starzl TE. The diagnosis and treatment of posttransplant lymphoproliferative disorders. Curr
Probl Surg 1988;25:371.
15. Sillman F, Stanek A, Sedlis A, Rosenthal J, Lanks KW, Buchhagen D, et al. The relationship between human papillomavirus
and lower genital intraepithelial neoplasia in immunosuppressed women. Am J Obstet Gynecol 1984;150:300.
16. Sheil AGR. Malignancy in organ transplantation recipients.
Transplant Proc. 1996;28:1162.
17. Barret W, First RM, Aron BS, Penn I. Clinical course of malignancies renal transplant recipients. Cancer 1993;72:2186-2189.
18. Barr BB, Benton EC, McLaren K, Bunney MH, Smith IW,
Blessing K, et al. Human papilloma virus infection and skin
cancer in renal allograft recipients. Lancet 1989;1:124-129.
19. Gupta AK, Cardella CJ, Haberman HF. Cutaneous malignant
neoplasms in patients with renal transplants. Arch Dermatol
1986;122:1288-1293.
20. Tan-Shalaby J, Tempero M. Malignancies after liver transplantation: a comparative review. Sem Liver Dis 1995;15(2):156-164.
21. Sokal EM, Caragiozoglou T, Lamy M, Reding R, Otte JB. Epstein -Barr virus serology and Epstein-Barr virus associated lymphoproliferative disorders in pediatric liver transplant
recipients. Transplantation 1993;23:1473-1476.
22. Cox KL, Lawrence-Miyasaki LS, Garcia-Kennedy R, Lennette
ET, Martínez OM, Krmas SM, et al. An increased incidence of
Epstein-Barr virus infection and lymphoproliferative disorder in young children on FK506 after liver transplantation.
Transplantation 1995;59:524-529.
23. Walker RC, Marshall WF, Strickler JG, Wiesner RH, Velosa JA,
Habermann TM, et al. Pretransplantation assessment of the
risk of lymphoproliferative disorder. Clin Infect Dis
1995:20;1346-1353.
24. Cockfield SM, Preiksaitis J, Harvey E, Jones C, Hebert D, Keown P, et al. Is sequential use of ALG and OKT3 in renal transplants associated with an increased incidence of fulminant
posttransplant lymphoproliferative disorder?. Transplant Proc
1991;23:1106-1107.
25. Klintmalm GB. De novo lymphoma after liver transplantation. Clin Transplantation 1992;6:272-274.
26. Starzl TE, Nalesnik MA, Porter KA, Ho M, Iwatsuki S, Griffith
BP, et al. Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative
lesions developing under cyclosporin-steroid therapy. Lancet
1984;March 17:583-587.
27. Qunibi WY, Barri Y, Alfurayh O, Almeshari K, Khan B, Taher
S, et al. Kaposi´s sarcoma in renal transplant recipients: a
report on 26 cases from a single institution. Transplant Proc
1993:25(1);1402-1405.
28. Moore PS, Chang Y. Detection of herpesvirus.like DNA sequences in Kaposi´s sarcoma in patients with and without
HIV infection. i:N Engl J Med 1995;332:1181-1185.
29. Alkan S, Karcher DS, Ortiz A, Khalil S, Akhtar MA, Ali MA.
Human herpesviurs-8/Kaposi´s sarcoma associated herpesvirus in organ transplant recipients with immunosuppression.
Br J Haematol 1997;96:412-414.
805