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Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas
ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México
Gómez R., Jacobo Alejandro; M., Marina Altagracia; Kravzov J., Jaime; Cárdenas E., Rosario; Rubio
Poo, Consuelo
Cáncer de mama y las actuales alternativas de tratamiento
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 39, núm. 3, julio-septiembre, 2008, pp. 58-70
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, México
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57911110008
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Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008
Revisión Bibliográfica
Cáncer de mama y las actuales alternativas
de tratamiento
Breast cancer and Present Treatment alternatives
Jacobo Alejandro Gómez R.1, Marina Altagracia M.1, Jaime Kravzov J.1,
Rosario Cárdenas E.1, Consuelo Rubio Poo2
Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco, Departamentos de Sistemas Biológicos
y de Atención a la Salud de la DCBS.
2
Universidad Nacional Autónoma de México, Facultad de Estudios Superiores Zaragoza (FES-Zaragoza).
1
Resumen
En México, la mayor proporción de muertes por cáncer de mama (CM) ocurren entre los 45 y 56 años de edad. Se describe el
estado del arte del CM a nivel mundial y en México. Se revisó la epidemiología del CM así como su etiología, farmacología y
farmacoterapia. En México, el CM se detecta en estadios avanzados de III a IV, contrariamente a lo que sucede en países desarrollados. Los principales factores de riesgo para el CM son la edad y el sexo. No hay evidencia de que la dieta rica en grasas
sea un factor de riesgo. La terapia de adyuvantes en combinación con la cirugía conservadora o radical permite curar el CM.
México requiere un programa de salud pública mucho más intenso para la detección temprana del CM.
Abstract
In Mexico, the major proportion of deaths for breast cancer (BC) occurred between 45 and 56 years age. The objective was to
describe the state of the art of BC worldwide and in Mexico. Epidemiological aspects of BC were revised as well as the etiology, the pharmacology, the pharmacotherapy, among others. In Mexico, BC is detected in advanced stages III to IV contrary to
what happens in the developed countries. The principal risk factors of BC are age and sex. There is no evidence that a diet rich
in fats constitutes a BC risk factor. The adjuvant treatment in combination with the conservative or radical surgeries has contributed to treat and cure BC. Mexico needs a much more intense public health program for the early detection of BC.
Palabras claves: Cáncer, mama, epidemiología, terapia,
adyuvante.
Correspondencia:
Dra. Marina Altagracia Martínez
Calle La Joya #17 casa 5, Colonia San Juan Tepepan,
México DF, C.P. 16020, Delegación Xochimilco
Teléfono: 5483 7250 / 7098
Fax: 55 5606 0535
Email: altagracia14200@lycos.com
Fecha de recepción: 28 de abril de 2008
Fecha de recepción de modificación: 11 de julio de 2008
Fecha de aceptación: 19 de julio de 2008
58
Key words: cancer, breast, epidemiology, therapy, adjuvant.
Introducción
En la actualidad, el cáncer es la causa del 12% de las defunciones a escala mundial. Dentro de unos veinte años, el número anual de defunciones por cáncer pasará de unos 6 millones
a 10 millones. 1
El cáncer de mama es uno de los cánceres tumorales que se conoce desde épocas antiguas. La descripción más antigua del
cáncer proviene de Egipto y es del 1600 AC, aproximadamente. El papiro de Edwin Smith (1862) describe 8 casos de tumores o úlceras del cáncer que fueron tratados con cauterización,
con una herramienta llamada “la orquilla de fuego”. El escrito
dice sobre la enfermedad, “No existe tratamiento”. Por siglos, los
médicos han descrito casos similares, todos teniendo la misma
triste conclusión. No fue sino hasta el siglo XVII que la ciencia médica logró mayor entendimiento del sistema circulatorio
y se lograron algunos avances.2
En la actualidad, en los países desarrollados, la mayor parte de
las mujeres con cáncer de mama son detectadas en el estadio I o
en el estadío II. La cirugía puede curar a la mayoría de las mujeres que presentan el tumor in situ, y aproximadamente a la mitad
de todas las pacientes en el estadío II. En México al igual que en
otros países de similar desarrollo la detección es tardía.
En dicho siglo, se pudo determinar la relación entre el cáncer de
mama y los nódulos linfáticos axilares. El cirujano francés Jean
Louis Petit (1674-1750) y posteriormente el cirujano Benjamín
Bell (1749-1806) fueron los primeros en remover los nódulos
linfáticos, el tejido mamario y los músculos pectorales (mastectomia radical). La comprensión y el avance fue seguida por William Stewart Halsted que inventó la operación conocida como
“Mastectomia Radical de Halsted”, procedimiento que ha sido
popular hasta los últimos años de la década de los setenta.2
La prevención y el control del cáncer figuran entre los retos científicos y de salud pública más importantes de nuestra época.7
El cáncer de mama es el más común en las mujeres a nivel mundial, en el año 2005 se estima que se diagnosticaron 1.1 millones
de casos nuevos, lo que representa más del 10% de todos los casos
nuevos de cáncer en el mundo. Con más de 410,000 muertes el
mismo año, esta enfermedad constituye más del 1.6% de todas
las muertes de mujeres en el mundo. Es uno de los principales
problemas de salud pública sobre todo en países desarrollados,
y empieza a incrementarse en naciones en vías de desarrollo con
una tasa de 5% anual.3
En los Estados Unidos de América (EUA), recientemente, encontraron que del 1975 al 2003, el porcentaje de muertes ocasionadas por cáncer de mama no disminuyó significativamente
en las mujeres que murieron en un plazo menor a 12 meses después del diagnóstico. Asimismo, se encontró en dicho estudio
que las mujeres que vivieron más de 12 meses y hasta 15 años
después del diagnóstico, el número de muertes por cáncer de
mama disminuyó significativamente.4
En México, el cáncer mamario representa un desafío en materia
de salud pública, porque constituye la segunda causa de defunción por enfermedad neoplásica en la población femenina mayor de 25 años, después del cáncer de cérvix.5
El cáncer de mama se ha colocado en los primeros niveles de
mortalidad en mujeres en edad productiva, la edad media de
los fallecimientos por esta causa es de 56 años y la mayor proporción de muertes por cáncer de mama ocurren entre los 45
y los 55 años. En dicho grupo de edad constituye la segunda
causa de muerte, sólo por debajo de la diabetes.6
Este tipo de padecimientos crónico degenerativos, se pueden
tratar desde diferentes perspectivas farmacoterapéuticas, dependiendo del estadío de la enfermedad. Los tratamientos para
tratar el cáncer de mama, son múltiples y difieren en seguridad, eficacia y costos.
En el presente trabajo se revisan los aspectos epidemiológicos
de la enfermedad en el mundo y en México, la etiología, la farmacología, la farmacoterapia y el manejo clínico del cáncer de
mama.
El objetivo principal de la presente investigación bibliográfica
es conocer el estado del arte del cáncer de mama a nivel mundial y en México y como se puede contribuir a su detección temprana y curación.
Epidemiología en el mundo y en México
En la actualidad, el cáncer es la causa del 12% de las defunciones a escala mundial. Dentro de unos veinte años, el número
anual de defunciones por cáncer pasará de unos 6 millones en
el año 2000 a 10 millones antes del 2020. Los principales factores que contribuirán a este aumento previsto serán la creciente proporción mundial de personas de edad avanzada (quienes
se enferman de cáncer con más frecuencia que los jóvenes), el
descenso general del volumen de defunciones por enfermedades
transmisibles, la disminución de la mortalidad por enferme­dades
cardiovasculares, registrada en algunos países, y la incidencia
cada vez mayor, de ciertos tipos de cáncer.7
El diagnóstico del cáncer es la primera medida que se necesita
para hacer frente a la enfermedad. Exige una combinación de
evaluaciones clínicas minuciosas e investigaciones diagnósticas
que comprenden la endoscopia, la imaginología, la histopatología, la citología y los estudios de laboratorio.
Una vez confirmado el diagnóstico hay que determinar la fase
en que se encuentra el cáncer, principalmente para poder elegir
la terapia, establecer un pronóstico y normalizar el diseño de los
protocolos de tratamiento expe­rimentales.
Los objetivos básicos del tratamiento del cáncer son la curación, la prolongación de la vida y el mejoramiento de la calidad
de vida del paciente.
El término «cáncer» se aplica genéricamente a más de un centenar
de enfer­medades diferentes entre las que figuran tumores malignos
de distintas localizaciones (mama, cuello uterino, próstata, estómago, colon/recto, pul­món, boca, etc.), la leucemia, el sarcoma óseo,
la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos.
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Un rasgo común a todas las formas de cáncer es la inoperancia
de los mecanismos que regulan normalmente el crecimiento, la
proliferación y la muerte de las células. El tumor resultante, que
comienza como anomalía leve, pasa a ser grave, invade tejidos
vecinos y, finalmente, se propaga a otras partes del cuerpo.8
En otro estudio Parkin y colaboradores presentan cifras muy
parecidas a las anteriormente citadas y reportan que el cáncer
de mama es el cáncer más común en mujeres, con un 23% de
todos los casos.9 Más de la mitad de todos los casos registrados
ocurren en países industrializados, en el año 2002, se registraron 361,000 casos nuevos en Europa (27.3% de cáncer en mujeres) y 230,000 en Norte América, la incidencia es más alta en
países desarrollados excepto en Japón, donde el cáncer de mama
ocupa el tercer lugar después del cáncer colon rectal y el cáncer de estómago.9
También la investigación de Parkin y colaboradores, encontró que se registran menores índices de incidencia de cáncer
de mama en algunas regiones como en Europa Oriental, América del Sur, África del Sur y Asia Oriental; aunque el cáncer
de mama sigue siendo el más común en las mujeres de todas
las regiones del mundo. En contraste, la incidencia de cáncer
de mama en la población judía de Israel es de las más altas del
mundo (87.7/100,000) y la más baja se registra en África central (16.5/100,000).9
En la Tabla 1, se muestra la incidencia y mortalidad de cáncer
de mama en el mundo por 100,000 habitantes.
En algunos países, se han desarrollado programas para la detección temprana del cáncer. En 1980, algunos países nórdicos,
Inglaterra y Holanda registraron un incremento en la incidencia,
de 1 al 3% después del inicio del programa de detección.9
La mortalidad por cáncer de mama se incrementó en muchos
países a partir de 1950 hasta 1980, particularmente en algunas regiones del este y sureste de Europa, y se redujo a partir de
1990, gracias a la evolución en las terapias.9 Aunque hay variaciones importantes en algunas regiones, en Australia cambió de
55 muertes en 1960 a 49 en 2002, en Alemania de 57 en 1970
a 60 en 2002, en Italia de 38 en 1960 a 55 en 2002, en Holanda de 74 a 67 de 1960 a 2002, en Inglaterra de 74 a 67 de 1960
a 2002 y en Estados Unidos de América de 69 a 58.9
Tabla 1. Incidencia y mortalidad de cáncer de mama por 100,000 habitantes por regiones del mundo9,10
60
Regiones
Incidencia
Mortalidad
Regiones
Incidencia
Mortalidad
Norte América
99.4
19.2
Asia del Este
33.3
14.3
Europa del Este
84.6
22.3
Sur-Este de Asia
25.5
11.8
Australia
84.6
19.4
Norte de África
23.2
16.7
Europa del Norte
82.5
22.6
Malasia
22.1
10.5
Europa del Sur
62.4
18.1
Asia Central
21.8
11.1
América del Sur
46.0
15.1
Este de África
19.5
14.1
Polinesia
41.6
19.4
China
18.7
5.5
Sureste de África
33.4
16.3
África Central
16.5
12.1
Caribe
32.9
12.7
Oeste de África
27.8
19.6
Japón
32.7
8.3
América Central
25.9
10.5
En Latinoamérica se presentan variaciones de incidencia de
cáncer de mama intermedia, aunque se ha observado un incremento en los niveles de mortalidad. Colombia, tiene los índices
de mortalidad más altos de Latinoamérica. En Uruguay, Argentina y Chile, se observan niveles de mortalidad ligeramente elevados en mujeres jóvenes, estos índices han permanecido
constantes en las últimas décadas.9
Cáncer de mama en México
La morbilidad por cáncer de mama muestra una tendencia creciente año con año, según se observa en el registro histopatológico de neoplasias malignas en México, cada año se diagnostican
en México más de 11,000 pacientes con esta enfermedad, lo que
representa un incremento del 18% al último reporte en el año
2000. El grupo de edad más afectado se encuentra en la quinta y sexta década de la vida. 11
Según registros de la Secretaria de Salud, para el año 2000, sólo
se diagnosticaron entre el 5 y 10% de los casos nuevos de cáncer
de mama en estadios tempranos, en contraste con lo que sucede
en los países desarrollados, donde aproximadamente el 50% del
cáncer de mama se diagnostica en estadios tempranos.
En México, se tienen registros de que aproximadamente el 50%
de los nuevos casos diagnosticados, corresponden a etapas avanzadas de cáncer, con lo cual el costo del tratamiento se incrementa y las posibilidades de curación son prácticamente nulas.
Aunado a esto, se tienen registrados un alto número de reportes
como “no clasificable” lo cual señala poco control y seguimiento
de los casos por la unidad médica donde se diagnostica.12
El cáncer, en general, se presenta actualmente como la segunda causa de muerte en nuestro país. Aproximadamente, el 6%
de las defunciones por cáncer corresponden al mamario, ocupando el sexto lugar dentro de las causas de muerte por cáncer, pero, el segundo lugar de muerte por cáncer en mujeres. Se
considera hoy que en el año 2010 habrá una tasa de mortalidad de 13 por 100,000 mujeres adultas y cerca de 4500 defunciones por año por esta causa en México.13 La tasa de muertes
por cáncer de mama en mujeres de 25 años o más ha aumentado de 1990 al 2001. En 1990, se registraron aproximadamente 2200 defunciones y una tasa de 13 por 100 mil mujeres. En
2001, aumentó el número defunciones registrándose 3700 defunciones y una tasa de mortalidad de cerca de 17 muertes por
100 mil mujeres. 14
A pesar de que la tendencia de la mortalidad por cáncer de mama
se ha estabilizado en los últimos años, el número de muertes por
esta causa ha igualado ya a la cifra correspondiente a las muertes por cáncer cérvico–uterino y se prevé que en los próximos
cinco años asumirá plenamente su posición como el cáncer más
frecuente entre las mujeres.
La estabilización de la tasa de mortalidad es un éxito, pero debe
considerarse que la tasa de incidencia de esta enfermedad sigue
creciendo y que el control de la mortalidad exige mejores prácticas de diagnóstico y tratamiento.
La realización de una mamografía al año, particularmente después de los 40, ha probado ser una herramienta de invaluable
valor para diagnosticar en etapas tempranas el cáncer de mama.
No obstante esto, datos recientes muestran que sólo 20% de las
mujeres mexicanas entre 40 y 69 años se someten a una mamografía cada año. A nivel estatal la cifra más alta corresponde a
Nuevo León, pero aun en este estado la proporción de mujeres
con este estudio alcanza apenas el 35%.14
La incidencia del cáncer de mama es muy rara antes de los 20
años, pero después de los 25 la probabilidad de desarrollar esta
enfermedad crece consistentemente hasta alcanzar su máximo
alrededor de la menopausia. En México, la edad media de los
fallecimientos por esta causa es de 56 años y la mayor proporción de muertes por esta causa ocurren entre los 45 y los 55 años.
Existen muy amplias diferencias en la edad de muerte por esta
causa en los diferentes estados. Mientras que en Chiapas, la edad
promedio es de sólo 49 años, en Yucatán es de 72. La magnitud
de las diferencias en la edad de muerte sugiere que las medidas
de diagnóstico oportuno, ya sea a través de personal médico o
a través de la autoexploración física, y la atención efectiva están
funcionando adecuadamente en algunas entidades.8
En 2004, las tasas más altas de mortalidad por cáncer de mama
se observaron en el Distrito Federal y Baja California Sur.
Sin embargo, la falta de acceso a medios adecuados para hacer diagnósticos tempranos y la mayor dificultad para introducir mejores prácticas de autoexploración, aunado al aumento en
la prevalencia de conductas que favorecen el desarrollo de esta
patología – obesidad, nuliparidad, ausencia de lactancia materna– seguramente harán que este cáncer se observe cada vez con
más frecuencia en las zonas rurales y en las áreas urbanas altamente marginadas.
Etiología
Se predijo que habría cerca de 203,500 nuevos casos de cáncer
de mama y cerca de 40,000 muertes por esta causa en mujeres
de los EUA para el año 2002. 54,000 casos adicionales de carcinoma ductal in situ serían detectados, principalmente, mediante
mamografía. Una de cada ocho o nueve mujeres americanas desarrollará cáncer de mama en el transcurso de su vida. La incidencia del cáncer de mama continúa aumentando en los EUA,
pero la mortalidad continúa igual. La mamografía y la técnica” Imagen por Resonancia Magnética” (MRI por sus siglas en
inglés) han resultado efectivas en los EUA para detectar cáncer de mama en mujeres con susceptibilidad heredada al cáncer de mama.15
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Los factores de riesgo incluyen retraso al nacer, historia familiar
positiva de cáncer de mama o mutaciones genéticas (BRCA-1,
BRCA-2) o algún tipo de displasia mamaria.
La mayoría de las mujeres con cáncer de mama no tienen factores de riesgo identificables.
Los hallazgos tempranos del cáncer de mama son: retracción de
la piel o de los pezones; linfoadenopatia axilar; alargamiento de
las mamas, enrojecimiento, edema, dolor, fijación de la masa a
la piel o a la pared del pecho.
La edad y el sexo, son dos de los principales factores de riesgo
para desarrollar cáncer de mama, en algunos estudios epidemiológicos, se asocian como factores de riesgo la genética, factores
endocrinos y ambientales, sin embargo, la naturaleza exacta y
la asociación de los factores no está del todo clara.16
Los factores endocrinos que se han ligado al desarrollo del cáncer son: la duración de la vida menstrual de la mujer, en especial la menarca, que es el inicio de la menstruación antes de los
12 años, el inicio temprano de la menopausia, la nuliparidad y
el tener un hijo después de los 30 años de edad.17,18
En los EUA, del 10 al 20% de las mujeres con cáncer de mama
y con cáncer de ovario tienen un pariente en primer o segundo
grado con esas enfermedades.19
Las mujeres cuyas madres o hermanas tuvieron cáncer de mama
tienen de tres a cuatro veces más posibilidades de desarrollar dicha enfermedad. Este factor de riesgo es mayor sí el cáncer de
mama de la madre o hermana ocurrió antes de la menopausia
o fue bilateral y en aquellas en donde la historia familiar se remonta a dos o más familiares de primer o segundo grado. Sin
embargo, en el 75% de los casos de mujeres con cáncer de mama
no tienen historia familiar de dicha enfermedad.19
Las mujeres que no han tenido hijos o que su primer embarazo
completo fue después de los 35 años de edad tienen 1.5 veces de
probabilidad de mayor incidencia de cáncer de mama que las que
tuvieron varios partos antes de esa edad. Varios autores han descrito la evidencia de que la paridad y la lactancia tienen un efecto protector con respecto al cáncer de mama. Según López-Ríos
y colaboradores, un estudio de casos y controles realizado en la
Ciudad de México, también identificó dicho efecto.17, 20
En México, según algunos autores, la evolución de la fecundidad
tiende hacia un patrón en el que las mujeres tienen una descendencia final baja y la tasa global de fecundidad o descendencia
final ha disminuido de manera diferencial de acuerdo con las categorías socioeconómicas y las regiones en el nivel nacional.17
62
Las mujeres con menarca tardía y menopausia artificial están
asociadas con una menor incidencia de cáncer, mientras que las
que menstruaron a edades inferiores a los 12 años y tuvieron menopausia natural tardía (después de los 50 años) están asociadas
a un ligero incremento de riesgo al cáncer de mama.
La enfermedad fibrocística, cuando está acompañada por cambios proliferativos, papilomatosis, o hiperplasia epitelial atípica, se asocia con una incidencia creciente de cáncer21. Una
mujer que desarrolla cáncer en un seno tiene una posibilidad
creciente de desarrollarlo también en el otro. Tales mujeres
desarrollan cáncer contralateral en una proporción de 1% o
2% por año.
Las mujeres con cáncer de corpus uterino tienen riesgo de cáncer de mama significativamente más alto que la población en
general y las que tienen cáncer de mama presentan un riesgo
incremental comparativo de cáncer endometrial.
En los EUA, el cáncer de mama tiene mayor incidencia y prevalencia en las mujeres de raza negra que en la blanca. Recientemente, se publicó un estudio sobre el impacto del tratamiento
y el estatus socioeconómico sobre la disparidad racial en sobrevivientes entre mujeres adultas mayores con cáncer de mama;
los investigadores encontraron que la disparidad racial entre las
sobrevivientes no estaba presente después de haber controlado
el tratamiento y el estatus socioeconómico. Concluyeron que
los esfuerzos para eliminar dichas barreras tienen implicaciones importantes en la salud pública.22
Un estudio realizado en los EUA examinó la disparidad racial/
étnica en relación con la mortalidad y sobrevivencia en grupo de
35,029 mujeres americanas con cáncer de mama. Encontraron
que las mujeres afroamericanas vivían en condiciones de mayor
pobreza que las mujeres de raza blanca y que las que vivían en
condiciones socioeconómicas de pobreza tenían una probabilidad mayor de morir de cáncer de mama.23
Algunas de las variaciones en tasas de incidencia y prevalencia entre países que modifican los datos de países desarrollados
versus en desarrollo se pueden deber a subregistros aunque de
todas formas se estima que existe una diferencia real entre dichos países.
La epidemiología del cáncer de mama inflamatorio (IBC por
sus siglas en inglés) difiere de otros tipos de cáncer de mama no
inflamatorios. Parece existir un patrón geográfico para el IBC,
la mayoría de los casos se reportan en el Norte de África y están mejor documentado en Túnez. Los factores de riesgo asociados al IBC son mujeres premenopáusicas obesas y mujeres
jóvenes con un primer parto.24
Los factores dietéticos, particularmente el aumento en el consumo de grasas, también pueden ser causa de las variaciones en las
tasas de incidencia y prevalencia de cáncer de mama.24 Freedman
y colaboradores, realizaron una revisión extensa de estudios de
cohortes publicados, en donde se planteaba como hipótesis un
vínculo entre la dieta rica en grasas y el cáncer de mama y en dichos estudios se concluía que dicho vínculo era iluso. Freedman
y colaboradores en un muy reciente y muy amplio estudio de meta-análisis de cohorte nutricional encontraron que existe una asociación modesta entre la ingesta de grasa y el cáncer de mama,
aunque se requieren mayores evidencias para afirmarlo.26
Los contraceptivos orales no aparecen como factores de riesgo
que aumenten el cáncer de mama 27. Los resultados del estudio
de “Women’s Health Initiative” (WHI por sus siglas en inglés)
mostraron que no existen evidencias suficientes para asegurar
que existe una asociación de la terapia hormonal (HT por sus
siglas en inglés) y el aumento de las tasas de incidencia de cáncer en los EUA, esto de acuerdo a la revisión bibliográfica realizada por ellos de 1987 al 2007.28
Hay evidencias de que la administración de estrógenos a mujeres
después de la menopausia, puede resultar en un ligero aumento
del riesgo pero sólo con altas dosis durante un largo período de
tiempo. El uso concomitante de progesterona y estrógeno puede aumentar la incidencia de cáncer de mama en comparación
con el uso de estrógeno sólo. 27,29
BRCA1 y BRCA2 (por sus siglas en inglés) son genes supresores
de tumores que en condiciones fisiológicas inhiben el crecimiento de células tumorales. Ambos genes son potentes activadores de la transcripción y codifican para proteínas con múltiples
funciones, pero su papel en la reparación del DNA dañado parece ser lo más importante en la carcinogénesis.31
Algunos de los cánceres clasificados como hereditarios se asocian con un gen del cromosoma 17. Este gen, BRCAI, es mutado en familias con inicio temprano de cáncer de mama y de
ovario30. Entre un 50 a 85% de las mujeres con mutaciones de
genes BRCAI tendrán la posibilidad de desarrollar cáncer en
el transcurso de sus vidas.31 Otros genes se asocian con un aumento en el riesgo de cáncer de mama y otros tipos de cáncer,
tales como BRCA2, mutación ataxia-telangiectasia y TP53, el
gen supresor de tumor. Se han encontrado mutaciones de TP53
en aproximadamente el 1% de cánceres de mama en mujeres de
menos de 40 años de edad.31
Hoy en día existe, comercialmente, una prueba genética para
detectarlo en mujeres con riesgo de cáncer de mama. Las mujeres con mutaciones genéticas que desarrollan cáncer de mama
deben ser tratadas de la misma manera que las que no tienen
dichas mutaciones.31
Hay una gran variación entre las mujeres en relación a la densidad de parénquima de la mama como se observa en los mamogramas; la densidad también varía con la edad de las pacientes.
La densidad depende de la cantidad de tejido conectivo y glandular de la mama. Las mujeres con mayor densidad de mama
deben hacerse estudios regulares de mamografía y seguir todas
las recomendaciones aplicables a las mujeres de su edad.32
Las mujeres con mutaciones genéticas, usualmente, eligen ser
tratadas por mastectomía bilateral. Se han reportados conflictos sociales entre los intereses de las pacientes y las compañías
de seguros para cubrir los gastos generados por dicho tratamiento. En algunos estados de los EUA, han regulado dicha situación para prevenir que las compañías de seguros consideren a
las mutaciones genéticas como “condiciones de enfermedad preexistentes” para asegurar a las mujeres afectadas.32,33
Las mujeres con riesgos mayores de los normales de cáncer de
mama deben ser identificadas por sus médicos, para ser entrenadas en las técnicas de auto-examen de las mamas y de seguimiento cuidadoso.
El “National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project” (NSABP
por sus siglas en inglés) de los EUA llevó a cabo el estudio “Ensayo de Prevención del Cáncer de Mama” (BCPT, por sus siglas
en inglés), en el cual estudió la eficacia del tamoxifeno como un
agente preventivo en mujeres que no tenían cáncer de mama pero
que estaban en alto riesgo de desarrollarlo. Las mujeres que recibieron tamoxifeno tuvieron un 50% en la reducción de contraer
cáncer no-invasivo en comparación del grupo control con placebo. Sin embargo, las mujeres con edades mayores de 50 años
que recibieron tamoxifeno tuvieron una incidencia creciente de
cáncer endometrial y trombosis venosa profunda.34
Una revisión sobre como reducir del riesgo de cáncer de mama
utilizando tamoxifeno y raloxifeno, agentes selectivos moduladores de los receptores-estrógeno, para probar la hipótesis de
que el riesgo de cáncer de mama puede ser reducido por antagonistas de estrógeno fue publicada en el 2000 y es consistente
con el estudio anterior.35
Se han realizado estudios in vitro para demostrar que los compuestos retinoides inhiben la proliferación de las células neoplásicas, particularmente, las de cáncer de mama. Sin embargo, en
un estudio reciente encontraron que el ácido 13-cis-retinoico
administrado concomitante con tamoxifeno no incrementa el
efecto terapéutico de este último.36
La Tabla 2 resume todos los factores asociados con el aumento
del riesgo de cáncer de mama.18
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Tabla 2. Factores asociados con aumento del riesgo de
cáncer de mama
Raza
Blanco
Edad
Mayores de 50 años
Historia familiar
Cáncer de mama en la madre,
hermana o hija (especialmente
bilateral o pre-menopausia)
Genéticos1
Mutaciones BRCA1 o BRCA 2
H istor ia méd ica
previa
Cáncer endometrial, formas proliferativas de la enfermedad fibrocistica.
Cáncer en otra mama
Historia menstrual
Primera menstruación
(antes de los 12 años)
Menopausia tardía
(después de los 50 años)
Embarazo
Ninguno o primero tardío
Farmacología y farmacoterapia
Consideraciones genéticas
El cáncer de mama es una proliferación maligna de las células
epiteliales que revisten los conductos o lobulillos de la mama. El
cáncer de mama humano es una enfermedad clonal; una célula
individual-el producto de una serie de mutaciones somáticas o
de línea germinal-acaba por alcanzar la capacidad para expresar
su potencial maligno completo. En consecuencia, el cáncer de
mama puede existir por un período largo como enfermedad no
invasora o una enfermedad invasora pero no metastásica. Este
hecho tiene repercusiones clínicas muy importantes.37,38
Sólo el 10% de los casos de cáncer de mama en el ser humano
guardan relación directa con mutaciones de la línea germinal.
Existen varios genes que participan en los casos familiares. El
síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por mutaciones hereditarias en el gen supresor de tumores p53, con aumento en la
incidencia de cáncer de mama, osteosarcomas y otros tumores
malignos. También se ha informado sobre mutaciones hereditarias en el gen PTEN. 38
Otro gen supresor de tumores, el BRCA-1 (breast cancer), se
ha identificado en el locus cromosómico 17q21; este gen codifica una proteína de dedo de cinc, y su producto puede por
tanto actuar como factor de transcripción. El gen está implicado en la reparación de genes. Las mujeres que heredan un
alelo mutado de este gen a partir de cualquiera de sus proge-
64
nitores tienen un riesgo aproximado de 60 a 80% de padecer
cáncer de mama a largo de su vida, así como riesgo aproximado de 33% de presentar cáncer de ovario. Un cuarto gen, denominado BCA-2, que se ha ubicado en el cromosoma 13q12,
también se vincula con una alta frecuencia de cáncer de mama
en varones y mujeres. 38
Existe también un oncogén dominante está implicado en 25% de
los casos de cáncer de mama en el ser humano. El producto de
este gen, un miembro de la superfamilia de receptores del factor de crecimiento epidérmico denominado erb (HER-2, neu),
se hiperexpresa en estos cánceres de mama por amplificación
génica, y esta hiperexpresión puede transformar el epitelio mamario del ser humano.38
Farmacoterapia
En la actualidad, la quimioterapia coadyuvante es el método
que complementa sistemáticamente el tratamiento del cáncer de
mama, la naturaleza del tratamiento oncológico y sus métodos
fundamentales cambian constantemente.39 En la década pasada se observó una impresionante caída de las muertes por cáncer de mama (15%) y dicho descenso se asocia al extenso uso
de adyuvantes sistémicos.40
Los protocolos clínicos exploran ahora genoterapias, manipulaciones del sistema inmunitario, estimulación de los elementos hematopoyéticos normales, inducción de diferenciación en
tejidos tumorales e inhibición de la angiogénesis. La investigación en estos nuevos terrenos ha permitido su aplicación experimental y en algunos casos sistemática.41
Las opciones terapéuticas de una paciente dependen de varios
factores. Estos factores incluyen la edad, el estado pre o posmenopáusico, el estado general de salud, la localización del tumor,
y el tamaño de las mamas. También se consideran ciertas características de las células del tumor. El factor más importante
es el estadio de la enfermedad. El estadío se basa en el tamaño
del tumor y en su extensión.41
El tratamiento puede ser curativo o paliativo. El tratamiento
curativo se recomienda para la etapa I y II de la enfermedad.
Las pacientes en etapa III o localmente avanzada y con inflamación tumoral se pueden curar con terapia de multimodalidad. Sin embargo, a la mayoría se les da tratamiento paliativo.
El tratamiento paliativo es el indicado para todos los pacientes
en la etapa IV de la enfermedad y para aquellos previamente
tratados que hayan desarrollado metástasis distante o quienes
tienen cánceres locales no-resecables.41
El crecimiento potencial de los tumores y los factores de resistencia del huésped varían de paciente a paciente y pueden alterarse
durante el curso de la enfermedad. La duplicación de las células
cancerigenas oscila desde varias semanas en las lesiones de rápido
crecimiento, hasta un año en las de lento crecimiento. El largo
período preclínico de crecimiento y la tendencia del cáncer de
mama a generar metástasis han convencido a los clínicos de
que la mayoría de los cánceres de mama son una enfermedad
sistémica al momento del diagnóstico.
Existen controversias en relación con el momento en que se
debe hacer la cirugía con respecto al ciclo menstrual de la paciente. Algunos opinan que la operación durante el tiempo de
antagonismo estrógeno, afecta adversamente la sobrevivencia
de las pacientes, pero muchos estudios apoyan la idea de que no
es mucho el efecto.17
Recientemente, se están probando los bifosfanatos para pacientes con cáncer de mama con metástasis.42,43 Los bifosfonatos, son
fármacos que inhiben la resorción ósea mediada por el osteoclasto, son el tratamiento estándar para la hipercalcemia asociada
al tumor, y se ha demostrado reducir el dolor óseo, mejorar la
calidad de vida, retardar eventos esqueléticos y reducir su número en pacientes con mieloma múltiple. Varios ensayos controlados aleatorios han evaluado la función de los bifosfonatos
en el cáncer de mama.44
Elección de la terapia primaria
La extensión de la enfermedad y la agresividad biológica son las
determinantes principales de los resultados de la terapia primaria. El sistema de evaluación por etapas clínicas y patológicas
ayuda para determinar el grado de extensión de la enfermedad, aunque dichas etapas muestran cierto grado de imprecisión. Otros factores tales como la citometria de flujo de DNA,
grado del tumor, ensayos de receptores de hormonas y aplicación oncogénica pueden ser de valor prognóstico pero no son
importantes en determinar el tipo de terapia local. Dado que
dos terceras partes de las pacientes, eventualmente, manifiestan enfermedades distantes, independientemente, de la forma
de terapia primaria, hay una tendencia a pensar que el carcinoma de mama es sistémico en la mayoría de los pacientes al momento de presentarse.
El gen HER2, el cual codifica al receptor del factor de crecimiento HER2, en el 25 al 30% de los cánceres de mama se
encuentra amplificado y sobreexpresado, lo que incrementa la
agresividad del tumor. Se encontró un estudio clínico que evaluó
la eficacia y seguridad del “trastuzumab” (anticuerpo monoclonal recombinante contra HER2) en mujeres con metástasis de
cáncer de mama que tenían sobreexpresado el HR2. El estudio
concluyó que el “trastuzumab” aumenta los beneficios clínicos
de la quimioterapia de primera elección en metástasis de cáncer
de mama con HER2 sobreexpresado.45, 46
Hay controversia alrededor de la elección de la terapia primaria de las etapas I, II y III del carcinoma de mama. Un número
importante de estados de los EUA requieren que los médicos
informen a las pacientes sobre las alternativas existentes de los
métodos de tratamiento en el manejo del cáncer de mama.17
Terapia de conservación de mama
Muchos estudios no aleatorizados, el de Milan, y uno aleatorizado muy grande conducidos por el NSABP de los EUA, muestran
que las tasas de sobrevientes libres de enfermedad son similares
para las pacientes tratadas por mastectomia parcial más disección axilar seguida por terapia de radiación y aquellas tratadas
por mastectomía radical modificada (mastectomía total más
disección axilar).45,46 Todas las pacientes cuyos nodos axilares
contenían tumor recibieron quimioterapia adyuvante. La biopsia de los nodos axilares puede predecir la presencia o ausencia
de metástasis en pacientes con cáncer de mama.49
Se han realizado estudios aleatorizados para determinar si la
lumpectomía con o sin terapia de radiación es tan efectiva como
la mastectomía para el tratamiento de cáncer de mama invasivo
y encontraron que la lumpectomía seguida de radiación de la
mama continúa siendo apropiada para tratar a las mujeres con
cáncer de mama y con resultados cosméticos aceptables.50
Otro estudio aleatorizado en el cual se les dio seguimiento a mujeres (durante 20 años) con cáncer de mama y en el que se deseaba evaluar la sobrevivencia a la mastectomía radical (Halsted) en
comparación con la cirugía con conservación de mama, encontraron que la sobrevivencia era igual en ambos grupos de mujeres Por
lo tanto los investigadores concluyeron que la cirugía con conservación de la mama es el tratamiento de primera elección para las
mujeres con cáncer de mama relativamente pequeño.51
Los resultados de estos y otros estudios han demostrado que con
tratamientos quirúrgicos menos agresivos que los utilizados previamente, se pueden obtener resultados terapéuticos equivalentes
y se puede preservar una apariencia cosmética aceptable.
Terapia sistémica adyuvante
Después de la cirugía y de la terapia de radiación, quimioterapia
o terapia hormonal, para la mayoría de las pacientes con cáncer de mama curable se considera importante iniciar una terapia de adyuvante52.
El objetivo de la terapia sistémica de adyuvante es eliminar la
metástasis oculta que es responsable de recurrencias tardías
mientras son microscópica y la más vulnerable a los agentes anticancerígenos53.
La meta clínica del llamado tratamiento de neoadyuvante (también conocido como primario o preoperatorio) para el cáncer de
mama resecable antes de la cirugía es reducir el tumor y la mastectomía; los ensayos clínicos con adyuvantes son caros y toman
largos periodos de tiempo en ser completados. La tendencia actual es usar tratamiento neoadyuvantes para buscar a corto plazo
65
Volumen 39 • Número 3 • Julio - Septiembre 2008
marcadores sustitutos (clínicos, patológicos o biológicos) en ensayos clínicos pequeños que puedan predecir con exactitud resultados a largo plazo.54
La quimioterapia adyuvante puede disminuir la recurrencia local en pacientes tratados que conservan la mama y el tamoxifeno
disminuye la ocurrencia del cáncer de mama contralateral 55.
Se ha encontrado también que el tamoxifeno reduce el riesgo de
recurrencia de muerte por cáncer de mama cuando se da como
terapia adyuvante y provee de efecto paliativo para las pacientes
con metástasis de cáncer de mama; por lo que esta indicado tanto
para las pacientes en premenopausia y postmenopausia.56,57
En un estudio reciente, se encontró que la quimioterapia con
tamoxifeno durante 2 o tres años e intercambiada por exemestano por el resto del ciclo (hasta 5 años) en comparación con el
tratamiento estándar de 5 años continuo con tamoxifeno mejora
significativamente la sobrevivencia sin enfermedad, en mujeres
postmenopáusicas con cáncer de mama 58. En otro estudio similar, encontraron que la terapia con letrozol en comparación con
placebo después del tratamiento estándar con tamoxifeno mejora
significativamente la sobrevivencia sin enfermedad 59.
En los pacientes que están en etapa temprana de cáncer de mama
y en riesgos substanciales de metástasis sistémica, hay tendencia
creciente de conservación de mama con quimioterapia adyuvante. Sin embargo, la secuencia de la quimioterapia y la radiación
aún no está muy clara; en un estudio clínico investigaron dicha
secuencia y sugieren que a los pacientes con dicho riesgo se deben dar 12 ciclos de quimioterapia seguidos por radioterapia,
en vez de radiación seguida por quimioterapia60.
Han sido realizados numerosos estudios clínicos con varios regimenes de adyuvantes quimioterapéuticos.61, 62, 63 Se tiene mayor
experiencia clínica con ciclofosfamida, metotrexato y fluoracilo (CMF) que con otros adyuvantes.64 La ciclofosfamida puede
ser dada ya sea de manera oral, en dosis de 100 mg/m2 diariamente durante 14 días o intravenosamente en una dosis de 600
mg/m 2 en los días 1 y 8 del tratamiento.
El metotrexato se administra intravenosamente en dosis de 40
mg/m 2 en los días 1 y 8 del tratamiento. Este ciclo se repite cada
4 semanas. Algunos clínicos prefieren dar los medicamentos en
el día 1 solamente cada 3 semanas. No hay ventajas obvias excepto que se asegura el cumplimiento terapéutico por parte de
la paciente cuando la ciclofosfamida se administra intravenosamente. El régimen se continúa por 6 meses en las pacientes
que padecen metástasis axilar.
“The National Institute for Clinical Excellence (NICE) ha recomendado la capecitabina como tratamiento de segunda línea para la metastásis o para el cáncer de mama localmente
66
avanzado. La capecitabina y otro antimetabolito, tegafur con
uracilo, han sido recomendados como opciones de primera línea
para el tratamiento de metástasis de cáncer de intestino. NICE
recomienda la capecitabina en combinación con docetaxel para
metastásis o cáncer de mama localmente avanzado, como tratamiento para cuando la terapia con antraciclina.65
La duración de la terapia adyuvante es incierta, períodos cortos pueden ser tan efectivos como los largos.65
Existen estudios donde se ha investigado el uso de dosis convencionales de citotóxicos versus altas dosis de los mismos más
transplante de células autólogas hematopoyéticas para el cáncer de mama y encontraron que no mejora la sobrevivencia de
las mujeres con cáncer de mama66. Otro estudio similar encontró, posteriormente, que altas dosis de agentes alquilantes pueden mejorar la sobrevivencia libre de recaída en pacientes en las
etapas II o III de cáncer de mama y con 10 o más nodos linfáticos axilares positivos. Ese beneficio debe ser confinado a pacientes con tumores HER-2/neu-negativo67.
En un estudio que incluyó datos de 145,000 mujeres con cáncer
de mama, los investigadores encontraron que la quimioterapia
conjuntamente con tratamientos hormonales mejoraban la tasa
de sobrevivencia de cáncer del mama.68
El cáncer de mama en hombres tiene una incidencia de un 1%
del total de cáncer de mama. Es mayor en hombres que tienen
una historia familiar de cáncer de mama. En hombres el cáncer
de mama se detecta en etapas más avanzadas que en las mujeres,
el manejo y tratamiento es similar al de las mujeres.69
Prognosis
La etapa del cáncer de mama es el indicador más confiable de
prognosis.70
El nivel de ciclina E, parte de una red molecular que controla el ciclo célular, se encuentra aumentado en las líneas celulares en presencia de cáncer de mama. En los tejidos de cáncer
de mama, altos niveles de ciclina E se correlacionan con resultados terapéuticos pobres, mientras que bajos niveles lo hacen
con buenos resultados.70 En algunos estudios se han encontrado que los niveles totales de ciclina E y de la ciclina E de bajo
peso molecular, medidos con el ensayo Western blot, se correlacionan fuertemente con la sobrevivencia en pacientes con cáncer de mama71.
Se han realizado pruebas para probar si el nivel de células cancerigenas circulantes puede predecir la sobrevivencia de pacientes
con cáncer de mama72; el número de células cancerígenas circulantes antes del tratamiento es independiente de la sobrevivencia en pacientes con metástasis de cáncer de mama73.
Manejo del cáncer de mama en México
En México, el control, la prevención, el tratamiento y el diagnóstico del cáncer de mama, se maneja de acuerdo a los lineamientos de la Norma Oficial Mexicana, NOM-041-SSA2-2002,
documento que permite unificar las acciones en salud y contribuir a la disminución de las tendencias de mortalidad por esta
patología.74
El objetivo de la norma es establecer los criterios de operación
para la prevención, el diagnóstico, el tratamiento, el control y
la vigilancia epidemiológica del cáncer de mama y es de observancia obligatoria para todo el personal de salud, profesional
y auxiliar de los sectores público, social y privado que brinden
atención médica en México.
Entre los puntos más importantes que maneja esta norma están los
siguientes: Disposiciones generales, prevención primaria, secundaria y terciaria, diagnóstico patológico y anatomopatológico.
El cáncer de mama en México se maneja con el “tamaño del
tumor, nodo linfático regional, metástasis distante” (TNM por
sus siglas en inglés) que se corresponde con el sistema de clasificación acordado por el “American Joint Comittee on Cancer” y la
“UICC Internacional Union Against Cancer.” 75,76
Conclusiones
En México, el cáncer de mama se ha colocado en los primeros
niveles de mortalidad en mujeres en edad productiva, la edad
media de los fallecimientos por esta causa es de 56 años y la mayor proporción de muertes ocurren entre los 45 y los 55 años,
grupo en el cual se constituye en la segunda causa de muerte,
sólo por debajo de la diabetes.
La edad y el sexo, son dos de los principales factores de riesgo
para desarrollar cáncer de mama. También se asocian como factores de riesgo la genética, factores endocrinos y ambientales.
Este tipo de padecimientos crónico degenerativos, se puede tratar
desde diferentes perspectivas farmacoterapéuticas, dependiendo del estadío de la enfermedad. Los tratamientos para tratar
el cáncer de mama, son múltiples y difieren en seguridad, eficacia y costos.
En la actualidad, en los países desarrollados, la mayor parte de
las mujeres con cáncer de mama son detectadas en el estadío I
o en el estadio II. Sin embargo, en México, son generalmente
detectadas en los estadíos avanzados o sea III o IV.
Las estrategias de prevención son las que mejores resultados han
aportado modificando el perfil de morbi-mortalidad. Dependiendo también del estadío, la terapia adyuvante combinada con
la cirugía conservadora o radical han contribuido, en muchos
casos, a curar el cáncer de mama y a incrementar la calidad de
vida de las mujeres afectadas por dicho padecimiento.
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