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Alcohol como factor de riesgo de cirrosis y
carcinoma Hepatocellar
ENFERMEDAD HEPÁTICA POR ALCOHOL
Medellín, 13* y 14❧ de Marzo de 2014
Global Burden Disease 2012 * Incidencia Cáncer de hígado: 782.000 casos * 554.000, Población masculina (5th) * 228.000, Población femenina (9th) * Mortalidad Cáncer de hígado: 746.000 muertes (2nd) Estimated Liver Cancer Incidence Worldwide in 2012: Men / Women Trends in incidence of liver cancer in selected countries: age-­‐standardised rate (W) per 100,000, men / women Fracción estimada de Cirrosis y HCC atribuible a la infección por VHB y/o VHC Cirrosis 70
60
Cirrosis 50
40
VHB
30
VHC
20
10
0
A frica
A s ia / C hina
J ap ón
N orteA mérica
Latino A mérica
G lob al
HCC 70
60
HCC 50
40
V HB
30
V HC
20
10
0
A frica
A s ia / C hina
J apón
NorteA mérica
Latino A mérica
G lobal
Perz JF et al., J Hepatol 2006 Epidemiología de CHC en Latino América Periodo de estudio 2006-­‐2008 Países: Argen6na, Brazil, Chile, Colombia, Uruguay, Venezuela, República Dominicana, México, Ecuador, Paraguay. 240 casos CHC; 85.4% (cirrosis) 72.5% Hombres Hombre:Mujer 2.6 Mediana edad: 64 años Rango IQ 57-­‐72 Epidemiología del Cáncer Primario de Hígado en Colombia Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE) Tasa de mortalidad por tumores malignos de hígado según sexo. Colombia 2000-­‐2010. Fuente: DANE -­‐ Grupo Vigilancia Epidemiológica de Cáncer, INC 4,6 4,4 4,2 4,0 Hombres Mujeres 3,8 3,6 3,4 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Tasa de mortalidad de cáncer de hígado por género, Colombia 2000-­‐2010 2009 2010 Tasa de mortalidad por tumores malignos de hígado según grupos etarios. Colombia 2000-­‐2007. Fuente: DANE -­‐ Grupo Vigilancia Epidemiológica de Cáncer, INC. Tasas de mortalidad de tumor maligno de hígado ajustadas por edad en el periodo 2003-­‐2007 reportadas por GLOBOCAN y registros poblacionales de cáncer Región Globocan Población Masculina Población Femenina 5,1/100.000 4,7/100.000 6/100.000 4,7/100.000 Pasto 6,4/100.000 4,2/100.000 Manizalez 4,8/100.000 4/100.000 Cali 5,8/100.000 4,5/100.000 Bucaramanga Biomarcadores de HCC en Colombia ? Patrón epidemiológico de los factores de riesgo del HCC en Colombia? *  Estudio Restrospectivo 2000-­‐2004 *  Biomarcadores Infección por VHB, VHC, Exposición a Aflatoxina Hospitales 4º nivel, Registro Departamentos de Patología Bogotá: Fundación Santa fé de Bogotá Medellín: Universidad de Antioauia, Hospital Pablo Tobón Uribe, Cali: Hospital Universitario Evaristo García Patrón epidemiológico de los factores de riesgo del HCC en Colombia? *  Estudio Prospectivo 2005-­‐2007 *  Marcadores serológicos / Marcadores moleculares Medellín: Hospital Pablo Tobón Uribe, Unidad de Hepatología Biomarcadores de Cirrosis y Carcinoma Hepatocelular: Retrospectivo Diagnóstico de
Registro
Periodo
Institución
Total casos
HCC
2000-2004
HPTU, UdeA,
HUV, FSB
79
HCC
2005-2007
HPTU
21
Cirrosis
2005-2007
HPTU
32
Estudio Restrospectivo
HBcAg HBx . . Casos: 138 Selección: 69 casos, criterios histopatológicos Analizados: 55 casos / 47 casos Frecuencia Biomarcadores HCC: 44.4% Cirrosis: 36.3% Estudio Restrospectivo
IHC HBx PCR HBx + + 6 -­‐ + 5 + -­‐ 7 ND + 4 -­‐ -­‐ 8 ND + 4 Frecuencia Biomarcadores HCC: 44.4% IHC HCC: 44.1% PCR HBx Estudio Restrospectivo
Proteína Core VHC Casos: 138 Selección: 69 casos, criterios histopatológicos Analizados: 46 casos / 38 casos Frecuencia Biomarcadores HCC: 34.6% Cirrosis: 16.6% Coinfección VHC/VHB *  HCC: 12.5% *  Cirrosis: 8.3% Estudio Restrospectivo
Biomarcador exposición a AFB: Aductos AFB-­‐ADN *  An6cuerpo monoclonal 6A.10 (Columbia University) / Histostain / Polímero *  47 muestras: 39 HCC, 8 cirrosis, 0% posi6vas *  Controles: *  Cortes hígado de rata Sprague-­‐Dawley tratadas con una dosis 1.25 mg/kg AFB, *  Hígado de pacientes sano sin exposición a AFB. Estudio Restrospectivo
Biomarcador exposición a AFB: Mutación gen p53 exón 7, codón 249 “micro-­‐dissecNon” Estudio Restrospectivo
Biomarcador exposición a AFB: Mutación gen p53 exón 7, codón 249 RFLP ggcc ggcc ggcc 92 pb p53 Exon 7 wt ggcc p53 Exon 7 muta6on codon 249 ggcc gtcc 62 pb 154 pb Estudio Restrospectivo
Biomarcador exposición a AFB: Mutación gen p53 exón 7, codón 249 Estudio Restrospectivo
Biomarcador exposición a AFB: Mutación gen p53 exón 7, codón 249 Casos cirrosis y/o HCC HPTU, U de A, FSFB 54 muestras analizadas 13 muestras mutación 249ser, 24% 61% muestras 249ser remi6das por la Fundación Santa Fé de Bogotá En análisis biomarcadores de infección por VHB y procedencia de los casos Estudio Restrospectivo
Biomarcador exposición a AFB: Mutación gen p53 exón 7, codón 249 RFLP / Secuenciación Directa RFLP
24% TP53 249ser
Secuenciación Directa
11.4% TP53 249ser
Biomarcadores de Cirrosis y Carcinoma Hepatocelular: Retrospectivo * 49 HCC casos *  58.1% Marcadores de inf por VHB (IHQ, PCR orfX) *  37% Marcador inf por VHC (IHQ) *  19.2% Marcadores VHB/VHC *  10.5% Mutación puntual Exón 7 codón 249 gen p53 *  Hepatitis B and Hepatitis C Infection Biomarkers and TP53 Mutations in Hepatocellular Carcinomas from Colombia. Navas MC, Suarez I, Carreño A, Uribe D, Rios WA, Cortes-­‐Mancera F, Martel G, Vieco B, Lozano D, Jimenez C, Gouas D, Osorio G, Hoyos S, Restrepo JC, Correa G, Jaramillo S, Lopez R, Bravo LE, Arbelaez MP, Scoazec JY, Abedi-­‐Ardekani B, Santella RM, Chemin I, Hainaut P. Hepatitis Research and Treatment. 2011;2011:582945. Epub 2011 Oct 31. Estudio prospectivo de HCC y/o Cirrosis en la Unidad de Hepatología del HPTU. 2005-­‐2007. Total
170
Cirrosis
124
CHC/Cirrosis
30
CHC
9
CHC indef. C
7
5%
4%
18%
73%
Cirrosis
Cirrosis+HCC
HCC
HCC no def C
Estudio prospectivo de HCC y/o Cirrosis en la Unidad de Hepatología del HPTU. 2005-­‐2007. Población de
estudio
Género
Masculino
Género
Femenino
Edad
promedio
Rango de
edad
Total n=170
62.6%
37.4%
58.74 años
17-85 años
Cirrosis n=124
59%
41%
56.5 años
17-82 años
HCC w/wo
cirrosis n=46
74%
26%
64.5 años
38-85 años
Etiología asociada a Cirrosis n=124 U. Hepatología, HPTU. 2005-­‐2007 7%
2%
6%
1%
1%
38%
15%
14%
1%
6%
2%
7%
Alcohol
VHB
Alcohol+VHB
VHC
Alcohol+VHC
Criptog.
Autoinmune
Autoinmune+Biliar
NASH
Metab
Biliar
Hemocromatosis/autoinm
Etiología asociada a CHC/Cirrosis n=30 U. Hepatología, HPTU. 2005-­‐2007 3%
3%
3%
3%
18%
53%
7%
10%
Alcohol
VHB
VHC
Criptog.
Autoinmune
NASH
Alcohol+VHB
sin dato
* HCC sin cirrosis / indeterminado para cirrosis Diagnóstico de casos discriminados según consumo de Alcohol. 2005-­‐2007 Edad media Alcohol Si: 59.35 años Alcohol No: 57.81 años 6
4
8
61
Alcohol No
40
50
60
70
80
90
100
25
30
79
20
9
10
Alcohol Si
1
5
0
22
60
Alcohol Si
54
Alcohol No
0
20
40
Femenino
Cirrosis
Cirrosis/CHC
CHC
CHC indef C
60
Masculino
80
100
Etiología en casos de cirrosis y/o HCC. Discriminado según consumo de alcohol n=154 20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Alcohol Si
Alcohol No
VHB
VHC
Criptogénica
Autoinmune
NASH
Metabólica
Biliar
Alcohol+VHB
Alcohol+VHC
Autoinmune+Biliar
Hemocr/Autoimm
Caracterización de aislados de VHB de casos de cirrosis y/o HCC Tabla 1. Genotipo/Subgenotipos del VHB en muestras de pacientes con diagnóstico
de cirrosis y HCC, atendidos en el HPTU en el periodo 2005-2007
UdeA 083.
pre-C
Mutación
BCP
X75663F.
AY311370F.
UdeA 089.
84
UdeA 089Tx.
Código
Diagnóstico
Genotipo
Subgenotipo
1896
1762
1764
UdeA 009.
UdeA-009
Ci
Colombia
F
-
-
-
-
UdeA-024
Ci
El Salvador
F
F1a
G
Ci
Venezuela
F
F3
G
α
A
A
UdeA-054
A
G
UdeA-056
HCC + Ci
Colombia
F
-
-
UdeA-083
HCC + Ci
Colombia
F
F3
G
T*
A*
UdeA-089
Ci
Colombia
F
F3
G
A
G
UdeA 054.
UdeA 056.
F
DQ899150F.
AB166850F.
78 AF223962F.
DQ899142F.
DQ899145F.
10
0
93
UdeA 0024.
AY090461F.
AF369535H.
AY090454H.
AB056513G.
10
0
AB064310G.
EF397975A.
X51970A.
D00330B.
D00331B.
AB033559D.
EF397974D.
AB091256E.
10
0
Ci: Cirrosis, HCC: Carcinoma Hepatocellular, -: Sin dato, α: Mutación sin sentido, *: Mutación doble
AB116552F.
99
X75664E.
G
H
A
B
D
E
C
EF397978C.
X75665C.
0.1
Origen
WM.
Caracterización de aislados de VHC de casos de cirrosis y/o HCC Genotipo 1b: 3 aislados
Genotipo 2: 1 aislado
MvaI
RsaI
HinfI
BstUI
Genotipo 2
MW
MvaI
RsaI
HinfI
BstUI
Genotipo 1b
MW
Biomarcadores de Cirrosis y Carcinoma Hepatocelular: Prospectivo *  Alcohol: el principal factor de riesgo de hepatopatías terminales en una población de pacientes atendidos en una institución de 4ª nivel de complejidad de Medellín Etiology and Viral Genotype in Patients with End-­‐Stage Liver Diseases admitted to a Hepatology Unit in Colombia. Cortes-­‐Mancera F, Loureiro CL, Hoyos S, Restrepo JC, Correa G, Jaramillo S, Norder H, Pujol FH, Navas MC. Hepatitis Research and Treatment. 2011;2011:363205. Equipo de Investigadores
Grupo de Gastrohepatología, U de A
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Gonzalo Correa
Juan Carlos Restrepo
Germán Osorio
Sergio Hoyos
Germán Castrillón
María Cristina Navas
Catalina Santa
Santiago Naranjo
Marcos Arango B.
Fabián Cortés
Diego Uribe
Iris Suárez
Andrea Carreño
Wilson Alfredo Ríos
Johhana Arroyave
Juan Pablo Isaza
Diana di Filippo
Fundación Santa Fé de Bogotá ž 
Rocío López Fac. Salud Pública, U de A ž 
María Patricia Arbelaez IVIC ž 
Flor H. Pujol Hospital Pablo Tobón Uribe ž 
ž 
ž 
Sergio Jaramillo Jorge Donado John Jairo Zuleta Universidad del Valle ž 
Luis E Bravo INSERM U271 ž 
Isabelle Chemin Columbia University ž 
Regina Santella IARC, WHO ž 
ž 
Pierre Hainaut Ghyslaine Martel