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CONTENIDOS COMPLEMENTARIOS DEL SEMINARIO 59
El Dr. Jorge Quarleri, responsable de la preparación del Seminario 59 ha
elaborado esta actualización de contenidos de “Rabia” para unificar conceptos en
el momento de estudiar ese tema.
Prof. Dr. Norberto Sanjuan
Coordinador del Módulo IV
VIRUS RABIA
Jorge Quarleri-2008
Taxonomía - Género Lyssavirus
La familia de Rhabdoviridae que comprende el virus rábico, incluye una centena de
virus de mamíferos, peces, crustáceos, reptiles y plantas.
Entre los rhabdovirus, aquellos que infectan los mamíferos pertenecen a tres géneros:
Vesiculovirus (modelo: virus de la estomatitis vesicular, VSV)
Lyssavirus (modelo: virus de la rabia)
Ephémérovirus (modelo: virus de la fiebre efímera bovina)
El virus rabia con genoma RNA simple cadena polaridad negativa, fue el primero de los
siete genotipos de Lyssavirus identificado. Todos los otros 6 rabia-relacionados, con
excepción del virus Lagos de murciélagos causan una encefalitis mortal en humanos,
clínicamente indistinguible de la rabia clásica, con la excepción del virus Mokola. Más
recientemente se han identificado nuevos Lyssavirus tales como el virus Aravan y el
virus Khujand, ambos aislados a partir de murciélagos.
Distribución geográfica y especies animales afectadas según el genotipo viral
Genotipo 1 .......... RABIA: en el mundo entero excepto: Australia, Reino Unido,
Irlanda, Nueva Zelanda, Japón, Hawai, Antártida, Escandinavia.
Hombres, carnívoros domésticos y salvajes, herbívoros, murciélagos.
Genotipo 2 .......... LAGOS BAT :
Nigeria, República Centroafricana, África del sur, Zimbabwe, Guinea, Senegal, Etiopía.
Murciélagos frugívoros, gatos, perros.
Genotipo 3 .......... MOKOLA :
Nigeria, República Centroafricana, Zimbabwe, Camerún, Etiopía.
Hombres, musarañas, gatos, perros, roedores.
Genotipo 4 .......... DUVENHAGE :
Africa del sur, Zimbabwe.
Hombres, murciélagos insectivoros.
Genotipo 5 .......... EBL1 :
Europa.
Hombres, murciélagos insectívoros (géneros Epseticus pipistrellus).
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Genotipo 6 .......... EBL2 :
Europa.
Hombres, murciélagos insectívoros (géneros Myotis).
El virus tiene forma de bala y mide de 130 a 240 por 65 a 80 nm; su envoltura está
constituida por una capa de lípidos cuya superficie contiene cinco proteínas
estructurales: la G (glicoproteína) que alterna con proteínas M1 y M2 (proteínas de
matriz); en la nucleocápside se encuentran las proteínas N (nucleoproteína), NS
(nucleocápside) y L (transcriptasa). La glicoproteína es el mayor componente
antigénico, responsable de la formación de anticuerpos neutralizantes que son los que
confieren inmunidad; aunque es posible que participen otros mecanismos en la
protección contra la enfermedad.
El material genómico presenta una organización particular en la cual se resalta la
característica de presentar intrones que separan los genes que codifican para cada
proteína viral. Dichas secuencias no codificantes son plausibles de fina regulación para
su expresión, lo cual redunda en una expresión de proteínas que permite la acumulación
de algunas en especial, lo cual redunda en un efecto tóxico directo.
Epidemiología La rabia se transmite a través de mordedura o contacto directo de
mucosas o heridas con saliva del animal infectado; también se ha documentado su
adquisición a través de trasplante de córnea de donante muerto infectado por rabia y no
diagnosticado, o por aerosol en cuevas contaminadas con guano (excretas) de
murciélagos y en personal de laboratorio; no obstante, que no se ha documentado su
transmisión por mordedura de humano a humano, el virus se ha aislado de la saliva de
los pacientes con rabia. Este virus también se ha identificado en sangre, leche y orina;
no se ha documentado transmisión transplacentaria. Cabe resaltar la transmisión desde
murciélagos a animales pequeños tal como ha ocurrido en el reciente caso reportado de
rabia felina en la ciudad de Buenos Aires –abril de 2008-, tras 27 años desde el último
caso denunciado.
El virus se excreta en el animal infectado durante cinco días previos a las
manifestaciones clínicas, aunque en el modelo experimental este periodo puede
prolongarse hasta por 14 días antes de la aparición de la enfermedad. El periodo de
incubación varía de cinco días a un año, con un promedio de 20 días. Existe alguna
evidencia de replicación local del virus en las células musculares en el sitio de la herida;
sin embargo, es posible que el virus se disemine al sistema nervioso central sin previa
replicación viral, a través de los axones, hasta el encéfalo, a una velocidad de 3 mm/h
(en el modelo animal), con replicación exclusivamente en el tejido neuronal. La rabia se
manifiesta por un periodo prodrómico que dura de dos a diez días con signos y síntomas
inespecíficos como cansancio, cefalea, fiebre, anorexia, náusea, vómito y parestesias en
el sitio de la herida, seguidas de dificultad para la deglución, hidrofobia entre el 17 y
50% de los casos, desorientación, alucinaciones visuales u olfatorias, crisis convulsivas
focales o generalizadas, periodos de excitabilidad y aerofobia. En el 20% de los casos
aproximadamente la rabia puede manifestarse como una parálisis flácida; estas
manifestaciones clínicas son seguidas por un periodo de coma y óbito en la mayoría de
los casos.
El tratamiento pasteuriano contra la rabia fue aplicado por primera vez en el hombre el
6 de julio de 1885 por los doctores Grancher y Vapulian bajo la dirección de Louis
Pasteur. Desde entonces millones de tratamientos antirrábicos han salvado millones de
vidas humanas en el mundo entero.
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A pesar de la eficacia y la inocuidad del tratamiento actual, entre 35,000 y 50,000
personas mueren cada año de rabia porque no son tratadas. Afección conocida desde
milenios y contra la cual la humanidad posee un tratamiento eficaz desde hace más de
100 años, la rabia ocupa el décimo lugar entre las enfermedades infecciosas mortales.
No existe en la actualidad tratamiento específico para los pacientes con rabia; existen
reportes aislados de sobrevida con medidas de cuidados intensivos, por lo que esta
enfermedad se considera generalmente fatal.
Patogénesis
¿Es la rabia una infección crónica o latente en los animales?
La infección natural por rabia en todas las especies generalmente causa una enfermedad
aguda fatal, aunque anticuerpos específicos han sido detectados en vectores
aparentemente sanos entre los que se incluyen lobos, hienas, mapaches, chacales,
mangostas, y distintos tipos de murciélagos. La transmisión de rabia por animales
asintomáticos es una posibilidad intrigante. Las evidencias que se disponen no son
concluyentes y los modelos experimentales han fracasado. No obstante, aparentemente
los animales sanos podrían ser infecciosos durante los pródromos de su enfermedad.
Algunos murciélagos han resultado seropositivos (indicando exposición) para lyssavirus
por al menos 3 años, habiéndose detectado RNA viral por RT-PCR en la saliva
(indicando infección), aunque no se pudo aislar el virus. No se descarta la posibilidad
que existan virus con bajo grado de patogenicidad y menor transmisibilidad a humanos.
La rabia es una enfermedad aguda y transmisible por un virus, que primariamente afecta
a los animales, ocasionalmente al hombre y que hasta la fecha ha sido fatal. La
transmisión al hombre se produce básicamente por mordedura de un animal rabioso.
La rabia es un padecimiento de distribución universal a excepción de Australia, que
afecta tanto a animales domésticos como salvajes. En países menos industrializados, la
exposición a animales domésticos (perro y gato) constituye la mayor fuente de la rabia
humana, a diferencia de países como EEUU en donde los animales salvajes (incluyendo
murciélagos) constituyen el reservorio de rabia más importante.
La mordedura de animales rabioso generalmente inocula virus de la saliva a través de la
piel hacia el músculo y tejidos subcutáneos. Durante el período de incubación el virus
puede replicar localmente en los miocitos o adsorberse directamente a las terminales
nerviosas. Habiendo ganado acceso a los nervios periféricos, viaja en dirección
retrógrada hacia el axoplasma. Cuando el virus alcanza el SNC, ocurre una masiva
replicación dentro de neuronas. La transmisión directa del virus ocurre entre células a
través de uniones sinápticas. Cuando la enfermedad se establece con síntomas de
disfunción neuronal, hay escasos o nulos cambios histopatológicos. La diseminación
neural centrífuga del virus desde el SNC deposita virus en numerosos tejidos
incluyendo músculo esquelético y cardíaco, glándulas adrenales, riñones, retina, córnea,
páncreas e inervaciones del folículo piloso.
La replicación viral productiva con
brotación desde la membrana plasmática tiene lugar predominantemente en las
glándulas salivales, excretando virus que transmisible a otros hospedadores.
Invasión viral de células
Tres pilares sostienen la patogénesis neuronal del virus rabia: tropismo, invasividad,
disfunción celular.
La replicación local del virus en el músculo estriado donde se produjo la mordedura,
previo a todo contacto con las terminales nerviosas podría prolongarse por períodos
largos de tiempo.
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El virus rabia puede infectar una gran variedad de células neuronales y no neuronales in
vitro. Ha sido demostrada la adsorción inespecífica del agente a diversos tipos de
receptores celulares del tipo carbohidratos, fosfolípidos, gangliósidos sialilados. La
unión específica ocurre en las terminales neuromusculares donde el virus colocaliza con
los receptores nicotínicos de acetilcolina. La unión a estos sitios post-sinápticos es
competitiva con los ligandos colinérgicos, incluyendo la neurotoxina -bungarotoxina
del veneno de serpiente, que exhibe homología en su secuencia con la glicoproteína de
envoltura del virus rabia. La concentración de virus en este sitio incrementa sus
probabilidades de entrar a la terminal axonal cruzando la brecha sináptica.
El virus rabia se adsorbe específicamente a otros dos receptores de la membrana de las
neuronas: la molécula de adhesión de la neurona y el receptor p75 a la neurotrofina.
Otros dos receptores de neurotransmisores han sido postulados como probables
receptores virales: el de aspartato y el de GABA.
El virus entra a la célula por endocitosis absortiva ingresando en endosomas, tras lo cual
el virus puede asociarse con vesículas sinápticas co-localizándose con la sinapsina I y
fusionando la glicoproteína en la membrana endosomal, lo cual permite la liberación del
complejo ribonucleoproteico del core en el citosol.
Transporte del virus al cerebro
Virus rabia migra a lo largo de los nervios periféricos hacia el SNC transitando entre 510 cm por día. Este movimiento es estrictamente retrógrado. La infección se infiere
que puede ocurrir tanto en terminales de nervios sensitivos como motores. Sin
embargo, la glicoproteína viral no podría ser transportada por terminales sensitivas. En
dicha capacidad influiría en modo determinante el aminoácido arginina de la posición
333.
En teoría, las proteínas virales pueden ser transportadas por dos vías alternativas. Si el
virus fusiona su envoltura con la membrana de una vesícula endosómica acidificada, la
nucleocápside quedará libre en el citoplasma para ser transportada por unión directa con
la dineína. Si el virus permanece intacto, la glicoproteína de envoltura podría ser el
ligando para el transporte vesicular a través del receptor p75. Este proceso es también
utilizado por el virus herpes simplex, cuyos componentes son transportados
separadamente en microtúbulos dentro de vesículas separadas con glicoproteínas y
nucleocápsides.
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Unión directa de la fosfoproteína P
(transporte de nucleocápsides?) 
desnudamiento viral ocurre previo
al transporte
Unión de vesículas
conteniendo glicoproteínas
de rabia (¿transporte de
viriones?)
Dos rutas probables por las cuales las proteínas virales pueden ser transportadas a través de la molécula
microtubular motora dineína: por unión directa a la dineína o, por encapsulación en vesículas unidas a la
dineína. La molécula motora retrograda dineína porta carga a lo largo de los microtubulos axonales. Por unión
directa de la fosfoproteína viral (P) con LC8 (cadena liviana de la dineína) ocurriría el transporte axonal de
proteínas virales, y posiblemente del complejo ribonucleoproteico completo. Un mecanismo alternativo se
mostró para la toxina tetánica, en el cual vesículas conteniendo la toxina co-localizan con el p75NTR en
axones, un marcador de membrana de esta ruta retrograda endocítica clatrina-dependiente. Se especula que
la glicoproteína del virus rabia podría compartir este medio (Warrell & Warrell, 2004)
Diseminación del virus dentro del SNC
La replicación viral es intra-neural, pero el mecanismo de diseminación inter-neuronal
se desconoce. Es raro observar que la brotación del virus ocurre en las sinapsis, lo cual
sugiere que las nucleocápsides desnudas se transfieren a través de dichas brechas. No
obstante, la infección inter-neuronal es dependiente de la presencia de glicoproteína
viral lo cual, a su vez, sugiere que el virus intacto puede cruzar la sinapsis. El
mecanismo de captación no se conoce, pero la posibilidad que tiene mayor sustento es
que ocurra a través del sistema de reciclado de vesículas sinápticas. Entre los “virus
calle” la dinámica y los efectos de la infección puede estar influenciada por una cepa
particular dad oque el virus de los cánidos es específico para neuronas, mientras que el
de los murciélagos puede también infectar astrocitos.
Efecto del virus en la función neuronal
En humanos, los síntomas de encefalitis y aún la muerte pueden ocurrir con sólo
cambios histopatológicos menores. El virus rabia afecta profundamente las funciones
de las células infectadas y algunas neuronas no infectadas. Pocas anormalidades se
observan en la estructura de las organelas así como cambios electroencefalográficos
menores. Cambios en la neurotransmisión pueden conducir a falla en la red cerebral de
respuesta y en su regulación. Una posibilidad es involucrar a aminoácidos excitatorios
en la toxicidad neuronal, hecho este advertido a partir de la observación que
antagonistas no competitivos del aspartato tienen efecto antiviral por acción en la
replicación. Uno de ellos es la ketamina que específicamente inhibe la transcripción
viral. El efecto de la infección sobre los canales iónicos de membrana podría impactar
en la reducción de los eventos inhibitorios normales. La apoptosis podría contribuir a la
patogénesis, tras observarse dicho fenómeno en linfocitos T que invaden el cerebro y
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preservan las neuronas. En contraste, la apoptosis neuronal está asociada a infecciones
no-letales, con desarrollo de respuesta inmune.
Entre las hipótesis que pretenden explicar la causa de muerte celular sobreviene por
corto-circuito de las rutas neuronales normales que resulta de la formación de nuevas
conexiones inter-neuronales. La otra hipótesis es que la disrupción del metabolismo
neuronal termina en el agotamiento del pool metabólico.
Virulencia viral e inmunología de la recuperación
La virulencia del virus rabia está influenciada por su glicoproteína de envoltura, donde
resalta críticamente el aminoácido arginina de la posición 333, la muy baja expresión
extracelular de la glicoproteína del virus en células infectadas y la ausencia de apoptosis
hasta los estadios terminales.
Los experimentos en animales muestran que la inducción temprana de anticuerpos
neutralizantes es esencial para la recuperación, asociado con la inhibición de la de la
diseminación intercelular, la reducción de la expresión génica viral y la temprana
inducción de la inflamación. La acción de anticuerpos desde lo extracelular puede
desencadenar en apoptosis, razón ésta que explica porque la administración tardía de los
inmunosueros puede terminar en una aceleración de la enfermedad. La correlación con
la infección humana es que toda recuperación va acompañada de pérdida neuronal.
Diagnóstico de la encefalitis por virus rabia
Las pruebas de laboratorio de rutina pueden mostrar leucocitosis neutrofílica. Una
ligera pleiocitosis es observada en una 60% de los pacientes en la primera semana. El
diagnóstico puede ser realizado por identificación temprana de antígenos virales, de
RNA genómico o aislamiento del virus. En un individuo que no ha sido vacunado, se
pueden detectar anticuerpos específicos en suero y/o líquido cefalorraquídeo.
En la siguiente tabla se describen los principales ensayos para el diagnóstico ante y
post-mortem.
Objetivo del ensayo
Prueba empleada
Ante-mortem
Biopsia de piel
Detección de Ag
IF
RNA viral
RT-PCR
Saliva, lágrimas, LCR
Aislamiento viral
Cultivo celular
Inoculación de ratón lactante
RNA viral
RT-PCR
Suero
Detección de Ac específicos
LCR
Post-mortem
Cerebro
Punción necropsia
Detección de Ac específicos
No vacunado: prueba inmediata;
vacunado:
ver
conversión
serológica
Se prueba en paralelo con suero
Diagnóstico retrospectivo
Detección de Ag
RNA viral
Aislamiento viral
IF
RT-PCR
Cultivo
Inoculación de ratones
lactantes
Detección de Ag en tejidos Técnicas enzimáticas
fijados en formol
Prevención
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Dado que la rabia es no tratable, la prevención de la infección es central. El modo más
efectivo para controlar la rabia humana es eliminar la infección en los vectores
animales. Cepas aisladas de perros domésticos acarrean más del 90% de la enfermedad
humana en el mundo. En este sentido la vacunación de los perros juego un rol
fundamental. No hay medios para el control en otras especies animales tales como los
murciélagos insectívoros. En estos casos evitar el contacto, la vacunación preexposición o el rápido tratamiento post-exposición son los únicos modos de prevención
de la infección. En la ciudad de Buenos Aires se calcula que solo el 30% de gatos y
perros domésticos estarían vacunados a la fecha (abril de 2008).
Profilaxis en humanos
Vacuna de cerebro de ratón lactante tipo Fuenzalida. Fue introducida en 1956. Se
prepara a partir de cultivo de virus de la rabia inactivados con luz ultravioleta en cerebro
de ratones recién nacidos. Es muy inmunogénica. Se recomienda una dosis diaria por 14
días de 0.5 ml en niños menores de tres años y 1.0 ml para adultos, por vía subcutánea,
en la región periumbilical o inter-escapulo-vertebral. En caso de heridas extensas se
recomienda continuar la vacunación hasta por 21 días. Las reacciones secundarias
generalmente son locales, como dolor, eritema e induración en el sitio de la aplicación,
que se presentan hasta en el 20% de los casos y generalmente al final de la
inmunización. Se calcula que 1 por cada 8000 receptores de vacuna, pueden presentar
alguna complicación neurológica como encefalitis, mielitis transversa, neuropatía
periférica y neuritis. Las complicaciones están en relación directa con el número de
dosis de vacuna y la edad del paciente. En caso de presentarse cualquiera de estas
reacciones adversas debe suspenderse este tipo de vacuna y continuar con la de células
diploides. Se pueden utilizar esteroides en el manejo de las reacciones severas, que
pongan en peligro la vida del paciente.
Vacuna de embrión de pato. Se obtiene a partir de cultivo de virus de la rabia en
embriones de pato inactivados con beta-propionolactona; aunque produce menos
reacciones adversas que la vacuna de cerebro de ratón es menos inmunogénica, por lo
que se dejó de utilizar desde 1982. Las complicaciones neurológicas asociadas a la
vacuna se han correlacionado a la inadecuada inactivación del virus y en las vacunas
iniciales a la presencia de tejido neuronal.
Vacunas de células diploides humanas (VCDH). Son desarrolladas en células diploides
humanas; existen dos tipos de éstas: la WI-38 inactivada en tri-N-butil-fosfato y la
MRC-5 inactivada en propionolactona y desarrollada en fibroblastos humanos. Otras
vacunas de virus inactivados, han sido desarrolladas en células diploides pulmonares de
feto de mono Rhesus adsorbidas (VRA). A partir de 1976 estas vacunas han sido
utilizadas en humanos para profilaxis de rabia pre y post-exposición en todo el mundo.
La dosis de estas vacunas es de l.0 ml intramuscular en el área deltoidea y en los
lactantes en la región anterolateral superior del muslo en los días 0, 3, 7, 14 y 28. En
algunos países de Europa se recomienda una sexta dosis. Las reacciones adversas son
menos frecuentes y graves que con las vacunas previas; principal mente en niños, se
reportan efectos locales como prurito, eritema, dolor y edema en el sitio de la aplicación
en el 25% de los vacunados, y reacciones sistémicas como cefalea, náuseas, mareos,
dolor abdominal y mialgias en el 20% de los casos aproximadamente. Se han descrito
casos de síndrome de Guillain Barré, con recuperación completa, enfermedad similar a
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la de complejos inmunes con urticaria, angioedema, artralgias o artritis en
aproximadamente el 7% de pacientes adultos con antecedente de vacunación previa.
Estas vacunas son estables a temperaturas de 37° C durante un mes y al menos por tres
años y medio a temperaturas entre 2 y 8° C.
Vacunas elaboradas con técnicas de biología molecular. En estas vacunas
recombinantes el genoma que codifica para las glicoproteínas se ha insertado en el virus
vaccinia. Ensayos preliminares en el modelo animal sugieren que estas vacunas
estimulan una excelente respuesta inmune.
Profilaxis pre-exposición. Como medidas de profilaxis pre-exposición efectiva la
vacunación es primordial. Se emplea en veterinarios, manejadores de animales,
espeleólogos (trabajan en cavernas) o personal de laboratorio expuestos al virus. Se
administran tres dosis intramusculares (en el deltoides) con el esquema 0,7, y 28 días.
Un refuerzo al año prolonga los tiempos de protección. No hay reportes de muerte por
rabia en personas que hayan recibido vacuna pre-exposición y un refuerzo luego del
accidente. En estos casos el esquema es sencillo pues se recomiendan dos dosis (0 y 3
días tras la exposición) sin necesidad de administrar inmunoglobulina anti-rábica.
Profilaxis post-exposición. El tratamiento post-exposición contempla que el virus rabia
de la saliva de un animal puede infectar mucosas o tejidos a través de la piel lesionada.
La piel intacta es protectiva pero diminutas lesiones causadas por murciélagos pueden
resultar en infección. El riesgo de infección se incrementa con la severidad de la lesión
si las mordeduras son en la cabeza, cuello, manos, son múltiples y profundas.
El cuidado de la herida incluyendo inmunización activa y pasiva contra rabia son
esenciales tras exposición severa. El tratamiento post-exposición se asume que
neutraliza o inactiva el virus mientras está en la herida, previo a ganar acceso al sistema
nervioso donde está protegido de la respuesta inmune. Se infiere entonces que el
tratamiento tras el accidente es muy urgente. La decisión de suministrar profilaxis postexposición depende de la evaluación del riesgo de infección de cada paciente,
influenciado por las circunstancias de la exposición
El lavado profundo de la lesión con agua y jabón es muy útil, como así también el
empleo de agentes virucidas como el alcohol iodado. La administración de antibióticos
y toxoide tetánico debe valorarse en cada caso particular.
El régimen estándar de vacunación es de 5 dosis administradas intramuscularmente en
el deltoides a los 0, 3, 7, 14 y 28 días. La inmunización pasiva con suero inmune
disminuye la mortalidad tras la exposición. Una dosis simple se infiltra localmente en
la lesión tan pronto como sea posible tras el incidente.
Control del animal sospechoso: El animal (perro o gato) debe ser capturado y mantenido
en observación por un veterinario durante los próximos diez días.
En caso de que el animal sea sacrificado debe tenerse especial cuidado con la
preservación adecuada del cerebro, con la finalidad de poder establecer el diagnóstico
definitivo de rabia.
Suero hiperinmune antirrábico. Se obtiene de caballos hiperinmunizados; contiene 299
UI/ml de anticuerpos neutralizantes. La dosis recomendada es de 40 UI/kg, la mitad se
infiltra en la herida y el resto por vía intramuscular. Se utiliza sólo cuando no esta
disponible la gammaglobulina hiperinmune, previa desensibilización, ya que su
aplicación puede asociarse a choque anafiláctico y a enfermedad del suero, esta última
en un 15% en niños y hasta en un 50% en adultos.
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Gammaglobulina humana antirrábica. Se obtiene a partir del plasma de donadores
hiperinmunizados, contiene 150 UI/ml de anticuerpos neutralizantes. La dosis
recomendada es de 20 UI/kg., la mitad debe ser infiltrada en la herida y el resto por vía
intramuscular. Se encuentra disponible en frascos de 2 ml (300 UI) o de 10 ml (1500
UI).
Precauciones: No se debe exceder la dosis indicada por su posible interferencia con la
producción de anticuerpos inducidos por vacuna.
No debe aplicarse en el mismo sitio que la vacuna, ni en la misma jeringa.
No se recomienda en individuos previamente inmunizados con vacuna de células
diploides.
Tanto el suero como la gammaglobulina proporcionan una protección inmediata, con
duración de aproximadamente 21 días.
BIBLIOGRAFIA
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