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OFERTA DE PRÁCTICAS EXTERNAS
CURRICULARES
Centro:
Dirección:
NOMBRE Y RAZÓN SOCIAL DE LA ENTIDAD COLABORADORA
Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM)
Paseo de la Castellana, 261 Edificio de consultas externas, planta
semisótano
Localidad:
Madrid
Persona de contacto: Dr. Jair Tenorio
e-mail:
jairantonio.tenorio@salud.madrid.org
Teléfono:
+34 912071010 Ext. 251
Fax:
Nº de plazas
Fecha de comienzo:
Duración en horas:
OFERTA DE PRÁCTICAS
3
Plazo de presentación de instancias:
Mayo-Junio 2017
Fecha de finalización:
Agosto – Septiembre
2017
240
Dedicación diaria en horas: 4
Perfil del estudiante
(Titulación* y conocimientos previos a valorar)
Estudiante de último o penúltimo año de Biología que esté interesado en realizar unas prácticas
curriculares o extracurriculares para posteriormente realizar su trabajo fin de grado,
preferiblemente. Además, se valorará la experiencia previa en laboratorios y conocimientos de
genética humana y técnicas de secuenciación masiva.
Proyecto formativo, actividades y competencias a desarrollar
Título del Proyecto 1: Bases genético-moleculares de la hipertensión arterial pulmonar y su
expresión fenotípica en la población española.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara que afecta a las pequeñas arterias
pulmonares, produciendo destrucción gradual de la luz arterial que conduce al aumento progresivo
de la resistencia vascular pulmonar y, en última instancia, el fallo del ventrículo derecho y la
muerte. La HAP es una enfermedad rara que en España afecta a cerca de 16 personas adultas por
millón de personas, con una incidencia global de 3,7 casos por año/ por millón de personas. Los
objetivos de este PI son 1) la caracterización de la expresividad y penetrancia de las distintas
alteraciones genéticas (según gen afectado, tipo y localización de mutación) relacionadas con la
HAP y su implicación pronóstica; 2) el diseño (a través de secuenciación de nueva
generación),validación, aplicación y patente de un panel molecular de genes relacionados con HAP
incluyendo todos los genes conocidos hasta la fecha; Además en el subgrupo de pacientes con HAP
con una mala progresión de la enfermedad sin ninguna mutación en los genes conocidos, el objetivo
será realizar una secuenciación del exoma para buscar nuevas variantes en genes que pueden ser
involucran en el desarrollo y la progresión de la enfermedad.
Diseño del estudio: Estudio observacional de cohortes ambispectivo de pacientes diagnosticados de
hipertensión arterial pulmonar. El periodo de inclusión será de 9 meses, y el tiempo de seguimiento
hasta la finalización del estudio o el exitus /trasplante pulmonar. Análisis retrospectivo de las
variables de evolución clínica desde el diagnóstico de la enfermedad hasta la extracción del estudio
genético y análisis prospectivo desde el momento de la extracción de la muestra hasta el final del
seguimiento.
Tamaño muestral: dada la baja incidencia de la HAP y la escasa información disponible acerca de a
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prevalencia de las alteraciones genéticas en ella, no se ha hecho estimación estadística de tamaño
muestral. Puesto que este estudio engloba a los principales centros de referencia de HAP en España
y contando con el apoyo de los registros españoles de HAP (REHAP y REHIPED), esperamos recoger
aproximadamente al 60% de pacientes con HAP de nuestro país. Se dispone actualmente de más
de 750 pacientes adultos y pediátricos con HAP en seguimiento activo dichos registros.
Sujetos a estudio: todos los pacientes pediátricos y adultos con HAP que cumplan los criterios de
inclusión remitidos desde las consultas de hipertensión pulmonar de los centros participantes.
Criterios de inclusión: 1) Firma del consentimiento informado por el paciente o tutor legal. 2)
Pacientes con HAP idiopática, hereditaria y asociada a esclerodermia o síndrome de aceite tóxico.
3) Pacientes con HAP asociada a cardiopatías congénitas: HAP incidental, HAP post-reparación y
HAP severa con shunt sistémico-pulmonar (ANEXO 1)
Criterios de exclusión: 1) Negación/imposibilidad para firma de consentimiento 2) Cardiopatías
congénitas en situación de Eisenmenger. 3) Sindrome de Down, metabolopatias y síndromes
polimalformativos con sustrato genético propio
Centros e Investigadores Participantes: En este proyecto están involucrados más de 10 centros de
toda España, que remiten las muestras al INGEMM para la realización de los estudios genéticos.
Actividades a desarrollar por el estudiante: El estudiante se encargará de realizar la validación de
los resultados que se deriven del estudio de secuenciación masiva, mediante el diseño, puesta a
punto y secuenciación de los exones de aquellos genes en los que se encuentren variantes de
interés. Para ello, aplicará tanto herramientas bioinformáticas como diferentes técnicas
moleculares que se realizan de rutina en el laboratorio.
Competencias a desarrollar: El objetivo principal de las prácticas es la toma de contacto con el
laboratorio por parte del estudiante. Así como el desarrollo de destrezas relacionadas con el
aprendizaje de técnicas moleculares, análisis de grandes cantidades de datos que se derivan de la
secuenciación masiva, trabajo en grupo en un laboratorio con una elevada actividad de
investigación pero también traslacional aplicada al diagnóstico genético en la rutina diaria del
instituto. El grupo está formado principalmente por gente joven, estudiantes de grados,
predoctorales y posdoctorales, médicos, técnicos de laboratorio, principalmente. El Instituto de
Genética Médica y Molecular es, a su vez, centro de referencia nacional e internacional en el
diagnóstico de un elevado número de patologías con base genética y uno de los pocos Hospitales
que está implementando el uso de técnicas como la secuenciación masiva y los microarrays en la
rutina diagnóstica clínica de un hospital público como es el Hospital Universitario La Paz.
Título del Proyecto 2: Búsqueda de nuevos genes y nuevas patologías mediante la aplicación de
secuenciación masiva en una cohorte de pacientes con Síndromes Sobrecrecimiento bien
caracterizados clínicamente.
Los Síndromes de Sobrecrecimiento (SSC) son un grupo de patologías caracterizadas por un
crecimiento aumentado y el incremento del peso, talla y/o perímetro cefálico 2-3 desvíos estándar
por encima de la media para edad y sexo. Los SSC comprenden un grupo poco conocido de
patologías, heterogéneo y de etiología diversa. Actualmente se incluyen aproximadamente unas 30
entidades nosológicas distintas. Este proyecto es la continuación de una línea de investigación
continúa de varios proyectos de la AES, y nuestro grupo viene investigando en SSC desde hace más
de 13 años. En los tres proyectos anteriores (2005, 2008, 2011) evaluamos los aspectos genéticos
conocidos (genes ya descritos), epigenéticos y genómicos de estas patologías, respectivamente. El
objetivo principal de este PI es aplicar tecnologías de secuenciación masiva (NGS) a un grupo de
pacientes y familias con SSC bien caracterizados clínicamente y con fenotipos complejos, que ya han
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sido estudiados previamente y no presentan alteraciones en los genes
conocidos, ni aberraciones epigenéticas ni reordenamientos genómicos (deleciones o
duplicaciones), para identificar nuevos genes y nuevas patologías asociadas a SSC. La metodología
de estudio será la aplicación sistemática de paneles de NGS, WES (whole exome sequencing;
exomas) a tríos (paciente y ambos padres) y algunos pocos estudios de WGS (whole genome
sequencing; genomas) en aquellos pacientes que han sido negativos para todas las metodologías
aplicadas previamente. Nuestro grupo ha descrito en los últimos años 3 patologías nuevas, que
asocian sobrecrecimiento: Los síndromes de CLAPO y Tenorio y un Síndrome de
microduplicación/microdeleción del cromosoma 19p13.3 por lo que se espera obtener con este
proyecto resultados interesantes que permitan entender las bases moleculares de los síndromes de
sobrecrecimiento.
Pacientes y muestras biológicas: Los pacientes seleccionados para este estudio serán pacientes con
SSC con muestras ya disponibles registrados dentro del Registro Español de Síndromes de
Sobrecrecimiento. Sobre un total de aproximadamente 1700 pacientes, hemos seleccionado los
pacientes que han sido negativos para los estudios previos realizados, tanto genéticos, genómicos y
epigenéticos. El número de pacientes seleccionados de este grupo para el estudio es de
aproximadamente 130 (máximo 150 con los pendientes de incluir) (325 totales incluyendo los
padres disponibles actualmente). Podrán incluirse aquellos pacientes que ingresen en el RESSC
durante el periodo de estudio y cumplan las condiciones de inclusión. De cada paciente se recogerá
la siguiente información, incluida en una ficha clínica de recogida de datos: edad, género, raza,
peso, talla, perímetro cefálico, (peso, talla y perímetro cefálico de ambos padres también) fecha del
diagnóstico, fecha de extracción de la muestra, hallazgos clínicos (signos y síntomas) principales
tabulados mediante codificación internacional HPO (Human Phenotype Ontology:
http://www.human-phenotype-ontology.org/), diagnóstico presuntivo primario y secundario, datos
genealógicos y datos referentes al profesional que remite la muestra.
Criterios de inclusión de los pacientes: Se incluirá en el estudio a todos los pacientes que 1) hayan
sido estudiados para los genes conocidos responsables de SSC y que tengan realizado un arrayCGH
o SNParray y que hayan resultado normales; 2) aquellos que hayan autorizado la inclusión en el
estudio y hayan firmado el consentimiento informado.
Captura y generación de librerías: En el INGEMM ya se han diseñado y corrido más de 20 paneles
distintos de NGS acumulando una experiencia de más de 950 estudios distintos de NGS desde el
inicio en nuestro centro en el año 2011. Aprovecharemos la experiencia ya acumulada en el diseño
y análisis de paneles y exomas en el INGEMM para poder realizar en forma rápida y directa el
estudio y análisis de los exomas en este grupo grande de pacientes con SSC, que por estar bien
caracterizado y previamente muy estudiado, constituye un valor añadido inmenso. En las 130
muestras de ADN de los pacientes seleccionados, se capturará con SureSelect [Agilent] o SeqCap EZ
Exome Plus Library [Roche-Nimblegen] para exomas y sólo en un número muy seleccionado de
casos (no más de 10) se hará genoma completo (pacientes con fenotipo idéntico y con resultados
negativos para exomas).
Análisis bioinformático y comparación de los resultados: El análisis de los resultados de NGS se
realizará en la Unidad de Bioinformática del INGEMM. La Unidad de Bionformática del INGEMM
tiene una experiencia de 3 años en el análisis de NGS, habiéndose realizado hasta la fecha de
escritura de este PI alrededor de 1000 análisis de experimentos de NGS en los 3 secuenciadores
masivos del INGEMM (Ion Torrent, MiSeq y NextSeq 500). Para el análisis de los resultados, el
equipo de Bioinformática Clínica del INGEMM ha diseñado un sistema de análisis bioinformático
orientado a la identificación de polimorfismos puntuales (SNPs), inserción y deleción de pequeños
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fragmentos de ADN así como de variantes estructurales de mayor tamaño en las regiones de
captura incluidas en los paneles de secuenciación masiva. Aunque los tres bioinformáticos del
INGEMM no están dentro del grupo investigador, realizarán el algortimo de análisis dentro de los
pipelines de la Unidad de Bioinformática. Brevemente, dentro del proceso de análisis, para el
alineamiento de las secuencias, el “variant calling” o detección de variantes, y la anotación de las
mismas (descripción de la variante, localización, gen implicado, tipo de variante, etc), se realizará la
comparación por alineamiento con el genoma humano de referencia hg19, mediante el uso de
software específico. Las secuencias del paciente se compararan con otras secuencias de referencia a
partir de bases de datos que incluyen variantes, tales como dbSNP138, 1000G y EVS, así como
variantes publicadas en artículos científicos. A través de estas herramientas se realizara la
caracterización de las variantes (coordenada genómica, localización en
Actividades a desarrollar por el estudiante: El estudiante se encargará de realizar la validación de
los resultados que se deriven del estudio de secuenciación masiva, mediante el diseño, puesta a
punto y secuenciación de los exones de aquellos genes en los que se encuentren variantes de
interés. Para ello, aplicará tanto herramientas bioinformáticas como diferentes técnicas
moleculares que se realizan de rutina en el laboratorio.
Competencias a desarrollar: El objetivo principal de las prácticas es la toma de contacto con el
laboratorio por parte del estudiante. Así como el desarrollo de destrezas relacionadas con el
aprendizaje de técnicas moleculares, análisis de grandes cantidades de datos que se derivan de la
secuenciación masiva, trabajo en grupo en un laboratorio con una elevada actividad de
investigación pero también traslacional aplicada al diagnóstico genético en la rutina diaria del
instituto. El grupo está formado principalmente por gente joven, estudiantes de grados,
predoctorales y posdoctorales, médicos, técnicos de laboratorio, principalmente. El Instituto de
Genética Médica y Molecular es, a su vez, centro de referencia nacional e internacional en el
diagnóstico de un elevado número de patologías con base genética y uno de los pocos Hospitales
que está implementando el uso de técnicas como la secuenciación masiva y los microarrays en la
rutina diagnóstica clínica de un hospital público como es el Hospital Universitario La Paz.
Título del Proyecto 3: Análisis global de la Hipofosfatasia: evaluación de la dosis genómica
mediante MLPA y estudio del gen ALPL en pacientes con sospecha clínica
La Hipofosfatasia (HPP) es una enfermedad rara con una prevalencia de 1:500.000 nacimientos. Las
características clínicas de esta enfermedad varían desde formas leves de aparición adulta hasta
formas perinatales letales. Según el grado severidad y el período en el que aparezcan los primeros
síntomas, podemos clasificar la HPP en 4 grupos: perinatal, infantil, adolescente y adulto. Está
causada por mutaciones en el gen ALPL que codifica la enzima fosfatasa alcalina no específica de
tejido. En la actualidad existe un tratamiento de reemplazo enzimático para aquellos pacientes con
diagnóstico positivo de HPP lo que hace fundamental el reconocimiento y diagnóstico precoz de
estos pacientes. Por tanto, aquellos pacientes que tengan sospecha clínica de HPP, tales como
niveles de fosfatasa alcalina bajos, mialgia, talla baja, dolor de huesos, fracturas recurrentes,
principalmente, serán analizados mediante secuenciación del gen ALPL. De aquellos pacientes que
sean negativos para el rastreo inicial, se llevará a cabo un estudio mediante un panel de
secuenciación masiva, de un estudio de todos los genes relacionados con displasias esqueléticas
conocidos hasta la fecha con el fin de determinar otros posibles defectos moleculares relacionados
con el diagnóstico diferencial de la enfermedad.
Las muestras que se analizarán provienen de prácticamente todo Europa y África, ya que el
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INGEMM es el centro de referencia a nivel europeo en el diagnóstico de la Hipofosfatasia.
Actividades a desarrollar por el estudiante: El estudiante se encargará de realizar la validación de
los resultados que se deriven del estudio de secuenciación masiva, mediante el diseño, puesta a
punto y secuenciación de los exones de aquellos genes en los que se encuentren variantes de
interés. Para ello, aplicará tanto herramientas bioinformáticas como diferentes técnicas
moleculares que se realizan de rutina en el laboratorio.
Competencias a desarrollar: El objetivo principal de las prácticas es la toma de contacto con el
laboratorio por parte del estudiante. Así como el desarrollo de destrezas relacionadas con el
aprendizaje de técnicas moleculares, análisis de grandes cantidades de datos que se derivan de la
secuenciación masiva, trabajo en grupo en un laboratorio con una elevada actividad de
investigación pero también traslacional aplicada al diagnóstico genético en la rutina diaria del
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predoctorales y posdoctorales, médicos, técnicos de laboratorio, principalmente. El Instituto de
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diagnóstico de un elevado número de patologías con base genética y uno de los pocos Hospitales
que está implementando el uso de técnicas como la secuenciación masiva y los microarrays en la
rutina diagnóstica clínica de un hospital público como es el Hospital Universitario La Paz.
Ayudas por parte de la empresa o centro
(Completar este apartado en caso de que se haya pensado remunerar al estudiante)
*Titulaciones impartidas en la Facultad de Ciencias: Biología, Bioquímica, Ciencia y Tecnología de Alimentos,
Ciencias Ambientales, Física, Ingeniería Química, Matemáticas, Nutrición Humana y Dietética y Química.
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