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V Jornadas sobre Vacunas
en Atención Primaria
El reto de la gripe.
Las vacunas adyuvadas
Joan Puig-Barberà
Centro de Salud Pública de
Castellón.
Grupo de Vacunas
de la Sociedad Valenciana de
Medicina Familiar y Comunitaria.
La circulación anual del virus de
la gripe se asocia a un exceso
de morbimortalidad1-3.
1.
Barker WH, Mullooly JP. Impact of epidemic type A influenza in a defined adult population. Am J
Epidemiol 1980; 112(6):798-811.
2.
Barker WH. Excess pneumonia and influenza associated hospitalization during influenza epidemics
in the United States, 1970-78. Am J Public Health 1986; 76(7):761-765.
3.
Simonsen L, Fukuda K, Schonberger LB, Cox NJ. The impact of influenza epidemics on
hospitalizations. J Infect Dis 2000; 181(3):831-837.
El impacto de las epidemias de gripe en las tasas de
hospitalización*
Grupo de edad y
desenlace. Exceso
por 100.000
12 temporadas
A(H3N2)
Media (IC95%)
9 temporadas
A(H1N1)/B
Media (IC95%)
Ingresos N&G
228 (191 a 265)
125 (62 a 188)
Muertes N&G
26,4 (21,3 a 31,5)
8,4 (4,1 a 12,8)
Ingresos N&G
41,8 (30 a 53)
19,8 (13,7 a 25,8)
Muertes N&G
0,75 (0,39 a 1,10)
0,14 (0,07 a a,21)
≥65 años
<65 años
* Simonsen L, Fukuda K, Schonberger LB, Cox NJ. The impact of influenza epidemics on hospitalizations. J Infect Dis 2000;
181(3):831-837.
Antecedentes
La vacuna de la gripe convencional,
Reduce el riesgo de ingreso por neumonía en sujetos de
64 o más años1,2.
1.
Puig-Barbera J, Marquez CS. Efectividad de la vacunacion antigripal en los ancianos. Una revision critica
de la bibliografia. Med Clin (Barc ) 1995;105:645-648.
2.
Vu T, Farish S, Jenkins M, Kelly H. A meta-analysis of effectiveness of influenza vaccine in persons aged
65 years and over living in the community. Vaccine 2002;20:1831-1836.
Impacto de la vacunación antigripal en la prevención de ingresos
por neumonía y gripe en los mayores de 64 años*
Casos y controles
Cohortes
91
Impacto (1-RR) e IC 95%
85
99
90
94
91
91
76
74
64
60
57
45
14
10
54
38
35
65
64
51
32
1
57
29
21
17
8
52
24
12
1
78
67
44
43
40
35
11
64
ECA
52
48
29
46
37
28
19
-1
-15
-34
-40
-43
-44
-55
19
91
-92
Ag
reg
ad
o
vae
rt§
,
Go
er,
19
72
-73
Ni c
ho
l, 1
99
0-9
1
Ni c
ho
l, 1
99
1-9
2
Ni c
ho
l, 1
99
2-9
3
Ba
rk
er,
19
89
-90
Ba
r ke
r, 1
99
0-9
Ba
1
r ke
r, 1
99
1-9
Ba
2
r ke
r¶,
19
89
-90
Ba
r ke
r¶,
19
90
-91
Ba
r ke
r¶,
19
91
-92
0-8
9
Ba
rk
19
8
oy ,
19
85
-86
Mu
llo
son
,
19
82
-83
Fed
son
,
Fed
Fo
ste
r, 1
98
9-9
0
-65
Autor y período estudiado
¶ Neumonías en las que se confirma por serología la infección por virus gripal
§ Cuadro gripal confirmado por serología, en mayores de 60 años
Puig-Barbera J, Marquez-Calderon S. Efectividad de la vacunacion antigripal en los ancianos. Una revision critica
de la bibliografia. Med Clin (Barc) 1995;105:645-648.
Efectividad de la vacuna de la gripe para
evitar ingresos por neumonía en ≥ 65 años no
institucionalizados.
37%
46%
28%
Puig-Barberà, 1995
33%
27%
0%
38%
Vu, 2002
Efectividad (1-RO) x 100 e (IC95%)
100%
Puig-Barbera J, Marquez-Calderon S. Efectividad de la vacunacion antigripal en los ancianos. Una revision critica
de la bibliografia. Med Clin (Barc) 1995;105:645-648.
Vu T, Farish S, Jenkins M, Kelly H. A meta-analysis of effectiveness of influenza vaccine in persons aged 65 years
and over living in the community. Vaccine 2002;20:1831-1836.
Antecedentes
La vacuna de la gripe convencional,
Reduce el riesgo de ingreso por neumonía en sujetos de 64 o
más años1,2.
Produce una menor respuesta inmunitaria en el anciano3,4.
1.
Puig-Barbera J, Marquez CS. Efectividad de la vacunacion antigripal en los ancianos. Una revision critica
de la bibliografia. Med Clin (Barc ) 1995;105:645-648.
2.
Vu T, Farish S, Jenkins M, Kelly H. A meta-analysis of effectiveness of influenza vaccine in persons aged
65 years and over living in the community. Vaccine 2002;20:1831-1836.
3.
Beyer WE, Palache AM, Baljet M, Masurel N. Antibody induction by influenza vaccines in the elderly: a
review of the literature. Vaccine 1989; 7(5):385-394.
4.
Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2004-2005 influenza season. Wkly
Epidemiol Rec 2004; 79:85-92.
Winn WC, Westenfeld FW. Influenza A Virus. N Engl J Med 1995; 333(14):912.
Relación entre los títulos de anticuerpos IH
y la probabilidad de infección
1
.8
.6
.4
.2
0
<11
20-30
40-60
70-120
>120
Potter CW, Oxford JS. Determinants of immunity to influenza infection in man. Br Med
Bull 1979; 35(1):69-75.
Riesgo de gripe B
Riesgo de gripe
B
Anticuerpos
IH
Anticuerpos IH
IgA nasal
IgA nasal
VGT+CAIV-T
VGT+CAIV-T
Edad
Edad
% VEMS
% VEMS
Índice gravedad EPOC
.5
Índice gravedad EPOC
1
.5
1.5
2
RR
(
IC95
%
)
1
1.5
2
RR ( IC95 % )
2.5
2.5
Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK, Mandava MD, Mendelman PM, Wittes J et al. Immunity to influenza in
older adults with chronic obstructive pulmonary disease. J Infect Dis 2004; 190(1):11-19.
Seroprotección obtenida con la vacuna de la temporada 2003-2004
frente a los virus de la vacuna y las cepas emergentes1.
100
90
80
82 80
70
78
60
56
50
40
55
57
55
48
40
30
20
20
10
0
B
B*
AH3N2
AH3N2*
AH1NI
* Para cepas aisladas recientemente: La media geométrica de anticuerpos IH posvacunación fue un
52% menor frente a la cepa A/Fujian/411/2002, comparada con la cepa de la vacuna. Los títulos
fueron un 40% menores para el virus B/Shangai/361/2002.
1.
Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2004-2005 influenza season. Wkly
Epidemiol Rec 2004; 79:85-92.
Vacunas adyuvadas.
Finalidad:
Sustituir las “señales” inespecíficas que
originan los gérmenes vivos al replicarse
y que estimulan el sistema inmune
innato no específico.
Mecanismos de acción:
Liberación y presentación el antígeno.
Modular la respuesta inmunitaria.
Efectos sobre las células presentadoras
de antígenos.
Sales de aluminio1
Depósito y liberación lenta en el lugar de
inyección.
Estimulan respuestas de memoria inmunológica.
Predomina la respuesta tipo TH2.
Producción de anticuerpos.
Propensión a las reacciones alérgicas, IgE.
No inducen respuestas CTL y TH1.
Ausencia de efecto adyuvante de las sales de
aluminio en las vacunas antigripales 2.
1.
Vogel FR, Hem SL. Immunologic adjuvants. In: Plotkin S, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4th Edition.
Philadelphia, PA: Saunders, 2004. p 69-79.
2.
Gupta RK, Siber GR. Adjuvants for human vaccines--current status, problems and future prospects.
Vaccine 1995; 13(14):1263-1276.
Vacuna antigripal adyuvada con una
emulsión óleo/acuosa (MF59)
Emulsión microfluidizada de escualeno y agua en
partículas de 250 nm de tamaño y dos surfactantes
(Tween 80 y Span 85).
Compatible con la mayoría de los antígenos
estudiados1.
Seguridad (más de 5 millones de dosis distribuidas)1.
Respuesta inmunitaria
Estimula la inmunidad celular; Th1 y Th22.
Más Inmunógena que otras vacunas en sujetos ≥ 65
años3.
1.
Vogel FR, Hem SL. Immunologic adjuvants. In: Plotkin S, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4th Edition.
Philadelphia, PA: Saunders, 2004. p 69-79..
2.
Borkowsky W, Wara D, Fenton T, McNamara J, Kang M, Mofenson L et al. Lymphoproliferative responses
to recombinant HIV-1 envelope antigens in neonates and infants receiving gp120 vaccines. AIDS Clinical
Trial Group 230 Collaborators. J Infect Dis 2000; 181(3):890-896.
3.
Baldo V, Menegon T, Bonello C, Floreani A, Trivello R. Comparison of three different influenza vaccines in
institutionalised elderly. Vaccine 2001; 19(25-26):3472-3475.
Respuesta frente a cepas de virus no similares a las
contenidas en la vacuna
100
90
94
80
90,4
70
83,4
71,6
60
50
40
30
38
29,5
20
10
0
B
AH3N2
AH1N1
Minutello M, Senatore F, Cecchinelli G, Bianchi M, Andreani T, Podda A et al. Safety and immunogenicity of an
inactivated subunit influenza virus vaccine combined with MF59 adjuvant emulsion in elderly subjects, immunized for
three consecutive influenza seasons. Vaccine 1999; 17(2):99-104.
Seroprotección: porcentaje de pacientes ≥ 75
añso con títulos de AC IH ≥ 40 a los 21 días*.
100
90
94,2
80
87,1
70
60
78,9
66,1
50
40
30
38,4
27,4
20
10
0
B
AH3N2
AH1N1
Squarcione S, Sgricia S, Biasio LR, Perinetti E. Comparison of the reactogenicity and immunogenicity
of a split and a subunit-adjuvanted influenza vaccine in elderly subjects. Vaccine 2003; 21(1112):1268-1274.
Seroconversión. Porcentaje de pacientes que
cuadriplican los títulos de anticuerpos a los 28 días
100
90
80
83
70
60
50
40
62
52
30
31
20
10
0
32
p < 0,001
p < 0,01
B
AH3N2
22
AH1N1
De Donato S, Granoff D, Minutello M, Lecchi G, Faccini M, Agnello M et al. Safety and immunogenicity of
MF59-adjuvanted influenza vaccine in the elderly. Vaccine 1999; 17(23-24):3094-3101.
Razón entre las MG títulos de anticuerpos por tipo de vacuna,
virus y presencia de patología crónica asociada
1,45
1,43 *
1,4
1,35
1,3
* p < 0,001
1,37 *
† p = 0,003 y 0,002
1,25
ǂ p = 0,068
1,2
1,15
1,17†
1,18 †
1,17 *
1,1
1,1ǂ
1,05
1
B
H3N2
Enfermedad: Sí
AH1N1
Enfermedad: No
Banzhoff A, Nacci P, Podda A. A new MF59-adjuvanted influenza vaccine
enhances the immune response in the elderly with chronic diseases: results from
an immunogenicity meta-analysis. Gerontology 2003; 49(3):177-184.
El siguiente paso…
Estimar la fracción de enfermedad
evitada (ingresos a través de
urgencias por neumonía) por la
vacuna antigripal de subunidades
adyuvada con MF59 (en personas
mayores de 64 años no
institucionalizadas).
Estudio de fase IV, de casos y controles apareados.*
Efectividad de la vacuna antigripal adyuvada con
MF59 para evitar ingresos urgentes por neumonía en
mayores de 64 años.
Puig-Barberà, Joan; Diez-Domingo, Javier; Pérez Hoyos,
Santiago; Belenguer Varea, Angel; González Vidal, David
a) Grupo de Trabajo Vacunas (CAVA) de la Sociedad
Valenciana de Medicina Familiar y Comunitaria, Valencia.
b) Instituto Valenciano de Vacunas (VIVA), Valencia
c) Escuela Valenciana de Estudios para la Salud (EVES),
Valencia.
d) Departamento Médico, Laboratorios del Dr. Esteve, S.A.,
Barcelona.
e) Centro de Salud Pública de Castellón, Castellón.
f) Centro de Salud de Nazaret, Valencia.
g) Hospital de la Ribera, Alzira.
* 2º
2º Congreso Nacional de la Asociació
Asociación Españ
Española de Vacunologí
Vacunología. Las Palmas de Gran Canaria, 13, 14 y 15 de
Noviembre, 2003; Libro de Comunicaciones. Resumen 54; p. 147147-148.
Ámbito.
Período del estudio: 15 de noviembre de 2002 a 31
de marzo de 2003.
Hospital General, Castelló; La Plana, Vila-real, Lluis
Alcanyís, Xàtiva; y de la Ribera, Alzira.
139.445 mayores de 64 años.
Criterios de inclusión de los
casos y de sus controles.
Caso.
>64 años.
No institucionalizado.
Residente durante más de 6 meses en el área de
referencia del hospital.
Ingresado a través de urgencias con el diagnóstico clínico
y radiológico de neumonía (imagen radiológica de
condensación).
Se realizó un muestreo de casos incidentes.
Control.
Mismos criterios de edad, institucionalización y residencia
que el caso.
Del mismo sexo.
Ingresado por un proceso quirúrgico agudo (cirugía
general o traumatología).
El ingreso se produce en el momento más cercano posible
en el tiempo al ingreso del casos (límite ± 7 días)
Base del estudio
1,2
(asegurar la comparabilidad).
La definición de la base del estudio fue
secundaria a la definición de caso.
La base del estudio fue definida como aquella
experiencia de la población en la que cada caso
potencial, de haberse producido, hubiese sido
detectado e incluido en el estudio.
Los controles fueron aquellos individuos que si
hubiesen desarrollado la enfermedad en el
período del estudio hubiesen sido identificados
como casos.
1.
Miettinen OS. The "case-control" study: valid selection of subjects. J Chronic Dis 1985;38:543548.
2.
Wacholder S, McLaughlin JK, Silverman DT, Mandel JS. Selection of controls in case-control
studies. I. Principles. Am J Epidemiol 1992;135:1019-1028.
Definición de la
exposición.
Se consideraron como vacunados de la gripe
aquellos individuos:
Con recuerdo del mes, año y profesional que les
administró la vacuna.
Vacunados en un periodo de tiempo superior a los
quince días previos al ingreso.
Se comprobó el acuerdo entre las respuestas y
lo registrado en el Registro de Vacunas
Nominal de la Comunidad Valenciana.
Del registro se obtuvo el tipo de vacuna, fecha de
administración, lugar de administración, lote y
laboratorio.
En caso de discrepancia se consideró como
válida la información contenida en el registro
de vacunación.
Diseño: Covariables.
Otras variables de interés:
Comorbilidad cardiovascular, pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), asma, diabetes
mellitus, insuficiencia renal, hepatopatía,
neoplasia.
Tabaquismo.
Recuerdo de vacunación frente al
neumococo en la temporada estudiada y
la anterior.
Frecuentación de servicios en los últimos tres
meses.
El índice de capacidad funcional de
Barthel.
Análisis.
Probabilidad de ser caso.
OR e IC95% de ingreso por neumonía en
función de cada covariable.
OR ajustada e IC95% de ingreso por
neumonía de los vacunados en
comparación con los no vacunados
Ajustada por comorbilidad, otros factores de
confusión o modificadores del efecto.
Regresión logística condicional.
Análisis.
La razón odds se consideró un
estimador no sesgado del riesgo
relativo1.
Muestreo de casos incidentes.
Frecuencia de la enfermedad en la
población menor del 10%.
Permitió estimar la fracción de la
enfermedad prevenida por la
vacuna mediante la fórmula: (1-OR)2.
1.
Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? Int J Epidemiol
1993;22:1189-1192.
2.
Miettinen OS. Proportion of disease caused or prevented by a given exposure, trait or
intervention. Am J Epidemiol 1974;99:325-332.
Análisis.
Estimación de la enfermedad evitada1
[p] incidencia en la población general.
[e] niveles de vacunación de los controles.
[RT] Razón de tasas ≈ OR.
[p1] incidencia en expuestos.
[p2] incidencia en no expuestos.
p
p2 =
[RT × e + (1 − e)]
p1 = RT × p 2
1.
RAR = p 2 − p1
1
NNV =
RAR
Schlesselman JJ. Case-control studies. Design, conduct, analysis. Oxford: Oxford University Press,
1983: 40-45.
Ingresos, criterios de inclusión,
emparejamiento.
Se produjeron 366 ingresos urgentes por
neumonía.
41 no cumplieron los criterios de inclusión.
Alergia al huevo: 1
Residencia: 15
Institucionalizado: 21
Asistencia privada: 4
325 cumplieron los criterios de inclusión:
15 (4,61%) no prestaron su consentimiento.
20 (6,15%) no pudieron ser emparejados al no
identificarse ningún control.
290 (89,23%) fueron emparejados a 525 controles.
Resultados: la edad.
Caso
Control
n
%
n
%
OR
(IC95%)
65-74
99
34,1%
206
39,2%
1
75-84
130
44,8%
225
42,9%
1,20
0,86 a 1,68
85-94
61
21,0%
94
17,9%
1,43
0,95 a 2,17
Edad
Resultados: Vacunación.
Caso
Control
n
%
n
%
OR
[IC95%]
Vacuna de
Gripe
168
58,5%
318
61,0%
0,91
(0,68 a 1,23)
Vacuna de
Neumococo
112
41,95%
169
34,35%
1,34
(0,98 a 1,84)
Resultados: Comorbilidad e
índice de Barthel.
Caso
Control
N
%
N
%
OR
[95% ICl]
Corazón
118
40,7%
147
28,0%
1,91
1,38 a 2,64
Bronquitis
96
33,1%
70
13,3%
3,70
2,47 a 5,55
Diabetes
74
25,5%
141
26,9%
0,93
0,67 a 1,29
Asma
16
5,5%
14
2,7%
2,26
1,08 a 4,73
Anemia
19
6,6%
33
6,3%
1,02
0,55 a 1,86
Insuf Renal
18
6,2%
24
4,6%
1,38
0,72 a 2, 60
Tumores
49
16,9%
93
17,7%
0,96
0,65 a 1,41
>=60
233
80,3%
453
86,3%
1
<60
57
19,7%
72
13,7%
1,56
Comorbilidad
Índice Barthel
1,07 a 2,27
Resultados: Hábito tabáquico y
frecuentación de servicios.
Caso
Control
N
%
N
%
OR
IC95%
No fuma
143
49,3%
263
50,1%
1
Ex fumador
115
39,7%
159
30,3%
1,10
0,61 a 1,97
Ex fumador reciente
10
3,4%
26
5,0%
0,51
0,20 a 1,31
Fumador
22
7,6%
77
14,7%
0,35
0,16 a 0,75
No
23
8,2%
58
11,2%
1
1,2 veces
42
15,1%
106
20,5%
1,72
1,23 a 2,41
3 a 6 veces
171
61,3%
303
58,5%
1,88
1,13 a 3,13
más de 6
43
15,4%
51
9,8%
2,24
0,70 a 7,19
Hábito tabáquico
Acude al médico
Efectividad de la vacuna antigripal adyuvada con
MF59 para evitar ingresos urgentes por neumonía
OR
IC95%
Vacunado de la gripe
0,52
0,34 a 0,80
Vacuna antineumocócica
1,52
1,01 a 2,29
Cardiopatía
1,59
1,08 a 2,35
EPOC
2,97
1,84 a 4,78
Asma
2,34
0,94 a 5,83
Barthel < 60
3,71
0,84 a 16,37
Acude al médico 1-2 veces
3,49
0,87 a 13,99
Acude al médico 3-6 veces
3,97
1,03 a 15,29
Acude al médico + de 6 veces
4,09
0,98 a 17,05
Ex fumador
0,70
0,34 a 1,42
Ex fumador reciente
0,28
0,09 a 0,87
Fumador
0,27
0,11 a 0,66
Comorbilidad
Frecuentación
Tabaquismo
Efectividad de la vacuna antigripal adyuvada con
MF59 para evitar ingresos urgentes por neumonía
OR
IC95%
Vacunado de la gripe
0,52
0,34 a 0,80
Vacuna antineumocócica
1,52
1,01 a 2,29
Cardiopatía
1,59
1,08 a 2,35
EPOC
2,97
1,84 a 4,78
Asma
2,34
0,94 a 5,83
Barthel < 60
3,71
0,84 a 16,37
Acude al médico 1-2 veces
3,49
0,87 a 13,99
Acude al médico 3-6 veces
3,97
1,03 a 15,29
Acude al médico + de 6 veces
4,09
0,98 a 17,05
Ex fumador
0,70
0,34 a 1,42
Ex fumador reciente
0,28
0,09 a 0,87
Fumador
0,27
0,11 a 0,66
Comorbilidad
Frecuentación
Tabaquismo
Efectividad de la vacuna antigripal adyuvada con
MF59 para evitar ingresos urgentes por neumonía
La efectividad de la vacuna de la gripe para evitar ingresos
urgentes por neumonía fue del 48%, con un intervalo de
confianza del 95% de 20 a 66%.
La incidencia de ingresos urgentes por neumonía fue de:
2,3 por 1000 > de 64 años.
3,3 por 1000; en no vacunados.
1,7 por 1000; en vacunados.
RAR: 1,6 ingresos urgentes por neumonía por
cada 1000 vacunados.
NNV: 632.
Efectividad de la vacuna antigripal adyuvada
con MF59 para evitar ingresos urgentes por
neumonía
La efectividad de la vacuna de la gripe para evitar ingresos
urgentes por neumonía fue del 48%, con un intervalo de
confianza del 95% de 20 a 66%.
La incidencia de ingresos urgentes por neumonía fue de:
2,3 por 1000 > de 64 años.
3,3 por 1000; en no vacunados.
1,7 por 1000; en vacunados.
RAR: 1,6 ingresos urgentes por neumonía por
cada 1000 vacunados.
NNV: Por cada 632 sujetos vacunados se evitó un ingreso
urgente por neumonía.
Conclusión
Estos resultados fueron obtenidos en una
temporada en que1:
Los virus circulantes en España en la
temporada gripal estudiada fueron de
forma predominante del tipo B, hasta la
semana 6 de 2003 y, a partir de dicha
semana, del tipo A(H1N1).
Los asilamientos de ambos tipos de virus
mostraron características antigénicas
similares a las cepas incluidas en la vacuna.
1.
Vigilancia de la gripe en España. Octubre 2002-marzo 2003. Sistemas centinela. Bol Epidemiol
Semanal [online] 2003 [acceded Apr. 10 2004];11:25. Available at:
http://193.146.50.130/bes/bes0306.pdf.
Las tasas de hospitalización por
neumonía fueron 2 veces menores
en los vacunados.
Por cada 1000 vacunados se
evitaron 1,6 ingresos urgentes por
neumonía
Efectividad de la vacuna adyuvada para
evitar ingresos por neumonía
37%
46%
28%
33%
27%
38%
48%
20%
0%
66%
Efectividad (1-RO) x 100 e (IC95%)
100%
¿La efectividad de la vacuna para
evitar ingresos por neumonía, o el
exceso de ingresos por neumonías
asociados a gripe evitados?
1,25 (0,68 a 1,88)1
⎛ Exceso _ debido _ a _ gripe − Exceso _ prevenido ⎞
⎟⎟
1 − ⎜⎜
Exceso _ debido _ a _ gripe
⎝
⎠
⎛ 1,9 − 1, 6 ⎞
1− ⎜
⎟ = 84 %
⎝ 1,9 ⎠
1.
Simonsen L, Fukuda K, Schonberger LB, Cox NJ. The impact of influenza epidemics on hospitalizations.
J Infect Dis 2000; 181(3):831-837.
La plausibilidad biológica
McCullers JA, Bartmess KC. Role of neuraminidase in lethal synergism
between influenza virus and Streptococcus pneumoniae. J Infect Dis 2003;
187(6):1000-1009.
The way forward
La hipótesis inflamatoria de los sucesos
cardiovasculares.
Mortalidad cardiovascular coincidiendo
con la mayor circulación del virus de
lagripe y del exceso de mortalidad por
neumonía e influenza.
Observaciones previas de la asociación
entre la vacuna de la gripe y una menor
morbimortalidad cardiovascular.