Download ESTUDIO PANFAM-GEN: Registro español de cáncer de páncreas

Dr. Carmen Guillén Ponce
 El décimo tipo de cáncer más frecuente.
 La incidencia es casi igual que la mortalidad: En todo el mundo




217,000 casos nuevos y aproximadamente 213,000 muertes.
Supervivencia global a 5 años 5.4%
Enfermedad resecable : 10-20% de pacientes, SG a 5 años 15%
Enfermedad localmente avanzado: SG mediana 7 meses
Enfermedad Metastatico: SG mediana 3 meses
La mayoría de los pacientes (80%) presentan con una enfermedad
localmente avanzado o enfermedad metastatico
Aproximadamente 10% de los casos son hereditarios (CPF, CMOH,
MMMAF, pancreatitis hereditario (PH), SPJ)
15-20%% de las familias tienen una mutación en los genes BRCA2,
PALB2 y ATM
 Identificación y creación de un Registro Nacional de familias con CPF.
 Caracterización fenotípica de las familias.
 Análisis molecular de todas las regiones codificantes (exomas) en individuos
seleccionados.
 Establecimiento de un programa de cribado de identificación y seguimiento de
personas de alto riesgo de adenocarcinoma de páncreas (CP).
 Comparación de técnica de imagen para cribado: ecoendoscopia (EUS),
tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) convencional
y con difusión.
 Evaluación de células tumorales circulantes (CTCs) y miRNAs en sangre
periférica como pruebas de cribado.
 Caracterización fenotípica y molecular de lesiones detectadas durante el
cribado.
 Comparación de los resultados del programa de cribado con otros programas
internacionales. Establecimiento de alianzas de colaboración.
 Familias que presentan CP:
 ≥2 familiares afectados de 1er grado o
 ≥3 familiares afectados independientemente del grado de parentesco.
 Familias que presentan criterios clínicos y/o moleculares de los
síndromes hereditarios:
 Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), melanoma familiar (MMMAF)* y
síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH)*.
 Familias que presentan un caso de CP en edad precoz (<=50 años)**.
 Familias con pancreatitis hereditaria (HP) y familias que presenten
agregación de CP con pancreatitis.
*Para los dos últimos síndromes genéticos, serán consideradas sólo las familias que incluyan,
al menos, un caso de CP.
**Sólo se incluirán para análisis genéticos; no en el protocolo de cribado de familiares.
 Firma del consentimiento informado.
 Elaboración de un árbol genealógico.
 Cumplimentación
de un cuestionario epidemiológico: datos
demográficos, exposición a tabaco y alcohol, datos clínicos.
 Recogida de muestras biológicas:
 Casos de CP: 50 ml de sangre periférica y tejido tumoral (fresco o
parafinado, según se disponga).
 Familiares a riesgo: 50 ml de sangre periférica + tubo Veridex
(estudio de CTCs).
 Programa de cribado de familiares a riesgo:
 Ecoendoscopia digestiva alta.
 TC/RM abdominal.
 CTCs.
Familias incluidas en PANGEM-FAM
PANGEN-ES
UCG
Objetivos: 1. Valorar los factores de riesgo ambiental y genético
responsables del cáncer de páncreas esporádico. 2. Identificar las
familias con agregaciones del cáncer de páncreas. 3. Actuar como
un depósito de muestras biológicas e información clínica.
 Un estudio caso-control: Los pacientes nuevamente diagnosticados
de cáncer de páncreas. Los controles son controles hospitalarios o
población general con un principal diagnóstico no relacionado con
cáncer de páncreas.
 Se han recogido 2000 casos y 2000 controles; más de 1000 casos
procedentes de 9 centros españoles, coordinados desde el Centro
Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) por la Dra. Nuria
Malats.
 Hasta el momento se han analizado 577 familias, de las cuales 36
(6,3%) tienen CPF y en 278 se ha encontrado agregación de CP y otras
neoplasias (48,9%).
Sexo
H/M
Promedio
edad
diagnosis
Cáncer
previo
%
diabetes
%
fumador
%
pancreatitis
Esporádico
219
adulto
(38%)
(>50 años)
123/96
70 años
19 (9%)
34
59
1.03
Historia
314
familiar de
(55%)
cáncer
(HFC)
171/143
67 años
40
(13%)
35
53
5.05
Esporádico
precoz
(≤50años)
44
(7%)
22/22
43 anos
3 (7%)
18
79
2
Total
577
316/261
66 años
62
(11%)
33
57
3.07
CP
No
CP
Síndromes
hereditarios
Sexo
H/M
Promedio
edad
diagnosis
No familias
No CP/familia
FPC
45/31
69
36
2 en 32 familias
3 en 4 familias
CMOH
27/30
66
57
1 en todas familias
MMMAF
4/5
68
9
1 en todas familias
Centro
H. Ramón y Cajal, Madrid
H. 12 de Octubre, Madrid
CIOCC San Chinarro, Madrid
H. de la Santa Creu, Barcelona
H. de la Vall d’Hebron, Barcelona
H. del Mar, Barcelona
H. Universitario Santiago de Compostela
H. Clínico Universitario de Salamanca
IUOPA , Oviedo
H. General Universitario de Elche
H. La Fe, Valencia
H. Clínico Universitario, Valencia
Instituto Valenciano de Oncología
H. Provincial de Castellón de la Plana
H. Clínico Universitario San Carlos, Madrid
H. Virgen de la Luz de Cuenca
Fenotipo de la familia
CPF
CPF >= 3 CP
CP <= 50 años
CMOH + CP
CMOH+ CP <=50 años
Sin clasificar
TOTAL
Numero de familial
registradas
13
3
4
5
6
3
34
Almacenamiento de muestras: suero, plasma, linfocitos, leucocitos y hematíes.
Estudio
genético
rutinario:
BRCA1 BRCA2
CDKN2A
etcétera
Estudio de investigación:
secuenciación masiva de
todos los exones con 1-2
familiares en cada familia
en tejido fresco tumoral y
de línea germinal
Evaluación de CTCs en
sangre periférica de
individuos de alto riesgo
como técnica no invasiva
de cribado
Estudios funcionales para determinar el
papel patogénico de las variantes
alelicas identificadas
BRCA1
BRCA2
BRCA1
BRCA1
BRCA2
BRCA2
variante
variante de
Fenotipo de la
con
mutación mutación
mutación mutación
incierto
familia
positiva negativa significado positiva negativa
significado
incierto
CPF
3
CPF >= 3 CP
1
CP <= 50 años
CMOH + CP
1
1
1
CMOH+ CP
<=50 años
Sin clasificar
3
1
1
1
1
1
3
3
2
1
1
1
La detección de CTC en sangre
periférica
Tumor primario
Profiling de miRNA en suero
Células tumorales se
diseminan desde el
tumor primario al
sangre periférica.
metástasis
clínicamente
detectable
Células tumorales
circulantes (CTCs)
aisladas de sangre
periférica
micrometástasis
clínicamente no
detectable
Un panel de 742 microRNA
humanos
EUS + CT convencional/difusión
RM en el caso de CT o EUS anormal
Estudio de CTCs + muestra para miRNAs
EUS + CT
Anormales
EUS + CT
Normales
RM
Repetir las exploraciones
anualmente
Evaluación por un
Comité Multidisciplinar
EUS:
cambios de
significado
incierto
EUS:
Heterogéneo
pancreática de
forma difusa
EUS /RMI:
lesión
quística
EUS: aspectos
lobular con
tractos
hiperecoicos
EUS /RMI:
lesión
quística
benigna
PANCREAS
MELANOMA?
NORMAL
EUS: tumor
neuroendocrino
bien
diferenciado
PANCREAS
NORMAL
NORMAL
EUS:
Pancreatitis
crónica
41 individuos en total de 11 familias participantes (1-12 participantes por familia) en el
cribado de técnica de imagen (CT/EUS/RM).
La mayoría de las anomalías son cambios del parénquima asociados con pancreatitis
crónica
Método
CT
Numero de
Anormalidades Anormalidades
pancreáticas
detectadas
detectadas
Numero de
lesiones extra Anormalidades
pancreáticas
detectadas
detectadas
Quistes simples
21/38
biliares y hepáticos
5/38
quiste, esteatosis
Endoscopia
17/39
Heterogéneo
pancreática,
quiste, lobulación
del parénquima,
hiperecoicos, NET
4/39
Esteatosis hepática
Colelitiasis, hernia
hiatal
RM
4/12
quiste
7/12
Quistes biliares,
renal y hepáticos
•
•
•
•
•
•
•
PANGEN-FAM: Identificación y caracterización de familias con CPF
Estudio genético rutinario (BRCA1/2 CDKN2A
Secuenciación masiva para la identificación de genes o variantes
nuevos
Cribado de familias de alto riesgo: técnicos de imagen: CT, EUS, RM
Marcadores mínimo invasivos: CTC y miRNA
Los resultados preliminares indican que la prueba de imagen
endoscópica es lo más fiable para detectar lesiones pequeñas y
pre malignas.
El protocolo del cribado ha sido modificado para que los
pacientes están únicamente sometidos a ecoendoscopia y RM.
Pan-Gen-FAM
Profiling de miRNA en suero
Alfredo Carrato
Evelina Mocci
Julie Earl
Carme Guerrero-Arroyo
Mirari Marquez
Francisco Real
Nuria Malats
Laura Garcia Bermejo
Elisa Conde Moreno
Edurne Ramos Muñoz
Elia Aguado
Unidad de Cáncer Familiar
Teresa Salazar
Celia Calcedo
Unidad de Cáncer Familiar. Servicio de Oncología Médica
Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid
Teléfono: 913369085