Download GEN WT-1. EXPRESIÓN EN LA NEFROGENESIS

Urol.colomb. Vol. XVIII, No. 3: pp 113-120, 2009
GEN WT-1. EXPRESIÓN EN LA NEFROGENESIS
Nicolás Fernández. M.D(1)., **Víctor Figueroa. M.D (2)., **Jaime Pérez. M.D (3).
Instituto de Genética Humana, fernandez.j@javeriana.edu.co (1)
Unidad de Urología – Hospital Universitario San Ignacio,
Pontificia Universidad Javeriana, figuevictor@gmail.com (2).
Unidad de Urología – Hospital Universitario San Ignacio,
Pontificia Universidad Javeriana, jaime.perez@javeriana.edu.co (3).
Diseño del estudio: Revisión Narrativa
Nivel de evidencia: II
“AUTOR DECLARA QUE NO TIENE CONFLICTO DE INTERESES”
Introducción: El gen WT1 descrito inicialmente en el desarrollo del tumor de
Wilms, y asociado con múltiples anomalías genéticas, es ahora un gen que se
ha venido estudiando en profundidad en el proceso de la nefrogénesis normal.
Aun faltan por esclarecer los mecanismos exactos pero sin duda, la expresión
del WT1 ocurre temprano en la génesis renal y su expresión continua inclusive
hasta la edad adulta.
Metodología: Se realizó una revisión sistemática en la literatura médica en las
bases de datos de Medline, Cochrane y Lilacs. Se utilizaron los términos MeSH:
Genes, Wilms tumor, Kidney y Embryology. Se limitó la búsqueda a artículos en
español, alemán e ingles. Posteriormente se seleccionaron los artículos y se
procedió a la redacción del texto.
Resultados: Es claro que la sola expresión del WT1 no es el mecanismo
absoluto involucrado en la organogénesis sino es su regulación e interacción
sobre otros genes. Existen tres fases en las que la expresión del WT1 es crucial.
Estos son: 1. Desarrollo inicial del metanefros. 2. En la transición del
mesénquima al epitelio renal y 3. En los podocitos maduros.
Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis
WT-1 gene. Expression in normal kidney development.
Abstract:
Introduction: The WT1 gene, initially described in the Wilms´ tumour, and
subsequently identified in multiple genetical diseases is now being studied in the
normal development of the kidney. There is still a lot to be discovered. So far it is
known that the WT1 is expressed very early in the organ development as well as
its interactions with other genes that participate during this process.
Methodology: We preformed a systematic review of the medical literature using
the following databases: Medline, Chochrane and Lilacs. We used the following
MeSH words in the search: Genes, Wilms tumor, Kidney y Embryology.
Subsequently we limited the search by language (Spanish, German and English).
Results: So far it is clear that not only the expression of the WT1 is the only
involved process in the kidney development. It needs to interact with other genes
in order to finally produce a well developed organ. There are three important
phases where the WT1 is very important: 1. The metanephros development. 2.
The transition from the primitive mesenchyma to the renal epithelium and 3. In
the mature podocytes.
Key Words: Genes, Wilms tumor, Kidney, Embryology
Introducción:
ginecología
Desde el inicio de la teoría de la
específicamente en el área de la
“inducción embriónica” propuesta
fertilización in vitro, en cirugía con
por
la
Spemann
y
profundizada
y
descripción
urología,
fisiopatológica
de
congénitas
y
posteriormente por Grobstein en los
enfermedades
años cincuentas, la investigación en
actualmente en la oncología (1). Con
el
el advenimiento de la nueva era en la
área
de
la
embriología
ha
contribuido con grandes aportes en
genética
otros
expresión de genes y su relación con
campos
como
lo
son
la
y
la
proteómica,
la
Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata …
la embriogénesis ha evolucionado
moléculas. En el caso de la proteína
significativamente.
codificada por el gen WT1, se han
El gen WT1, clonado por primera
descrito múltiples eventos durante la
vez en 1990 e identificado como un
organogénesis del TGU y mesotelio
gen
en los que este gen esta presente.
supresor
estudiado
tumoral
ha
sido
en
múltiples
investigaciones en relación con el
Gen WT1:
desarrollo del tumor de Wilms,
Identificado
cierto grupo de síndromes de origen
estudio de pacientes con tumores de
genético y el desarrollo normal del
Wilms, actualmente se sabe que
tracto genitourinario (TGU) (2) (3) (4)
mutaciones
(44).
los
presentes en el 10% de los casos de
diferentes síndromes genéticos en los
pacientes con tumor de Wilms (2)
que se han identificado alteraciones
(6).
en el WT1, la gran mayoría de estos
Es un gen que se compone de 50kB
presentan
manifestaciones
con 10 exones (2).Ubicado en la
fenotípicas de desarrollo inadecuado
región 11p13. Codifica para una
de los genitales como lo son el
proteína de unión a ADN mediante
síndrome de Frasier, el de Denys-
dedos
Drash o el WAGR entre otros (3).
carboxilo terminal que se compone
Históricamente, el primer estudio
de 449 aminoácidos. Tiene un patrón
que demostró una alteración en la
hereditario autosómico dominante.
organogénesis por la ausencia de un
Su principal función es la de activar
gen supresor tumoral fue en ratones
o inhibir la transcripción de mas de
knock-out para WT-1 (5).
20 genes diferentes mediante su
Los diferentes pasos en el desarrollo
unión a los promotores (7).Al ser un
del
gen regulador de la transcripción, el
Teniendo
tracto
como
base
genitourinario
(TGU)
de
dependen de un estrecho equilibrio
Wt1
en la interacción entre diferentes
expresión
inicialmente
en
zinc
interactúa
de
este
en
en
gen
su
están
extremo
induciendo
diferentes
el
la
genes
Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis
nefrogenesis
se expresa éste gen durante la
como lo son: el factor de crecimiento
organogénesis son el bazo, corazón,
epidérmico (FCE), la quimiokina
glándulas
CX3CL1, el factor de transcripción
médula espinal y cerebro (3) (15)
SLUG y JUNB (8). En cuanto al PAX-
(16).
2, el WT1 se une a la zona del
Múltiples isoformas del Wt1 pueden
promotor de este gen, inhibiendo su
ser generadas por dos eventos de
transcripción. Ratones null para el
splicing alternante principales en dos
PAX-2
regiones diferentes.
involucrados
en
presentan
la
malformaciones
adrenales,
mesotelio,
Gracias a los
renales (agenesia renal), gonadales y
cambios que sufren las proteínas al
ureterales
manera
ser transcritas y mediante splicing
inversa, el PAX-2 tiene también un
alternante, se han descrito alrededor
efecto estimulante y regulador sobre
de 32 formas postranscripcionales de
la expresión del WT1 (11). En
la proteína WT1 (17).Estos diferentes
tumores de Wilms se ha visto una
polipéptidos formados son los que
mayor expresión del PAX-6 por la
permiten dar las diferentes funciones
ausencia del Wt1.
en la diferenciación y proliferación
(9)
(10).
De
celular durante la organogénesis del
TGU (18).
El gen Wt1 es un gen que se expresa
En el primer splicing se incluye una
durante la organogénesis del tracto
cadena
urogenital,
el
codificados por el exón 5 en el
epitelio que dará origen a los
extremo N-terminal. El segundo está
podocitos,
su
determinado por la inclusión de tres
expresión se mantendrá hasta la
aminoácidos terminales (Lys, Thr y
adultez (12) (13). De igual forma,
Ser) entres los dedos 3 y 4 que dan
este se expresa en el mesénquima
origen a la isoforma KTS (19) (20)
renal, epitelio glomerular y gónadas
(21). Esta isoforma KTS+ tiene una
fetales (14). Otros órganos en los que
alta afinidad por el RNA lo cual le
especialmente
lugar
en
en
donde
de
17
aminoácidos
Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata …
confiere una función en los cambios
útero. En el caso del pronefros, este
postranscripcionales del RNA (22).
se ve por primera vez alrededor de
Por el contrario, la isoforma KTS-
la tercera semana e involuciona
tiene más afinidad por el DNA (22).
completamente para la semana 5 de
Ratones homocigotos para KTS-,
gestación.
presentan
fallas en el desarrollo
mesonefros, este aparece al día 24 de
renal y genital con muerte temprana
gestación y solo su porción cefálica
en la etapa neonatal, lo que sugiere
involuciona mientras que la caudal
que son necesarias las dos copias del
continuara su desarrollo formando
KTSs para el desarrollo normal de
los conductos de Wolff, los cuales
gónadas y riñones. (21)
darán origen al conducto deferente,
Con
respecto
al
epidídimo y en las mujeres al
mesosalpinx. (Figura 1).
WT-1 en el Riñón:
Embriología renal:
El desarrollo renal ocurren en tres
eventos principales los cuales son: 1)
El paso de mesodermo intermedio a
blastema
metanéfrico.
2)
La
ramificación de la yema ureteral y 3)
La interacción de 1) y 2) con la
posterior
maduración
del
tejido
metanéfrico en tejido renal maduro.
A partir del mesodermo intermedio,
en la etapa embrionaria, se originan
el
pronefros,
mesonefros
y
metanefros. El pro y mesonefros
involucionan durante la vida in
Figura 1.
Embrión a los 28 días de gestación.
Momento en que se dan los primeros pasos
del contacto entre la yema ureteral y el
Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis
metanefros. Para el día 35 ya existe una
interacción más compleja con expresión de
múltiples genes entre ellos el WT1.
En cuanto al metanefros, este se
provenientes de los conductos de
ubica en la región más caudal y es el
Wolff. Evento que ocurre alrededor
que dará origen al riñón del adulto.
del día 35 en humanos y el 11 en
La
ratones
aparición
del
blastema
(13)
(23).
Durante
esta
la
interacción se inicia la expresión de
expresión del WT1, pero diversos
los genes WT1, PAX2, Six2, GDNF y
investigadores han demostrado su
Wnt-4 (23) (24) (25) (26) (27). El WT1
función en procesos posteriores del
es el primer marcador que se detecta
desarrollo del mismo. (16)
en el desarrollo renal expresado
metanéfrico
no
depende
de
inicialmente
en
el
mesodermo
Los cambios dados en las fases
intermedio (28) (29). A lo largo de la
iniciales del metanefros incluyen un
organogénesis
cambio de tejido mesenquimal a
expresión relativamente continua del
tejido epitelial. Esos cambios se dan
WT1 siendo su pico en el momento
por la interacción de este con las
en que la yema ureteral entra en
proyecciones de la yema ureteral
renal,
habrá
una
Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata …
contacto con el metanefros (30) (31).
(Figura 2)
forma una condensación del metanefros y
se empiezan a formar estructuras tubulares.
Inicia la expresión de genes.
Figura 2.
Proceso de interacción entre la yema
ureteral y el metanefros. Inicialmente entran
en contacto las dos estructuras. Luego se
Específicamente,
los
iniciales
celular
a
nivel
cambios
en
el
distales al igual que asas de Henle)
(32) (13) (16) (33) ureteral.
mesénquima son la aparición de
En la zona de contacto entre las
células madre que se condensan y
ramificaciones de la yema ureteral
dan posteriormente origen a las
con el metanefros, se ha visto una
vesículas renales y finalmente a las
mayor expresión del Wt1 (13) (24)
nefronas. Es así entonces que la
(30) (31) (34). Aparentemente la
yema ureteral dará origen a los tubos
condensación del mesénquima no
colectores, cálices, pelvis y uréteres
ocurre sin la interacción directa con
mientras que el metanefros dará
la yema ureteral. Otro inductor de la
origen a las nefronas (glomérulos,
diferenciación
túbulos contorneados proximales y
metanéfrico es el tejido de medula
del
mesénquima
Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis
espinal embrionaria. Estudios in
cantidad en la expresión del WT1
Vitro han demostrado que a pesar de
durante todo el desarrollo renal. En
una interacción entre el metanefros y
este modelo animal se evidencio
la yema ureteral o tejido de medula
formación de las unidades renales
espinal embrionaria, solo inducen el
con alteración en la nefrogenesis
cambio del mesénquima siempre y
(36).
cuando
haya
una
expresión
Como se comento anteriormente en
adecuada del WT-1. (16)
fenotípicas
las fases iniciales de la nefrogenesis,
dependerán de en que momento se
la transformación del mesénquima
pierde la expresión del WT-1 en la
metanéfrico se da por la expresión
embriogénesis (22). La ausencia en
del WT-1 al igual que otros múltiples
una etapa temprana del desarrollo
genes más. Una ausencia del WT-1
producirá
hace que haya una mayor apoptosis
Las
manifestaciones
una
agenesia
renal
bilateral (16) (23).
en la fase de transformación del
En los casos en los que se reprime la
mesénquima en epitelio (37). De esta
expresión del WT1 en fases tardías
forma, el desarrollo de los conductos
(posterior a la diferenciación del
de Wolff, ocurrirá sin problemas,
mesénquima en tejido epitelial), las
pero sin observarse un desarrollo de
nefronas formadas continuaran su
la yema ureteral (38). Por otro lado
desarrollo de una forma anormal por
diversas
la ausencia de una expresión normal
demostrado que el WT1 promueve la
del WT1, teoría que se aplica en el
supresión genes inductores de la
desarrollo del tumor de Wilms (35).
apoptosis.
Esto fue demostrado en modelos
expresado
animales, ratones -/- para el Wt1, a
mesonéfrico no
quienes
introducido
ausencia del WT1 puede generar una
mediante técnicas moleculares el
expresión continua del C-myc, lo
locus del Wt1, logrando una baja
cual induce la apoptosis. El Bcl-2
se
les
ha
investigaciones
han
El C-myc se encuentra
en
el
mesénquima
inducido y la
Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata …
también se expresa en el tejido
(16). Es claro que la expresión del
normal del mesénquima mesonéfrico
Wt1
no inducido, este gen ha mostrado
formación del metanefros y luego en
que inhibe la apoptosis y también es
el desarrollo de las nefronas pero no
regulado por el WT1.
en la formación inicial de estas (23)
En ratones
con mutaciones del Bcl-2, se ha visto
es
importante
durante
la
(24) (35) (36) (42).
desarrollo renal, pero con un numero
disminuido
de
nefronas
y
la
Por último en el riñón maduro, la
presencia de lesiones similares a las
expresión
encontradas en pacientes con riñones
proviniendo principalmente de los
poliquísticos (39) (40).
podocitos al igual que del epitelio de
la
del
capsula
WT-1
de
Bowman.
expresión
los que hay una ausencia de las dos
cantidades comparativamente con la
copias
expresión durante la organogénesis
Wt1,
los
embriones
mueren en las fases iniciales del
embarazo
por
en
Esta
Estudios realizados en animales en
del
ocurre
continuara
menores
(13) (41) (43).
malformaciones
severas del corazón y del diafragma
(16).En cuanto al TGU, la mutación
homocigota del WT-1 produce una
ausencia
en
la
inducción
del
Conclusiones:
metanefros al igual que una ausencia
en el desarrollo de las gónadas
La expresión del WT1 es crucial en
primitivas, el bazo y las glándulas
diferentes momentos del desarrollo
adrenales (16) (36). En estos mismos
embrionario
especimenes, el desarrollo del la
Desarrollo inicial del metanefros. 2.
yema ureteral no ocurrió a pesar que
En la transición del mesénquima al
el
conductos
epitelio renal y 3. En los podocitos
mesonefricos o de Wolff fue normal
maduros. Por lo tanto alteraciones en
desarrollo
de
los
los
cuales
son:
1.
Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis
cualquiera de estos tres puntos
patologías renales desarrolladas a lo
puede
manifestaciones
largo de la vida, se deben a un
clínicas variables que van desde la
problema congénito subclinico dado
agenesia
hasta
por una alteración a nivel de este gen
alteraciones mas sutiles como la
que posteriormente se manifiesta o
presencia de tejido inmaduro sin
es
ninguna manifestación patológica.
desarrollo glomerular anormal con
generar
renal
bilateral
un
más
bien
posterior
secundario
a
un
malfuncionamiento
En casos de ausencia completa del
renal dado por una falla del WT1 a lo
WT1,
largo de la vida (45) (46).
el
desarrollo
específicamente
los
del
TGU
riñones
se
encontrara ausente, mientras que en
El desarrollo y entendimiento de la
los
la
citogenética en las últimas décadas,
o
mutaciones
ha facilitado la comprensión de la
una
producción
embriología clínica, especialmente la
positiva pero inapropiada de la
embriología renal y genitourinaria,
proteína
en donde encontramos toda una
casos
de
pérdida
heterocigocidad
específicas
con
del
WT1
se
de
verán
síndromes como el de Denys-Drash
interacción
(pseudohermafroditismo, esclerosis
para activarse y suprimirse en un
mesangial
determinado periodo de tiempo de
Wilms)
renal
o
y
el
tumores
de
de
Frasier
organogénesis
programada
dando
como
resultado la formación y perfecto
(pseudohermafroditismo,
glomeruloesclerosis
la
genética
y
funcionamiento de este sistema.
gonadoblastoma) (3) (46).
No debería sorprendernos que en un
la
futuro cercano se logre demostrar
importancia del WT1 en la función
que en patologías tan frecuentes
glomerular, pero aun no se ha
como la obstrucción de la unión
logrado determinar si algunas de las
pieloureteral
Actualmente
conocemos
se
encuentren
Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata …
alteraciones a nivel citogenético,
2. Call, K.M., Glaser, T., Ito, C.Y.,
promoviendo cambios importantes a
Buckler, A.J., Pelletier, J., et al.
nivel diagnostico como la detección
Isolation and characterization of a
antenatal por medio de marcadores
zinc finger polypeptide gene at the
genéticos
cambios
en
el
human chromosome 11Wilms’
través
de
la
tumor locus. Cell. 1990; 60: 509–520.
manipulación de dichos genes. Para
3. Fernández N.; Zarante I.; Pérez J.:
lograr estos avances hay que seguir
Síndromes genéticos con
promoviendo
manifestaciones oncológicas del
y
tratamiento
a
la
realización
de
estudios en el campo de las ciencias
tracto genitourinario. Urol Colomb.
básicas, y es en este campo en donde
2008; 17(2): 79-88.
Colombia, especialmente la urología
4. Pritchard-Jones, K.; Fleming, S.;
colombiana
Davidson, D.; Bickmore, W.;
por
medio
de
los
diversos programas de residencia
Porteous, D.; et al.:
puede y debe estimular este tipo de
The candidate Wilms' tumour gene
investigación con el objetivo de
is involved in genitourinary
cambiar los actuales paradigmas de
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