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Urol.colomb. Vol. XVIII, No. 3: pp 113-120, 2009 GEN WT-1. EXPRESIÓN EN LA NEFROGENESIS Nicolás Fernández. M.D(1)., **Víctor Figueroa. M.D (2)., **Jaime Pérez. M.D (3). Instituto de Genética Humana, fernandez.j@javeriana.edu.co (1) Unidad de Urología – Hospital Universitario San Ignacio, Pontificia Universidad Javeriana, figuevictor@gmail.com (2). Unidad de Urología – Hospital Universitario San Ignacio, Pontificia Universidad Javeriana, jaime.perez@javeriana.edu.co (3). Diseño del estudio: Revisión Narrativa Nivel de evidencia: II “AUTOR DECLARA QUE NO TIENE CONFLICTO DE INTERESES” Introducción: El gen WT1 descrito inicialmente en el desarrollo del tumor de Wilms, y asociado con múltiples anomalías genéticas, es ahora un gen que se ha venido estudiando en profundidad en el proceso de la nefrogénesis normal. Aun faltan por esclarecer los mecanismos exactos pero sin duda, la expresión del WT1 ocurre temprano en la génesis renal y su expresión continua inclusive hasta la edad adulta. Metodología: Se realizó una revisión sistemática en la literatura médica en las bases de datos de Medline, Cochrane y Lilacs. Se utilizaron los términos MeSH: Genes, Wilms tumor, Kidney y Embryology. Se limitó la búsqueda a artículos en español, alemán e ingles. Posteriormente se seleccionaron los artículos y se procedió a la redacción del texto. Resultados: Es claro que la sola expresión del WT1 no es el mecanismo absoluto involucrado en la organogénesis sino es su regulación e interacción sobre otros genes. Existen tres fases en las que la expresión del WT1 es crucial. Estos son: 1. Desarrollo inicial del metanefros. 2. En la transición del mesénquima al epitelio renal y 3. En los podocitos maduros. Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis WT-1 gene. Expression in normal kidney development. Abstract: Introduction: The WT1 gene, initially described in the Wilms´ tumour, and subsequently identified in multiple genetical diseases is now being studied in the normal development of the kidney. There is still a lot to be discovered. So far it is known that the WT1 is expressed very early in the organ development as well as its interactions with other genes that participate during this process. Methodology: We preformed a systematic review of the medical literature using the following databases: Medline, Chochrane and Lilacs. We used the following MeSH words in the search: Genes, Wilms tumor, Kidney y Embryology. Subsequently we limited the search by language (Spanish, German and English). Results: So far it is clear that not only the expression of the WT1 is the only involved process in the kidney development. It needs to interact with other genes in order to finally produce a well developed organ. There are three important phases where the WT1 is very important: 1. The metanephros development. 2. The transition from the primitive mesenchyma to the renal epithelium and 3. In the mature podocytes. Key Words: Genes, Wilms tumor, Kidney, Embryology Introducción: ginecología Desde el inicio de la teoría de la específicamente en el área de la “inducción embriónica” propuesta fertilización in vitro, en cirugía con por la Spemann y profundizada y descripción urología, fisiopatológica de congénitas y posteriormente por Grobstein en los enfermedades años cincuentas, la investigación en actualmente en la oncología (1). Con el el advenimiento de la nueva era en la área de la embriología ha contribuido con grandes aportes en genética otros expresión de genes y su relación con campos como lo son la y la proteómica, la Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata … la embriogénesis ha evolucionado moléculas. En el caso de la proteína significativamente. codificada por el gen WT1, se han El gen WT1, clonado por primera descrito múltiples eventos durante la vez en 1990 e identificado como un organogénesis del TGU y mesotelio gen en los que este gen esta presente. supresor estudiado tumoral ha sido en múltiples investigaciones en relación con el Gen WT1: desarrollo del tumor de Wilms, Identificado cierto grupo de síndromes de origen estudio de pacientes con tumores de genético y el desarrollo normal del Wilms, actualmente se sabe que tracto genitourinario (TGU) (2) (3) (4) mutaciones (44). los presentes en el 10% de los casos de diferentes síndromes genéticos en los pacientes con tumor de Wilms (2) que se han identificado alteraciones (6). en el WT1, la gran mayoría de estos Es un gen que se compone de 50kB presentan manifestaciones con 10 exones (2).Ubicado en la fenotípicas de desarrollo inadecuado región 11p13. Codifica para una de los genitales como lo son el proteína de unión a ADN mediante síndrome de Frasier, el de Denys- dedos Drash o el WAGR entre otros (3). carboxilo terminal que se compone Históricamente, el primer estudio de 449 aminoácidos. Tiene un patrón que demostró una alteración en la hereditario autosómico dominante. organogénesis por la ausencia de un Su principal función es la de activar gen supresor tumoral fue en ratones o inhibir la transcripción de mas de knock-out para WT-1 (5). 20 genes diferentes mediante su Los diferentes pasos en el desarrollo unión a los promotores (7).Al ser un del gen regulador de la transcripción, el Teniendo tracto como base genitourinario (TGU) de dependen de un estrecho equilibrio Wt1 en la interacción entre diferentes expresión inicialmente en zinc interactúa de este en en gen su están extremo induciendo diferentes el la genes Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis nefrogenesis se expresa éste gen durante la como lo son: el factor de crecimiento organogénesis son el bazo, corazón, epidérmico (FCE), la quimiokina glándulas CX3CL1, el factor de transcripción médula espinal y cerebro (3) (15) SLUG y JUNB (8). En cuanto al PAX- (16). 2, el WT1 se une a la zona del Múltiples isoformas del Wt1 pueden promotor de este gen, inhibiendo su ser generadas por dos eventos de transcripción. Ratones null para el splicing alternante principales en dos PAX-2 regiones diferentes. involucrados en presentan la malformaciones adrenales, mesotelio, Gracias a los renales (agenesia renal), gonadales y cambios que sufren las proteínas al ureterales manera ser transcritas y mediante splicing inversa, el PAX-2 tiene también un alternante, se han descrito alrededor efecto estimulante y regulador sobre de 32 formas postranscripcionales de la expresión del WT1 (11). En la proteína WT1 (17).Estos diferentes tumores de Wilms se ha visto una polipéptidos formados son los que mayor expresión del PAX-6 por la permiten dar las diferentes funciones ausencia del Wt1. en la diferenciación y proliferación (9) (10). De celular durante la organogénesis del TGU (18). El gen Wt1 es un gen que se expresa En el primer splicing se incluye una durante la organogénesis del tracto cadena urogenital, el codificados por el exón 5 en el epitelio que dará origen a los extremo N-terminal. El segundo está podocitos, su determinado por la inclusión de tres expresión se mantendrá hasta la aminoácidos terminales (Lys, Thr y adultez (12) (13). De igual forma, Ser) entres los dedos 3 y 4 que dan este se expresa en el mesénquima origen a la isoforma KTS (19) (20) renal, epitelio glomerular y gónadas (21). Esta isoforma KTS+ tiene una fetales (14). Otros órganos en los que alta afinidad por el RNA lo cual le especialmente lugar en en donde de 17 aminoácidos Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata … confiere una función en los cambios útero. En el caso del pronefros, este postranscripcionales del RNA (22). se ve por primera vez alrededor de Por el contrario, la isoforma KTS- la tercera semana e involuciona tiene más afinidad por el DNA (22). completamente para la semana 5 de Ratones homocigotos para KTS-, gestación. presentan fallas en el desarrollo mesonefros, este aparece al día 24 de renal y genital con muerte temprana gestación y solo su porción cefálica en la etapa neonatal, lo que sugiere involuciona mientras que la caudal que son necesarias las dos copias del continuara su desarrollo formando KTSs para el desarrollo normal de los conductos de Wolff, los cuales gónadas y riñones. (21) darán origen al conducto deferente, Con respecto al epidídimo y en las mujeres al mesosalpinx. (Figura 1). WT-1 en el Riñón: Embriología renal: El desarrollo renal ocurren en tres eventos principales los cuales son: 1) El paso de mesodermo intermedio a blastema metanéfrico. 2) La ramificación de la yema ureteral y 3) La interacción de 1) y 2) con la posterior maduración del tejido metanéfrico en tejido renal maduro. A partir del mesodermo intermedio, en la etapa embrionaria, se originan el pronefros, mesonefros y metanefros. El pro y mesonefros involucionan durante la vida in Figura 1. Embrión a los 28 días de gestación. Momento en que se dan los primeros pasos del contacto entre la yema ureteral y el Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis metanefros. Para el día 35 ya existe una interacción más compleja con expresión de múltiples genes entre ellos el WT1. En cuanto al metanefros, este se provenientes de los conductos de ubica en la región más caudal y es el Wolff. Evento que ocurre alrededor que dará origen al riñón del adulto. del día 35 en humanos y el 11 en La ratones aparición del blastema (13) (23). Durante esta la interacción se inicia la expresión de expresión del WT1, pero diversos los genes WT1, PAX2, Six2, GDNF y investigadores han demostrado su Wnt-4 (23) (24) (25) (26) (27). El WT1 función en procesos posteriores del es el primer marcador que se detecta desarrollo del mismo. (16) en el desarrollo renal expresado metanéfrico no depende de inicialmente en el mesodermo Los cambios dados en las fases intermedio (28) (29). A lo largo de la iniciales del metanefros incluyen un organogénesis cambio de tejido mesenquimal a expresión relativamente continua del tejido epitelial. Esos cambios se dan WT1 siendo su pico en el momento por la interacción de este con las en que la yema ureteral entra en proyecciones de la yema ureteral renal, habrá una Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata … contacto con el metanefros (30) (31). (Figura 2) forma una condensación del metanefros y se empiezan a formar estructuras tubulares. Inicia la expresión de genes. Figura 2. Proceso de interacción entre la yema ureteral y el metanefros. Inicialmente entran en contacto las dos estructuras. Luego se Específicamente, los iniciales celular a nivel cambios en el distales al igual que asas de Henle) (32) (13) (16) (33) ureteral. mesénquima son la aparición de En la zona de contacto entre las células madre que se condensan y ramificaciones de la yema ureteral dan posteriormente origen a las con el metanefros, se ha visto una vesículas renales y finalmente a las mayor expresión del Wt1 (13) (24) nefronas. Es así entonces que la (30) (31) (34). Aparentemente la yema ureteral dará origen a los tubos condensación del mesénquima no colectores, cálices, pelvis y uréteres ocurre sin la interacción directa con mientras que el metanefros dará la yema ureteral. Otro inductor de la origen a las nefronas (glomérulos, diferenciación túbulos contorneados proximales y metanéfrico es el tejido de medula del mesénquima Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis espinal embrionaria. Estudios in cantidad en la expresión del WT1 Vitro han demostrado que a pesar de durante todo el desarrollo renal. En una interacción entre el metanefros y este modelo animal se evidencio la yema ureteral o tejido de medula formación de las unidades renales espinal embrionaria, solo inducen el con alteración en la nefrogenesis cambio del mesénquima siempre y (36). cuando haya una expresión Como se comento anteriormente en adecuada del WT-1. (16) fenotípicas las fases iniciales de la nefrogenesis, dependerán de en que momento se la transformación del mesénquima pierde la expresión del WT-1 en la metanéfrico se da por la expresión embriogénesis (22). La ausencia en del WT-1 al igual que otros múltiples una etapa temprana del desarrollo genes más. Una ausencia del WT-1 producirá hace que haya una mayor apoptosis Las manifestaciones una agenesia renal bilateral (16) (23). en la fase de transformación del En los casos en los que se reprime la mesénquima en epitelio (37). De esta expresión del WT1 en fases tardías forma, el desarrollo de los conductos (posterior a la diferenciación del de Wolff, ocurrirá sin problemas, mesénquima en tejido epitelial), las pero sin observarse un desarrollo de nefronas formadas continuaran su la yema ureteral (38). Por otro lado desarrollo de una forma anormal por diversas la ausencia de una expresión normal demostrado que el WT1 promueve la del WT1, teoría que se aplica en el supresión genes inductores de la desarrollo del tumor de Wilms (35). apoptosis. Esto fue demostrado en modelos expresado animales, ratones -/- para el Wt1, a mesonéfrico no quienes introducido ausencia del WT1 puede generar una mediante técnicas moleculares el expresión continua del C-myc, lo locus del Wt1, logrando una baja cual induce la apoptosis. El Bcl-2 se les ha investigaciones han El C-myc se encuentra en el mesénquima inducido y la Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata … también se expresa en el tejido (16). Es claro que la expresión del normal del mesénquima mesonéfrico Wt1 no inducido, este gen ha mostrado formación del metanefros y luego en que inhibe la apoptosis y también es el desarrollo de las nefronas pero no regulado por el WT1. en la formación inicial de estas (23) En ratones con mutaciones del Bcl-2, se ha visto es importante durante la (24) (35) (36) (42). desarrollo renal, pero con un numero disminuido de nefronas y la Por último en el riñón maduro, la presencia de lesiones similares a las expresión encontradas en pacientes con riñones proviniendo principalmente de los poliquísticos (39) (40). podocitos al igual que del epitelio de la del capsula WT-1 de Bowman. expresión los que hay una ausencia de las dos cantidades comparativamente con la copias expresión durante la organogénesis Wt1, los embriones mueren en las fases iniciales del embarazo por en Esta Estudios realizados en animales en del ocurre continuara menores (13) (41) (43). malformaciones severas del corazón y del diafragma (16).En cuanto al TGU, la mutación homocigota del WT-1 produce una ausencia en la inducción del Conclusiones: metanefros al igual que una ausencia en el desarrollo de las gónadas La expresión del WT1 es crucial en primitivas, el bazo y las glándulas diferentes momentos del desarrollo adrenales (16) (36). En estos mismos embrionario especimenes, el desarrollo del la Desarrollo inicial del metanefros. 2. yema ureteral no ocurrió a pesar que En la transición del mesénquima al el conductos epitelio renal y 3. En los podocitos mesonefricos o de Wolff fue normal maduros. Por lo tanto alteraciones en desarrollo de los los cuales son: 1. Gen WT-1. Expresión en la nefrogénesis cualquiera de estos tres puntos patologías renales desarrolladas a lo puede manifestaciones largo de la vida, se deben a un clínicas variables que van desde la problema congénito subclinico dado agenesia hasta por una alteración a nivel de este gen alteraciones mas sutiles como la que posteriormente se manifiesta o presencia de tejido inmaduro sin es ninguna manifestación patológica. desarrollo glomerular anormal con generar renal bilateral un más bien posterior secundario a un malfuncionamiento En casos de ausencia completa del renal dado por una falla del WT1 a lo WT1, largo de la vida (45) (46). el desarrollo específicamente los del TGU riñones se encontrara ausente, mientras que en El desarrollo y entendimiento de la los la citogenética en las últimas décadas, o mutaciones ha facilitado la comprensión de la una producción embriología clínica, especialmente la positiva pero inapropiada de la embriología renal y genitourinaria, proteína en donde encontramos toda una casos de pérdida heterocigocidad específicas con del WT1 se de verán síndromes como el de Denys-Drash interacción (pseudohermafroditismo, esclerosis para activarse y suprimirse en un mesangial determinado periodo de tiempo de Wilms) renal o y el tumores de de Frasier organogénesis programada dando como resultado la formación y perfecto (pseudohermafroditismo, glomeruloesclerosis la genética y funcionamiento de este sistema. gonadoblastoma) (3) (46). No debería sorprendernos que en un la futuro cercano se logre demostrar importancia del WT1 en la función que en patologías tan frecuentes glomerular, pero aun no se ha como la obstrucción de la unión logrado determinar si algunas de las pieloureteral Actualmente conocemos se encuentren Bacteriemia posterior a biopsia transrectal de próstata … alteraciones a nivel citogenético, 2. Call, K.M., Glaser, T., Ito, C.Y., promoviendo cambios importantes a Buckler, A.J., Pelletier, J., et al. nivel diagnostico como la detección Isolation and characterization of a antenatal por medio de marcadores zinc finger polypeptide gene at the genéticos cambios en el human chromosome 11Wilms’ través de la tumor locus. Cell. 1990; 60: 509–520. manipulación de dichos genes. Para 3. Fernández N.; Zarante I.; Pérez J.: lograr estos avances hay que seguir Síndromes genéticos con promoviendo manifestaciones oncológicas del y tratamiento a la realización de estudios en el campo de las ciencias tracto genitourinario. Urol Colomb. básicas, y es en este campo en donde 2008; 17(2): 79-88. Colombia, especialmente la urología 4. Pritchard-Jones, K.; Fleming, S.; colombiana Davidson, D.; Bickmore, W.; por medio de los diversos programas de residencia Porteous, D.; et al.: puede y debe estimular este tipo de The candidate Wilms' tumour gene investigación con el objetivo de is involved in genitourinary cambiar los actuales paradigmas de development. Nature. 1990; 346: 194- la medicina. 197. 5. Kreidberg JA, Hartwig S. Wilms’ tumor-1: A riddle wrapped in a mystery, inside a kidney. Kidney International. 2008;74: 411-412. 6. Little, M., Holmes, G. and Walsh, P. WT1: what has the last decade Referencias: told us? Bioessays. 1999; 21, 191–202. 1. Saxén L. 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