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Mecanismos de adquisición de resistencia
a los antibióticos
L. Martínez Martínez
Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. España.
Puntos clave
• Las bases genéticas de la adquisición
de resistencias son múltiples: mutaciones en genes
estructurales o reguladores, o adquisición de genes
de resistencia (por conjugación, transformación o
transducción). De estos 3 últimos procesos, el más
importante en clínica es la conjugación,
habitualmente mediada por plásmidos.
Tabla I.
Algunos ejemplos de resistencia natural
a los antibióticos
Microorganismo
Antimicrobiano
Mecanismo
Bacterias gramnegativas
Glucopéptidos
Baja acumulación
intracelular
Stenotrophomonas maltophilia Carbapenems
Metalo-β-lactamasa
Bacterias grampositivas
Polimixinas
Ausencia de
lipopolisacárido
Enterococcus spp.
Cefalosporinas
Baja afinidad de las PBP
Anaerobios
Aminoglucósidos Ausencia de transporte
• Salvo en contadas ocasiones, los antibióticos no
causan, por un mecanismo directo, la aparición
de resistencias. En una población que contenga
cepas sensibles y cepas resistentes,
los antibióticos destruyen las cepas sensibles, así
acaban por seleccionar las cepas resistentes, que
ya existían antes del uso del antimicrobiano.
• Hay múltiples mecanismos bioquímicos
de resistencia a los antibióticos. Algunos causan
resistencia de bajo nivel a familias de compuestos
no relacionadas (disminución de la permeabilidad,
expresión de bombas de expulsión activa...),
mientras que otros, como la producción de enzimas
hidrolíticas o modificantes o las alteraciones
relacionadas con las dianas, suelen conferir altos
niveles de resistencia a un grupo concreto
de compuestos.
PBP: proteínas fijadoras de penicilina.
Si se tiene en cuenta que esta resistencia natural es predecible (por la abundante información disponible al respecto),
su importancia clínica es un tanto relativa, pues el clínico ya
cuenta con ella a la hora de planificar la atención del paciente
infectado. Resulta, por tanto, más importante, la denominada
resistencia adquirida como consecuencia de mutaciones en
genes que ya tiene la bacteria o cuando ésta adquiere un gen
procedente de otro microorganismo resistente.
Bases genéticas de la adquisición
de resistencias
Las bacterias adquieren resistencia a los antimicrobianos por
2 procesos con diferente base genética: aparición de mutaciones y adquisición de genes de resistencia2.
La resistencia a los antimicrobianos puede considerarse desde un doble punto de vista: el biológico y el clínico. La secuenciación de los genomas completos de decenas de bacterias1 ha hecho ver que, probablemente, todos los microorganismos poseen algún grado de resistencia natural a uno o más
grupos de antimicrobianos, ya sea porque hay genes que codifican mecanismos de resistencia de mayor o menor eficacia
o porque no hay la de diana de acción de ciertos antibióticos
(tabla I). Esta situación biológica alcanza trascendencia clínica cuando la expresión de uno o más de estos mecanismos
naturales permite al microorganismo sobrevivir en presencia
de las concentraciones de antimicrobiano que se pueden alcanzar en el paciente.
Aparición de mutaciones
Las mutaciones aparecen espontáneamente por errores no
corregidos en la replicación del ADN bacteriano. Si se toma
un valor medio, este proceso ocurre para cada gen en aproximadamente uno de cada 108 microorganismos de una determinada población bacteriana. De esta forma, y con carácter
probabilístico, los inóculos bacterianos superiores a ese valor
de referencia contendrán mutantes en genes de resistencia.
Cuando una población sea sometida a un antibiótico, las bacterias sensibles (que son, según lo dicho, la inmensa mayoría)
morirán o se inhibirán, pero las mutantes sobrevivirán y, como siguen creciendo en presencia del antibiótico al que son
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Tabla II.
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Mecanismos de adquisición de resistencia a los antibióticos
L. Martínez Martínez
Ejemplos relevantes de resistencia codificada
por mutaciones bacterianas
tabla III se recogen algunos ejemplos de mecanismos de resistencia codificados por plásmidos.
Antimicrobiano
Gen
Mecanismo
Transposones e integrones
Rifampicina
rpoB
Alteración de la ARN polimerasa
Quinolonas
gyrA, gyrB, parC, parE
Alteraciones
en las topoisomerasas
Varios
acrR
Hiperexpresión de la bomba
de expulsión AcrAB
β-lactámicos
ampD
Hiperproducción
de la β-lactamasa AmpC
Carbapenems
oprD
Pérdida de la porina específica
para carbapenems
Hay otros elementos genéticos móviles que también tienen importancia en la adquisición de genes de resistencias, de los que
los más relevantes son los transposones y los integrones4. Los
transposones no se pueden replicar, pero codifican una enzima
(transposasa) que les permite transferirse entre diferentes elementos del genoma bacteriano. Algunos transposones son conjugativos y pueden transferirse entre cromosomas de 2 bacterias distintas; son, sobre todo, importantes en enterococos (resistencia a tetraciclinas y glucopéptidos) y en estreptococos5.
Los transposones no conjugativos (implicados en la resistencia
a macrólidos, glucopéptidos y aminoglucósidos en grampositivos) pueden integrarse en plásmidos transferibles y lograr también su diseminación entre microorganismos.
Los integrones de mayor interés clínico son los de tipo 16,
que constan de 2 regiones constantes y una región variable.
Las regiones constantes se localizan en los extremos 5’ (que
contiene una variante del gen int, que codifica una integrasa)
y 3’ (con un fragmento del gen qacE1, de resistencia a amonios cuaternarios, y el gen sul1, de resistencia a sulfamidas).
La región variable entre las 2 zonas constantes contiene 1 o
más genes de resistencia (habitualmente denominados casetes) precedidos por un elemento denominado 59 bp. Los integrones pueden pasar de unas bacterias a otras formando parte
de transposones o plásmidos.
resistentes, con el tiempo acabarán reemplazando a la población original.
Este hecho es de gran importancia conceptual, tal como se
entiende en la actualidad el problema: los antibióticos (salvo,
quizá, con algunas excepciones) no causan directamente la aparición de bacterias resistentes, sino que seleccionan bacterias
que ya tienen mutaciones relacionadas con la resistencia. En la
tabla II se recogen algunos ejemplos de resistencia a los antimicrobianos causada por mutaciones en genes de bacterias inicialmente sensibles.
Adquisición de genes de resistencia
Una bacteria inicialmente sensible puede adquirir genes de resistencia exógenos por 3 procesos: transformación, conjugación o transducción3. De los 3, el más importante, por su frecuencia y por las consecuencias clínicas que ocasiona, es la
conjugación, que está medida por fragmentos de ADN extracromosómico denominados plásmidos. Los plásmidos son moléculas de ADN circular (habitualmente), que no se pueden
replicar de forma autónoma pues requieren proteínas de origen cromosómico para ello.
No todos los plásmidos se pueden transferir de una bacteria
a otra; los plásmidos conjugativos (algunos de los cuales contienen genes de resistencia) sí lo hacen porque codifican proteínas que aseguran su paso desde bacterias que los contienen
a bacterias que carecen de ellos. En ocasiones, se movilizan
también plásmidos no conjugativos de resistencia, gracias a su
capacidad para aprovechar el proceso de transferencia puesto
en marcha por otro plásmido conjugativo que esté en la misma
bacteria donante. Luego, los genes plasmídicos pueden diseminarse a otros elementos genéticos o integrarse en el cromosoma bacteriano, asegurando así una mayor estabilidad. En la
Tabla III.
Otros mecanismos de adquisición de resistencia
Mediante la transformación, algunas bacterias captan moléculas de ADN de su entorno y las incorporan a su genoma por
recombinación. Un ejemplo de importancia es la aparición de
resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae por la
recombinación entre genes propios y genes de otras estirpes
de S. pneumoniae o incluso de otros Streptococcus, que codifican proteínas fijadoras de penicilina (PBP) con menor afinidad que las PBP originales, así se forman lo que se denominan genes en mosaico.
Los bacteriófagos pueden incorporan a su material genético
fragmentos de ADN procedentes de una bacteria que han parasitado previamente y cuando invaden un nuevo huésped son
capaces de transferirlo mediante el proceso de transformación. Algunas β-lactamasas, como las de Staphylococcus aureus, se diseminan mediante este mecanismo.
Cuando un microorganismo ha adquirido un gen de resistencia, éste puede presentar mutaciones de igual forma a la
Ejemplos de resistencia codificada por plásmidos
Antimicrobiano
Proteína
Mecanismo
Especies
β-lactámicos
β-lactamasas
Hidrólisis del antimicrobiano
Gramnegativos, grampositivos
Aminoglucósidos
Enzimas modificadoras
Acetilación, fosforilación, adenilación
Gramnegativos, grampositivos
Quinolonas
Familia Qnr
Protección de las topoisomeras de clase II
Enterobacterias
Glucopéptidos
Múltiples (ligasa...)
Alteración del peptidoglucano
Enterococcus spp.; otros grampositivos
Macrólidos
Metilasas
Metilación del ARN ribosómico
Grampositivos
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Tabla IV.
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Mecanismos bioquímicos de resistencia a los antimicrobianos
Tipo de mecanismo
Ejemplos
Disminución de la permeabilidad
Trastornos en la expresión de porinas
Modificación del antimicrobiano
Producción de β-lactamasas; enzimas modificadoras de aminoglucósidos; acetiltransferasa de cloranfenicol...
Expulsión activa
Bombas de expulsión dependientes de energía
Alteración, protección o hiperproducción de la diana
PBP2a de S. aureus resistente a meticilina
PBPs en mosaico de S. pneumoniae
Alteraciones de las topoisomerasas
Alteración del peptidoglucano en ERG
Metilasas ribosómicas
Proteínas de la familia Qnr
Hiperproducción de dihidrofolato sintetasa
Nuevas vías metabólicas
Auxotrofismo de timina
ERG: Enterococcus resistentes a glucopéptidos.
descrita para el genoma bacteriano original. La gran diversidad de β-lactamasas plasmídicas (véase más adelante) que
hay probablemente tiene su origen en la aparición de mutaciones en los genes que codifican formas más sencillas de estas
enzimas.
Mecanismos bioquímicos de resistencia
Atendiendo a la acción de la proteínas que, finalmente, son
responsables de la resistencia, se pueden diferenciar 5 grandes grupos de mecanismos bioquímicos de resistencia (tabla
IV).
Disminución de la permeabilidad
Muchos antimicrobianos son compuestos hidrófilos que
atraviesan la membrana de las bacterias gramnegativas a
través de proteínas formadoras de poros (con frecuencia inespecíficos) denominadas porinas. Algunos antibióticos
también son capaces de penetrar directamente a través de
la bicapa de lipopolisacárido y de fosfolípidos de esta membrana. Las mutaciones en genes estructurales o reguladores
que afectan la expresión de porinas o de lipopolisacárido
pueden producir una disminución de la penetración, que
acaba causando un cierto grado de resistencia inespecífica,
que afecta a compuestos de varias familias (β-lactámicos,
quinolonas, tetraciclinas...)7. Un caso particular es el que
ocurre en Pseudomonas aeruginosa, donde la pérdida de
una porina específica (OprD, utilizada para la penetración
de ciertos aminoácidos y otros compuestos) ocasiona resistencia a los carbapenems8.
Otro ejemplo de trastornos de la permeabilidad se relaciona
con los aminoglucósidos. El paso de estos compuestos a través
de la membrana citoplásmica es un proceso que depende del
oxígeno, por lo que son inactivos frente a bacterias anaerobias
y poco activos frente a Streptococcus spp. y Enterococcus
spp.
Hidrólisis o modificación del antimicrobiano
β-lactamasas
Muchas bacterias producen enzimas que rompen o modifican
los antibióticos. Si hubiera que destacar un grupo de
enzimas por su importancia en clínica, éste sería el de las β-
lactamasas, proteínas que hidrolizan el anillo β-lactámico, por
lo que los compuestos afectados no inhiben las PBP y, por
tanto, no matan las bacterias. El espectro hidrolítico de las
β-lactamasas es muy variable, desde enzimas que afectan fundamentalmente las penicilinas hasta otras que hidrolizan
prácticamente cualquier tipo de β-lactámico, incluyendo los
carbapenems.
Escherichia coli produce la β-lactamasa AmpC, codificada
por un gen cromosómico. La mayoría de las cepas producen el
enzima en muy baja cantidad, pero algunas mutaciones del
promotor o del atenuador del gen blaampC causan una hiperproducción de trascendencia clínica. En Enterobacter spp.,
Citrobacter freundii y algunas otras enterobacterias, en P.
aeruginosa y en otros bacilos gramnegativos no fermentadores AmpC se produce habitualmente en gran cantidad, y además las mutaciones que conducen a su hiperproducción son
tan frecuentes, que estas especies son naturalmente resistentes a muchos β-lactámicos. De forma análoga, Klebsiella es
resistente a penicilinas o Proteus vulgaris lo es a cefalosporinas, porque de forma basal producen otro tipo β-lactamasas
cromosómica (de clase A).
El problema de mayor actualidad en relación con la resistencia mediada por β-lactamasas son las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), capaces de hidrolizar todos los
β-lactámicos de uso habitual salvo cefamicinas y carbapenems. Se conocen varias familias de BLEE (TEM, SHV, CTXM, y un largo etc.)9. Muchas de ellas derivan de otras β-lactamasas menos activas cuyos genes han presentado mutaciones
puntuales responsables de enzimas con mayor capacidad hidrolítica. Las cepas que producen estos enzimas se han aislado tradicionalmente en el hospital, pero durante los últimos
años cada vez se reconocen con más frecuencia en el medio
extrahospitalario (en particular cepas de E. coli, que producen enzimas CTX-M).
Se dispone de combinaciones de β-lactámicos (amoxicilina,
piperacilina...) y de ciertos inhibidores de (algunas) β-lactamasas (ácido clavulánico, tazobactam...), en las que la acción
bloqueante del inhibidor sobre la enzima permite la acción del
antibiótico clásico. Por desgracia, las bacterias que expresan
una β-lactamasa tipo AmpC tienen resistencia natural a estas
combinaciones, y otros microorganismos que inicialmente
eran sensibles, se han hecho resistentes a éstas por producción de las denominadas β-lactamasas resistentes a inhibidores.
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Enzimas modificadoras
El mecanismo clínicamente más relevante de resistencia a los
aminoglucósidos10 son las enzimas modificadores de aminoglucósidos, de las que se conocen 3 grandes grupos en función
del tipo de reacción química por la que modifican estos antibióticos: N-acetilación, O-nucleotidilación y O-fosforilización.
Se conocen múltiples representantes en cada caso. Los genes
correspondientes con frecuencia forman parte de integrones y
transposones, que suelen estar movilizados por plásmidos.
Una enzima determinada puede modificar varios compuestos
y, a su vez, un mismo aminoglucósido puede ser sustrato de
varios enzimas. Además, una misma bacteria puede expresar
más de 1 enzima, o asociar su expresión a otros mecanismos
de resistencia. Otros ejemplos de menor importancia clínica
de modificación enzimática son la acetil-transferasa de cloranfenicol y las enzimas que inactivan macrólidos, lincosamidas y
estreptograminas11.
Eliminación activa
Las bombas de expulsión de antimicrobianos12 son proteínas
de la membrana citoplásmica que consiguen eliminar al medio
externo los antibióticos que han alcanzado el interior de la
bacteria mediante un proceso activo (dependiente de energía). En función de su estructura, se distinguen 5 grandes familias, habitualmente denominadas por sus iniciales en inglés:
MFS (major facilitatator superfamily), SMR (small multidrug resistance), RND (resistance-nodulation-division),
MATE (multidrug and toxin extrusion) y ABC (ATP-binding cassette). Las 4 primeras familias adquieren energía de
la fuerza motriz de protones, mientras que la última lo hace a
través de la hidrólisis del ATP. En cada uno de estos grupos
hay decenas de proteínas diferentes. Hay bombas de corto espectro (p. ej., las que eliminan tetraciclinas), o capaces de expulsar una amplia variedad de compuestos, llamadas por eso
bombas de expulsión multidroga.
Algunas bombas de expulsión activa funcionan asociadas a
otras proteínas celulares, y forman complejos proteicos funcionales. Las bombas RND de bacterias gramnegativas se asocian a una proteína periplásmica que, a su vez, las conecta con
otra proteína de la membrana externa, formadora de un canal
a través del cual se expulsa físicamente el antimicrobiano. Con
frecuencia, los 3 genes de las bombas RND forman parte de
un mismo operón13. El grado de resistencia causado directamente por bombas de expulsión suele ser moderado, pero la
expresión de múltiples bombas en una misma bacteria y su
asociación con otros mecanismos de resistencia contribuyen a
la trascendencia clínica de estos sistemas.
Alteración, protección o hiperproducción
de la diana
De los múltiples ejemplos conocidos de este tipo de mecanismo, el más importante es el de la expresión de la PBP2a, una
PBP nueva presente en S. aureus resistentes a meticilina
(SARM), que no se inhibe por los β-lactámicos actualmente
disponibles, pues tiene muy poca afinidad por ellos14. Esta
proteína, pues, viene a sustituir la función de las otras PBP
(dianas habituales de los β-lactámicos). El gen que codifica la
PBP2a (mecA) forma parte del elemento SCC (staphylococcal chromosomal cassette). Se conocen varios tipos moleculares de SCC; muchos de ellos incluyen otros genes de resis78
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tencia, lo que explica el fenotipo de multirresistencia tan habitual en las cepas SARM.
En S. pneumoniae y otros estreptococos, la resistencia a
β-lactámicos no depende de la aparición de una nueva proteína sino de la formación (muchas veces por transformación) de
genes híbridos que codifican PBP de baja afinidad, con algunos segmentos de la cepa receptora y otros de genes que hay
en bacterias resistentes (genes en mosaico).
El principal mecanismo de resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas de clase B en bacterias grampositivas es la alteración de los sitios de unión al ribosoma por acción de metilasas que actúan en la subunidad 50S del
23SARN. También se han descrito mutaciones del ARN como
causa de resistencia a oxazolidinonas y (en la subunidad 30S)
a tetraciclina, y resistencia a macrólidos y a aminoglucósidos
por alteraciones de las proteínas ribosómicas.
La diana de los glucopéptidos es el peptidoglucano, por lo
que ciertas modificaciones en su estructura ocasionan resistencia a esos compuestos. En Enterococcus se han descrito
6 genotipos responsables de este mecanismo (A, B, C, D, E y
G), y los tipos A y B son los más importantes15. En las cepas
sensibles, el peptidoglucano contiene D-alanina-D-alanina, pero en las cepas resistentes hay D-alanina-D-lactato o D-alanina-D-serina, que tienen mucha menor afinidad por los glucopéptidos. Las cepas de Enterococcus resistentes a glucopéptidos son mucho más frecuentes en Estados Unidos que en
Europa, aunque ya comienzan a describirse en algunos países
europeos (incluida España) epidemias hospitalarias por dichos microorganismos.
Uno de los problemas de resistencia más preocupantes en la
actualidad es el de la aparición de cepas (extraordinariamente
infrecuentes, por fortuna) de SARM que expresan el genotipo
vanA de resistencia a glucopéptidos15, lo que limita enormemente las opciones terapéuticas frente a estos patógenos que
ya eran multirresistentes.
Las mutaciones en las regiones QRDR (quinolone-resistance determining region) de los genes gyrA y parC, que codifican las subunidades A de la ADN-girasa (gyrA) y la topoisomerasa IV (parC), son las principales causas de resistencia a quinolonas. Menos importantes son las mutaciones en los genes
que codifican las subunidades B de estas 2 proteínas (gyrB y
parE, respectivamente). Cuanto mayor sea el número de mutaciones que ocurren en estos genes, tanto mayor es el grado
de resistencia observado. En bacterias gramnegativas, las mutaciones aparecen inicialmente en gyrA y posteriormente en
parC, mientras que en grampositivas puede ocurrir al contrario, lo que probablemente indica la distinta diana principal de
las fluoroquinolonas en ambos grupos de microorganismos16.
La principal causa de resistencia a rifampicina es la disminución de la afinidad del antimicrobiano por la ARN polimerasa, debido a mutaciones puntuales en el gen rpoB. En vez de
crear una diana nueva insensible o de modificarla genética o
bioquímicamente, se conoce desde hace pocos años un proceso de protección de la diana, relacionado con la resistencia a
quinolonas en enterobacterias que producen plásmidos codificantes de proteínas de la familia Qnr17. Se conocen varias de
estas proteínas (QnrA, QnrB, CNRS...) de la que las mejor estudiada es QnrA.
La resistencia a sulfamidas y a trimetoprim puede aparecer
como consecuencia de la hiperproducción de dihidropteroatosintetasa o dihidrofolatoreductasa, respectivamente. Los mutantes auxotrofos (p. ej., los dependientes de timina) son re-
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Tabla V.
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Mecanismos que causan resistencia a distintos grupos de antimicrobianos
Antimicrobiano
Mecanismo de resistencia
Ejemplos
Aminoglucósidos
Disminución de la captación
Anaerobios, Enterococcus, Streptococcus...
β-lactámicos
Modificación enzimática
Grampositivos y gramnegativos
Alteraciones ribosómicas
Grampositivos y gramnegativos
Nuevas PBP
Staphylococcus, Streptococcus...
β-lactamasas
Varios grampositivos y gramnegativos
Bombas de expulsión activa
Gramnegativos
Pérdida de porinas
Gramnegativos
Cloramfenicol
Modificación enzimática
S. pneumoniae, gramnegativos
Bombas de expulsión activa
Gramnegativos
Glucopéptidos
Alteración de la diana
Enterococcus y Staphylococcusa
Macrólidos
Metilación del
ARNb
Bombas de expulsión activa
Grampositivos
Streptococcus y Staphylococcus
Oxazolidinonas
Alteración de la diana
Enterococcus y Staphylococcus
Quinilonas
Alteración de topoisomerasas
Grampositivos y gramnegativos
Bombas de expulsión activa
Gramnegativos
Pérdida de porinas
Gramnegativos
Protección de la diana
Enterobacterias
Rifampicina
Alteración de ARN polimerasa
Staphylococcus, Mycobacterium
Tetraciclinas
Expulsión activa
Grampositivos y gramnegativos
Alteración del ribosoma
Grampositivos y gramnegativos
Modificación enzimática
Bacteroides
Sulfamidas
Alteración-hiperproducción de dihidropteroatosintetasa
Grampositivos y gramnegativos
Trimetoprim
Alteración-hiperproducción dihidrofolatoreductasa
Grampositivos y gramnegativos
PBP: proteínas fijadoras de penicilina.
aMuy infrecuente en Staphylococcus aureus.
bAfecta también a lincosamidas y estreptograminas de tipo B.
sistentes a sulfamidas, porque pueden asimilar directamente
del medio sustratos cuya síntesis depende de enzimas inhibidas por estos antimicrobianos.
Como resumen global de lo expuesto, en la tabla V se indican los principales tipos de mecanismos de resistencia para
cada uno de los grupo de antimicrobianos de mayor interés
clínico. J
Bibliografía
1. Celestino PB, De Carvalho LR, De Freitas LM, Dorella FA, Martins
NF, Pacheco LG, et al. Update of microbial genome programs for
bacteria and archaea. Genet Mol Res. 2004;3:421-31.
2. Blázquez J, Oliver A, Gómez-Gómez JM. Mutation and evolution of
antibiotic resistance: antibiotics as promoters of antibiotic resistance? Curr Drug Targets. 2002;3:345-9.
3. Koonin EV, Makarova KS, Aravind L. Horizontal gene transfer in
prokaryotes: quantification and classification. Annu Rev Microbiol.
2001;55:709-42.
4. Bennett PM. Genome plasticity: insertion sequence elements,
transposons and integrons, and DNA rearrangement. Methods Mol
Biol. 2004;266:71-113.
5. Osborn AM, Boltner D. When phage, plasmids, and transposons
collide: genomic islands, and conjugative,- and mobilizable-transposons as a mosaic continuum. Plasmid. 2002;48:202-12.
6. Fluit AC, Schmitz FJ. Resistance integrons and super-integrons.
Clin Microbiol Infect. 2004;10:272-88.
7. Nikaido H. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisited. Microbiol Mol Biol Rev. 2003;67:593-656.
8. Kohler T, Michea-Hamzehpour M, Epp SF, Pechere JC. Carbapenem activities against Pseudomonas aeruginosa: respective contributions of OprD and efflux systems. Antimicrob Agents
Chemother. 1999;43:424-7.
9. Bradford PA. Extended-spectrum beta-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev. 2001;14:933-51.
10. Roberts MC. Resistance to macrolide, lincosamide, streptogramin,
ketolide, and oxazolidinone antibiotics. Mol Biotechnol. 2004;
28:47-62.
11. Kotra LP, Haddad J, Mobashery S. Aminoglycosides: perspectives on mechanisms of action and resistance and strategies to
counter resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:
3249-56.
12. Paulsen IT. Multidrug efflux pumps and resistance: regulation and
evolution. Curr Opin Microbiol. 2003;6:446-51.
13. Paulsen IT, Brown MH, Skurray RA. Proton-dependent multidrug
efflux systems. Microbiol Rev. 1996;60: 575-608.
14. Berger-Bachi B. Resistance mechanisms of gram-positive bacteria.
Int J Med Microbiol. 2002;292:27-35.
15. Courvalin P. Vancomycin resistance in gram-positive cocci. Clin Infect Dis. 2006;42 Suppl 1:S25-34.
16. Hooper DC. Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance.
Emerg Infect Dis. 2001;7:337-41.
17. Martínez-Martínez L, Pascual A, Jacoby GA. Quinolone resistance
from a transferable plasmid. Lancet 1998;351:797-9.
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Mecanismos de adquisición de resistencia a los antibióticos
L. Martínez Martínez
Bibliografía comentada
http://www.lahey.org/Studies
Página web de libre acceso, de la Lahey Clinic, en Estados
Unidos, que contiene información acerca de los principales
grupos de β-lactamasas, incluyendo datos genéticos y representantes de los principales tipos de este tipo de enzimas.
Blázquez J. Hypermutation as a factor contributing to the
acquisition of antimicrobial resistance. Clin Infect Dis. 2003;37:
1201-9.
El autor indica que la hipermutagénesis de ciertos microorganismos favorece la aparición de cepas resistentes. Esta
hipermutagénesis puede verse favorecida en presencia de
antimicrobianos, con lo que estos agentes (más allá de lo
establecido hasta el momento) podrían, de alguna forma, favorecer per se la aparición de resistencias.
Harbarth S, Samore MH. Antimicrobial resistance determinants
and future control. Emerg Infect Dis. 2005;11:794-801.
Los autores presentan información actualizada acerca del
problema de la resistencia, que se ha extendido en mayor o
menor grado a prácticamente todas las familias de antimicrobianos disponibles. En su opinión, el conocimiento de los
factores implicados en la resistencia es clave para analizar el
impacto futuro de este problema de salud.
J
80
Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Romero L, Martínez-Martínez L,
Muniain MA, Perea EJ, et al. Epidemiology and clinical features
of infections caused by extended-spectrum β-lactamaseproducing Escherichia coli in nonhospitalized patients. J Clin
Microbiol. 2004;42:1089-94.
Éste es uno de los primeros estudios en los que se demuestra
que bacterias gramnegativas multirresistentes que tradicionalmente producían infecciones intrahospitlarias se están empezando a aislar también en el entorno comunitario.
Walsh FM, Amyes SG. Microbiology and drug resistance
mechanisms of fully resistant pathogens. Curr Opin Microbiol.
2004;7:439-44.
La resistencia a glucopéptidos en S. aureus y la resistencia a
carbapenems en múltiples especies de bacterias gramnegativas representan, entre otros, los problemas extremos de
multirresistencia en patógenos nosocomiales, habiéndose llegado a casos de infecciones prácticamente intratables con los
antibióticos actualmente disponibles.
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