Download Manejo de la infeccion cronica por VHC en pacientes coinfectados

Guía de Práctica Clínica SAEI sobre el manejo de la infección
crónica por VHC en pacientes infectados por VIH.
Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI)
Coordinadores:
- Dr. José Hernández Quero. Hospital Clínico San Cecilio. Granada.
- Dr. Eugenio Pérez Guzmán. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
- Dr. Julián de la Torre Cisneros. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Panel de expertos:
- Dra. Ana Arizcorreta Yarza. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
- Dr. Federico García. Hospital Clínico San Cecilio. Granada.
- Dr. José Antonio Girón. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz.
- Dr. Enrique Jiménez Mejías. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.
- Dr. Fernando Lozano. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
- Dra. Dolores Merino. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.
- Dr. José Luis Prada. Hospital Costa del Sol. Marbella.
- Dr. Antonio Rivero. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
- Dr. Jesús Santos. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
- Dª Aureliana Segador. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.
Agradecimientos:
Agradecemos al Dr. Jerónimo Pachón Díaz la revisión crítica de este documento.
1. Introducción
El incremento de la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH ha
permitido que la coinfección por VHC se convierta en una de las principales causas de
morbilidad y mortalidad. En Andalucía (España) el 44% de los pacientes incluidos en
un estudio de prevalencia (periodo 1999-2001) tenían una hepatopatía crónica y la causa
mas importante (88%) era la infección crónica por VHC (1). Muchos de estos pacientes
se encontraban con cargas virales de VIH negativas (47.5%).
En los últimos años se han elaborado numerosos documentos de consenso sobre
el manejo de esta coinfección, tanto a nivel nacional como internacional (2-5). Todos
estos documentos han contribuido a clarificar diferentes aspectos de esta entidad pero
no han culminado en la elaboración de una Guía de Practica Clínica (GPC) que permita
combinar la mejor evidencia científica con la maestría propia de la práctica clínica
diaria. Con el objetivo de dar soporte a esta demanda clínica, la Sociedad Andaluza de
Enfermedades Infecciosas (SAEI) ha promovido la elaboración de esta GPC siguiendo
las recomendaciones internacionales para la elaboración de documentos de consenso
(6). La GPC se centra en el manejo global de la coinfección por VHC y VIH, con
especial atención al paciente con hepatopatía crónica, esté indicado o no el tratamiento
de la infección VHC. Los tópicos tratados fueron establecidos por los coordinadores del
documento y propuestos para su desarrollo a un experto en el tema. Cada propuesta fue
discutida en una reunión de un día celebrada el 8 de Abril de 2003. Posteriormente los
coordinadores elaboraron un primer borrador que estuvo disponible en la web de SAEI
1
(www.saei.org) durante un tiempo suficiente para que los socios propusieran todo tipo
de modificaciones. Finalmente fue presentado en la reunión plenaria de SAEI celebrada
el 21 de Junio del 2003 donde se discutió en una reunión de una mañana. Con todas las
modificaciones sugeridas en esta reunión los coordinadores elaboraron el documento
final que fue presentado de nuevo en la web de SAEI (www.saei.org) antes de ser
aprobado definitivamente.
2. Definición
El concepto de infección crónica por VHC es virológico y consiste en la
persistencia de RNA de VHC en el suero de los pacientes durante más de 6 meses (3).
No se puede identificar infección crónica por VHC con hepatitis crónica. Este
documento se centra en la infección crónica por VHC en pacientes infectados por el
VIH.
3. Diagnóstico de la infección crónica por VHC en el paciente infectado por VIH
3.1 Diagnóstico de la infección por VHC
En todo paciente infectado por VIH se debe investigar la infección por VHC
(AIII) (7). Los pacientes con prácticas activas de alto riesgo para contraer la infección
VHC (fundamentalmente ADVP) que sean negativos para VHC, deben revisarse
anualmente (CIII) (7). El screening debe hacerse mediante detección de anticuerpos en
suero por enzimoinmunoensayo (EIA). La excelente especificidad de los EIA en el
paciente coinfectado no justifica el empleo de la confirmación mediante inmunoblot
(AIII) (3,8).
Los resultados positivos se deben estudiar posteriormente mediante una técnica
molecular “sensible” (cualitativa) para determinar ARN-VHC (Reacción en Cadena de
la Polimerasa -PCR-, ó Amplificación Mediada por la Transcripción-TMA-) (AIII). Es
preferible utilizar técnicas cualitativas porque son más sensibles que las cuantitativas.
Un resultado positivo indica infección activa por el VHC y uno negativo la excluye (8).
Todo paciente VIH con signos de lesión o daño hepático sin causa conocida debe ser
sometido a la determinación de ARN-VHC incluso en ausencia de anticuerpos antiVHC (CIII). De este modo se diagnosticará la hepatitis crónica C seronegativa (para lo
cual deben existir al menos dos determinaciones positivas con al menos seis meses de
diferencia) (9).
Ni el genotipo (1 a 6) ni la carga viral de VHC están relacionados con la
severidad de la lesión hepática ni con la fibrosis (AI) (8). Sólo tiene sentido realizarlos
para planificar el tratamiento y monitorizar la respuesta al tratamiento. No se considera
necesario establecer el subtipo ni tampoco está establecida la utilidad clínica de los test
genotípicos de resistencia a los antivirales (secuenciación de la Región Determinante de
la Sensibilidad a Interferón –ISDR-, estudio de cuasiespecies virales).
2
3.2 Diagnóstico de la lesión hepática
Las manifestaciones clínicas son inespecíficas hasta que existe un deterioro muy
importante de la función hepática (10). Es recomendable determinar la ALT de forma
seriada, aunque no existe relación entre su valor cuantitativo y la severidad de los
hallazgos histopatológicos observados en la biopsia hepática (11). No se recomienda
utilizar los métodos bioquímicos (cociente AST/ALT, plaquetas, bilirrubina total,
protrombrina, albúmina, colesterol) ni las técnicas de imagen para predecir el grado de
fibrosis (12,13). Tampoco se recomienda utilizar los índices basados en diversos
marcadores hasta que sean correctamente validados, especialmente en el paciente
coinfectado con VIH (14,15).
La biopsia hepática es la prueba diagnóstica recomendada para conocer el grado
de fibrosis hepática (3,4,16-20). Recomendamos, si no hay contraindicaciones, la
realización de una biopsia hepática en todos los pacientes coinfectados que fueran
subsidiarios de tratamiento, fundamentalmente en aquellos que presentan una genotipo
1 ó 4 (BIII). Los pacientes con genotipos 2 y 3, dada su mejor respuesta al tratamiento,
se podrían tratar directamente sin biopsia (AIII). Nunca se debe dejar de tratar a un
paciente por no disponer de una biopsia hepática (BIII). En los pacientes en los que no
se indica tratamiento por tener escasa fibrosis (F0, F1 de la clasificación METAVIR)
recomendamos repetir la biopsia a los tres años (CIII).
Existen varias clasificaciones de la lesión histológica. En la tabla 1 se expone la
clásica clasificación de Knodell (21,22). Actualmente la mayoría de los clínicos utilizan
la clasificación del The French METAVIR Cooperative Study Group (23,24), que tiene
en cuenta no sólo el “índice de actividad histológica” sino también el grado de fibrosis
(Tabla 2). Las recomendaciones terapéuticas de este documento se basan en esta
clasificación.
Tabla 1. Índice de Actividad Histológica (HAI): Puntuación Numérica de la Biopsia Hepática .
I. Necrosis periportal en
puente
A. Ninguna
Pto II. Degeneración1 intralobular y Pto III. Inflamación portal
necrosis focal
0 A. Ninguna
0 A. Sin inflamación
portal
B. Leve necrosis progresiva
1
C. Moderada necrosis
progresiva (afecta a menos
del 50% de la circunferencia
de la mayoría de los tractos
portales)
3
D. Intensa necrosis
progresiva (afecta a más del
50% de la circunferencia de
la mayoría de los tractos
portales)
4
E. Moderada necrosis
progresiva más necrosis en
3
puente
5
B. Leve (cuerpos acidófilos,
degeneración en balón y/o
focos aislados de necrosis
hepatocelular en <1/3 de los
lóbulos o nódulos)
Pto
IV. Fibrosis
Pto
0
A. Sin fibrosis
0
1
B. Leve (pocas células
inflamatorias en <1/3
de los tractos portales)
1
B. Expansión
fibrosa portal
1
C. Moderada (afectación de 1/3
ó 2/3 de los lóbulos o nódulos)
3
C. Moderada (aumento
de células inflamatorias
en 1/3 ó 2/3 de los
tractos portales)
3
C. Fibrosis en
puente (unión
porto-portal o
porto-central)
3
D. Intensa (afectación de >2/3
de los lóbulos o nódulos)
4
D. Intensa (denso
infiltrado de células
inflamatorias en >2/3
de los tractos portales)
4
D. Cirrosis
2
4
3
F. Intensa necrosis progresiva
3
más necrosis en puente
G. Necrosis multilobular
4
6
10
NOTA. La puntuación HAI es una puntuación combinada de necrosis, inflamación y fibrosis.
1. Degeneración: cuerpos acidófilos en balón. Necrosis focal: focos aislados de necrosis hepatocelular.
2. Pérdida de arquitectura lobular hepática normal con tabiques fibrosos que separan y circundan los nódulos.
3. Necrosis en puente se define como ≥ 2 puentes en la muestra de biopsia hepática sin distinción entre la
unión porto-portal y porto-central.
4. Dos o más lóbulos contiguos con necrosis panlobular.
Tabla 2. El Sistema METAVIR
Necrosis Progresiva
0 (ninguna)
0
0
1 (leve)
1
2 (moderada)
2
3 (grave)
Puntuación
0
1
2
3
4
Algoritmo para la Evaluación de Actividad Histológica
+
Necrosis Lobular
=
Puntuación de Actividad Histológica
0 (ninguna o leve)
0 (ninguna)
1 (moderada)
1 (leve)
2 (grave)
2 (moderada)
0,1
1
2
2
0,1
2
2
3 (grave)
0,1,2
3
Puntuación de Fibrosis
Descripción
Sin fibrosis
Ampliación del tracto portal pero sin formación de tabiques
Ampliación del tracto portal con rara formación de tabiques
Numerosos tabiques sin cirrosis
Cirrosis
3.3 Evaluación de los factores de riesgo de progresión a cirrosis en el paciente
coinfectado por VHC/VIH
La coinfección por el VIH acelera la progresión a cirrosis, el desarrollo de
hepatocarcinoma y reduce la supervivencia (BII) (25-30), incluso en pacientes que
reciben tratamiento antirretroviral (AII) (24,28). El pronóstico de estos enfermos
empeora con el grado de inmunosupresión (CD4 <200/L) (BII) (28). Por tanto estos
pacientes deben recibir el tratamiento antirretroviral indicado para evitar el deterioro
inmunológico. Es recomendable investigar otros factores de progresión a fibrosis para
proporcionar al paciente un pronóstico correcto. Hay que hacer especial hincapié en los
factores que son controlables.
1. Consumo de alcohol
El riesgo de progresión a cirrosis es mayor en pacientes que ingieren más de 50
g de alcohol/día ó 260 g de alcohol/semana (AII), anticipando en 10 años la
evolución a cirrosis (27,28). Este factor se suma a la inmunodepresión severa
por el VIH (CD4 < 200/L) (BII) (28). Hay que recomendar a los pacientes que
se abstengan de consumir alcohol.
4
2. Tiempo de infección por el VHC
El riesgo de progresión a fibrosis depende de la duración de la infección por
VHC (BII) (32). Este aspectos debe ser investigado en la historia clínica.
3. Esteatosis hepática
La existencia de esteatosis hepática de cualquier etiología (fármacos, alcohol,
obesidad, diabetes) aumenta la progresión a fibrosis (BII) (33,34). Esta valiosa
información puede obtenerse si se realiza una biopsia hepática.
4. Edad y vía de contagio de la infección VHC
La progresión es más rápida en pacientes infectados por transfusiones (CIII) (35)
y en pacientes que se contagian después de los 20 años (BII) (36,37).
5. Genotipo VHC
Existen algunas evidencias de que la infección por genotipo 1 tiene peor
pronostico (CII) (38,39).
6. Grado de viremia inicial
También existen algunas evidencias de un peor pronóstico de los pacientes con
cargas virales de VHC altas (> 2 millones copias/ml) (BIII). Así mismo se ha
relacionado con una peor respuesta al tratamiento (29,40).
7. Drogadicción activa.
En estos pacientes la eficacia del tratamiento es menor, no solo por falta de
adherencia sino por una alteración de la inmunidad celular (BII) (41) No se
recomienda tratar de la infección crónica por VHC a los adictos activos.
8. Otros factores
Existe una progresión más rápida en varones (BII) (32), en pacientes de raza
negra (BII) (32), en pacientes con un índice de masa corporal superior a 30
(BIII) (37).
3.4 Diagnóstico de las manifestaciones extrahepáticas del VHC en el paciente
infectado por VIH
El 39% de los pacientes coinfectados tienen manifestaciones extrahepáticas de
infección por VHC. La infección por el VHC se asocia a crioglobulinemia mixta,
síndrome de Sjögren, glomerulonefritis membranoproliferativa, linfoma no Hodgkin de
estirpe B, liquen plano y porfiria cutánea tarda (42-45).
La presencia de crioglobulinas se relaciona con peor pronóstico (cirrosis,
hepatocarcinoma), glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I, vasculitis y linfoma
no Hodgkin (LNH) de células B (43,44). Su determinación es obligada en enfermos
coinfectados que presenten manifestaciones clínicas de vasculitis de pequeño o mediano
vaso (44-50) (AII) (Tabla 3). En ausencia de manifestaciones clínicas no está justificada
la determinación rutinaria de crioglobulinas. Las exploraciones complementarias
indicadas en los pacientes con sospecha de vasculitis están indicadas en la Tabla 4.
5
Los LNH más frecuentes son el linfoma B difuso de células grandes (pacientes
muy inmunodeprimidos) y el linfoma tipo Burkitt (sin relación con el nivel de
inmunodepresión). El LNH sistémico habitualmente se presenta en estadios avanzados y
con frecuente afectación extraganglionar (44-48). El diagnóstico es histológico y
requiere la biopsia de tejido (AI).
El protocolo diagnóstico de la glomerulonefritis membranoproliferativa en
enfermos coinfectados se debe iniciar tras la confirmación de proteinuria (mayor de 150
mg/día) y/o incremento de la concentración sérica de creatinina (49) (AIII) (Tabla 5).
Los criterios diagnósticos que deben aplicarse cuando se sospeche un síndrome
de Sjögren están detallados en la Tabla 6 (50,51) (AI).
El liquen plano debe sospecharse ante la presencia de pápulas eritematosas o
violáceas, de techo plano, y de bordes poligonales (Figura 1). Puede observarse en su
superficie una imagen reticular o punctata, blanquecina, denominada estrías de
Wickham. Usualmente se presentan sobre las extremidades, de modo simétrico, con
mayor tendencia a la afectación de flexuras. El tronco, cuello, mucosa oral o genital son
lugares menos frecuentes. Puede realizarse un diagnóstico clínico. La biopsia rara vez es
necesaria (50,51) (AIII).
La porfiria cutánea tarda debe sospecharse ante un cuadro clínico compatible
(fragilidad cutánea, vesículas y bullas hemorrágicas; con el tiempo aparece
hiperpigmentación en algunas áreas, despigmentación en otras, hirsutismo y una
apariencia esclerodermiforme de la piel) (52-55). El diagnóstico debe realizarse
mediante determinación de porfirinas urinarias (porfirinas totales, uro y coproporfirinas)
y de sus precursores (ácido delta-amino-levulínico y porfobilinógeno) (56-61) (AIII).
Tabla 3. Manifestaciones clínicas de vasculitis que deben ser investigadas en los pacientes coinfectados con sospecha
de crioglobulinemia mixta (44-50) (AII)
Manifestaciones frecuentes
 Generales:
artralgias/artritis, mialgias, astenia.
 Cutáneas:
púrpura, úlceras, gangrena/isquemia digital, fenómeno de Raynaud,
acrocianosis, livedo reticularis.
 Renales:
insuficiencia renal, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico
 Neurológicas:
mononeuritis múltiple, polineuritis mixta, polineuritis sensitiva pura,
afectación de pares craneales.
Manifestaciones infrecuentes
 Gastrointestinales:
hemorragia digestiva, abdomen agudo.
 Pulmonares:
hemoptisis, disnea.
 Neurológicas centrales: encefalopatía difusa, isquemia/necrosis focal.
6
Tabla 4. Exploraciones complementarias indicadas para el estudio de vasculitis en pacientes coinfectados (44-50)
(AII)
Hemograma y fórmula leucocitaria, estudio sistemático de coagulación, bioquímica general (glucemia,
urea, creatinina, sodio, potasio, cloro, AST, ALT, gammaGT, fosfatasa alcalina, LDH, bilirrubina total y
directa) y estudio elemental de orina.
Serología vírica: hepatitis B (además de los parámetros relacionados con la infección por VHC).
Estudios inmunológicos:
 Crioglobulinas (criocrito y tipo), factor reumatoide y fracciones del complemento C3 y C4, así como
CH50.
 De modo optativo, en función de la sospecha de otras entidades clínicas que pudieran asociarse con
crioglobulinemia, se solicitarán anticuerpos antinucleares, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos, inmunoelectroforesis en sangre y orina.
Otras exploraciones:
Electrocardiograma.
Radiografía de tórax.
En función del órgano afecto, estarán indicadas las siguientes exploraciones:
 Afectación hepática: Ecografía hepática y, dependiendo de otros hallazgos, biopsia hepática.
 Afectación renal (ver tabla 3).
 Afectación cutánea: biopsia de las lesiones.
 Afectación del sistema nervioso periférico: estudio electrofisiológico (electromiograma y velocidad
de conducción nerviosa) y, en caso de hallazgos patológicos, biopsia de nervio periférico.
 Afectación hematológica (linfoma no Hodgkin de estirpe B): TAC toracoabdominal, biopsia
ganglionar, aspirado de médula ósea, inmunoelectroforesis en sangre y orina.
Tabla 5. Protocolo diagnóstico de la glomerulonefritis membranoproliferativa (49) (AIII)
1. Historia clínica. Atención especial hacia la presencia de enfermedades concomitantes (diabetes mellitus,
hipertensión arterial, colagenosis o vasculitis, neoplasias, enfermedad renal previa, litiasis renal,
patología prostática, enfermedad poliquística renal) o fármacos (antiinflamatorios no esteroideos,
inhibidores del enzima de conversión de angiotensina, diuréticos, antibióticos, antivíricos, litio) que
puedan alterar la función renal o determinar proteinuria.
2. Valoración analítica básica:
a) Hemograma completo y recuento leucocitario. Estudio elemental de coagulación.
b) Bioquímica sérica: glucemia, urea, creatinina, ácido úrico, sodio, potasio, cloro, calcio,
fósforo, AST, ALT, gammaGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y directa, LDH,
proteinograma.
c) Estudio elemental de orina. Cuantificación de proteinuria en orina de 24 horas. Aclaramiento
de creatinina.
3. Estudios inmunológicos:
 Crioglobulinas (criocrito y tipo), factor reumatoide y fracciones del complemento (C3, C4, CH50).
 De modo optativo, en función de la sospecha de otras entidades clínicas que pudieran asociarse
con crioglobulinemia, se solicitarán anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticitoplasma de
neutrófilos e inmunoelectroforesis en sangre y orina
4. Serología vírica: hepatitis B (además de los parámetros relacionados con la infección por VHC)
5. Otras exploraciones:
Electrocardiograma
Estudios de imagen: Radiografía de tórax, Ecografía-Doppler renal
Biopsia renal
7
Tabla 6. Criterios diagnósticos del síndrome de Sjögren (50,51) (AI)
1. Síntomas oculares
Respuesta afirmativa a una de tres preguntas:
 ¿Sus ojos están secos de modo persistente cada día durante más de tres meses?
¿Tiene usted repetidamente sensación de tierra o arenilla en los ojos?
¿Usa usted lágrimas artificiales más de tres veces al día?
2. Síntomas orales
Respuesta afirmativa a una de tres preguntas:
¿Tiene usted cada día sensación de boca seca desde hace más de tres meses?
¿Recuerda usted que de adulto se le hayan hinchado las glándulas salivares de modo persistente o
recurrente?
¿Tiene usted que beber líquidos para tragar los alimentos secos?
3. Signos oculares
Exploración de la sequedad ocular con una prueba objetiva (por ejemplo, prueba de Schirmer menor o
igual a 5 mm en 5 minutos).
4. Alteración de las glándulas salivares
La objetivación de la sequedad oral se debe confirmar con una de las dos siguientes pruebas:
Gammagrafía de glándulas salivares con déficit difuso de captación
Sialografía con alteraciones difusas ductales y acinares
Flujo salivar sin estimular de 1,5 ml o menos en 15 minutos
5. Datos histopatológicos (biopsia de glándulas salivares menores)
Presencia de uno o más focos de 50 células mononucleares por 4 mm2
6. Autoanticuerpos
Presencia de al menos uno de los siguientes autoanticuerpos: AntiRo, AntiLa, factor reumatoide,
anticuerpos antinucleares
Se confirma que el enfermo tiene un síndrome de Sjögren si se confirman 4 de los 6 criterios anteriores
Figura 1. Lesiones características de liquen plano cutáneo y mucoso en un paciente coinfectado con VIH y VHC
(Cortesía Prof. Moreno, Servicio de Dermatología, Hospital Universitario Reina Sofía).
a) lesiones cutáneas
b) lesiones mucosas
8
4. Tratamiento de la infección crónica por VHC en pacientes coinfectados con el
VIH
4.1 Indicaciones de tratamiento y opciones terapéuticas
Existen razones suficientes para justificar el tratamiento de la infección por VHC
en pacientes coinfectados. Entre ellas destaca la rápida evolución de la infección por
VHC (40,62), con alta replicación viral (26,63-67) y gran tendencia a la fibrosis
hepática (25,28,68,69), y el incremento de supervivencia de la infección por VIH en
relación con el tratamiento antirretrovírico (70). En consecuencia, debe ofrecerse
tratamiento a todos los pacientes infectados por VIH con infección crónica por VHC
con ALT elevada (71-73) (AIII) y buen control viro-inmunológico (4,74). En pacientes
con tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) debe ofrecerse tratamiento
para la hepatitis crónica por VHC a los pacientes con CD4 >350 cel/L y carga viral de
VIH de <50 copias/ml. Se desaconseja el tratamiento en pacientes con CD4 <200 cel/L
(EIII) (la respuesta al tratamiento se relaciona con el grado de inmunodepresión) y/o
carga viral de VIH > 50.000 copias/ml. Entre ambos extremos es preciso individualizar
la decisión. En pacientes que no reciben TARGA no debe iniciarse tratamiento con CD4
<350 cel/L (EIII). Si la situación inmunológica y virológica del paciente lo permite, es
recomendable realizar tratamiento de VHC antes de que esté indicado el tratamiento
antirretrovírico para evitar la hepatotoxicidad (75). Actualmente no existen datos
suficientes para recomendar tratamiento en pacientes con ALT normal aunque existen
estudios en marcha para dar respuesta a esta indicación. No se consideran candidatos al
tratamiento los adictos activos, los pacientes con hepatopatía descompensada o los
pacientes con enfermedades psiquiátricas graves.
En pacientes coinfectados existen datos preliminares (74,76-78) que permiten
recomendar las mismas pautas terapéuticas indicadas en pacientes monoinfectados
(4,71,73,74,79). Por tanto recomendamos utilizar el tratamiento combinado de
interferón alfa pegilado y ribavirina (AIII). El interferón pegilado es un interferón alfa
recombinante conjugado con un polietilenglicol, lo que reduce la aclaración del
interferón y mantiene estables las concentraciones sanguíneas durante más tiempo,
permitiendo la administración semanal. Existen dos tipos de interferón pegilado de
diferente peso molecular: el interferón pegilado alfa-2a (40Kd) y el interferón pegilado
alfa-2b (12Kd). El peginterferón alfa-2a (Pegasys) está disponible como una solución
preparada para la inyección, que precisa refrigeración y se presenta en dosis única de
180 µg/ml (independientemente del peso del paciente). Existe otra presentación de 135
µg/ml que se utiliza para reducir la dosis en caso de efectos adversos. El peginterferón
alfa-2b (Peg-Intron) se presenta como polvo liofilizado para ser reconstituido (1.5
µg/kg) y debe conservarse a 25ºC. Cada caja contiene una ampolla de diluyente y dos
jeringas (una para la dilución y otra para la inyección). En la Tabla 7 se indica la
dosificación recomendada según el peso del paciente. Actualmente no existen
suficientes evidencias para poder recomendar uno de ellos. En caso de insuficiencia
renal (aclaración de creatinina <50 ml/min) está comprobada la seguridad del
peginterferón alfa-2a a mitad de dosis (72). El peginterferón alfa-2a está autorizado en
el tratamiento de pacientes con cirrosis hepática secundaria a infección crónica por el
VHC en base a resultados de ensayos clínicos que incluyen a un 76%-79% de pacientes
con cirrosis (80). En cambio no hay ensayos específicos en estos pacientes utilizando el
9
peginterferón alfa-2b (los ensayos clínicos con peginterferón alfa-2b incluyen entre el
3% y 30% de cirróticos) (71,81).
La dosis de ribavirina recomendada dependerá del genotipo de VHC que infecta
al paciente: 1000/1200 mg diarios en genotipo 1,4 y 800 mg diarios en genotipo 2,3
(AI). La dosis de ribavirina diaria debe repartirse en dos dosis administradas cada 12
horas. Cuando se indique 1000 mg se recomienda administrar 400 mg por la mañana y
600 mg por la noche. Existen estudios en marcha que exploran la posibilidad de utilizar
dosis menores.
Tabla 7. Dosificación de peginterferón alfa-2b
Peso
< 40 kg
40-60 kg
61-75 kg
75-85 kg
> 85 kg
Vial utilizable
50 µg
80 µg
100 µg
120 µg
100+50 µg
Dosis a administrar
50 µg
64-80 µg
96-100 µg
120 µg
150 µg
Volumen a administrar
0.5 ml
0.4-0.5 ml
0.4-0.5 ml
0.4 ml
0.5 ml
La duración del tratamiento también depende del genotipo de VHC: 48 semanas
en genotipo 1,4 y 24 semanas en genotipo 2/3 (73) (AIII). Es recomendable realizar una
determinación de ARN-VHC en la semana 12 (respuesta virológica precoz) que nos
permitirá relacionar la cinética viral con la respuesta clínica. No existen datos
suficientes en pacientes coinfectados para suspender el tratamiento en pacientes sin
respuesta virológica precoz. También consideramos recomendable hacer una
determinación ARN-VHC a las 24 semanas (4,73). En los pacientes con genotipo 2,3
nos servirá para definir la respuesta virológica al final de tratamiento (AIII). En los
pacientes genotipo 1,4 nos permitirá continuar el tratamiento hasta completar las 48
semanas cuando el ARN-VHC es negativo o suspenderlo cuando es positivo (AIII). La
respuesta virológica al tratamiento es mas baja en los pacientes coinfectados, aunque en
todos los casos parece existir beneficio histológico (82,83). Es recomendable determinar
si la respuesta viral al tratamiento es sostenida mediante una determinación de ARNVHC a las 24 semanas de finalizar el tratamiento (AIII). Muchos pacientes coinfectados
con respuesta virológica precoz no la mantienen de forma sostenida, lo que ha motivado
que algunos autores estén planteando prolongar el tratamiento 6 meses mas (84).
4.2 Manejo de los efectos adversos del tratamiento
La intensidad de un efecto adverso se debe establecer según la escala de la OMS.
Los efectos adversos del interferón se encuentran detallados en la Tabla 8. La mayoría
son fácilmente controlables informando correctamente al paciente, premedicándolo,
reduciendo la dosis o suspendiendo el interferón (efectos dosis-dependiente) (71,72,8588). Algunos efectos adversos pueden ser controlados con otros medicamentos (tabla 9)
(41,89-93). Es importante intentar mantener la dosis indicada de interferón pegilado
para asegurar su eficacia. Sólo se debe reducir por efectos adversos no controlables de
otro modo. Una vez que se ha disminuido la dosis, se puede volver a administrar la
dosis inicial si la circunstancia responsable del ajuste de dosis se ha resuelto o ha
mejorado. Si se tiene que suspender la administración de interferón pegilado también se
10
debe suspender la ribavirina. Ambos fármacos se reintroducirán a la vez. La falta de
administración de 4 ó más dosis consecutivas debe hacer considerar la suspensión del
tratamiento. Si no se administra una dosis de interferón pegilado en el día programado
se deben seguir las siguientes directrices:




Si la dosis se administra durante las 48 horas siguientes, administrar las dosis
semanales subsiguientes en el día inicialmente programado.
Si la dosis se administra entre 3 y 5 días después, administrar las dosis
semanales subsiguientes 4 días después del día programado.
Si la dosis se administra 6 días después, no se administrará dosis esa semana
y se seguirá la pauta habitual la siguiente semana.
Si la dosis se aplaza 7 ó más días, se puede volver a introducir la dosis en
cualquier momento.
Aunque no hay estudios comparativos entre ambos peginterferones, la
frecuencia de abandonos es similar. En los ensayos con Peginterferón alfa-2a más
ribavirina ocurrió en el 10% (72) y en los de Peginterferón alfa-2b más ribavirina
ocurrió en un 13%-14% (71).
En la Tabla 10 se incluyen los criterios generales para reducir la dosis de
interferón pegilado. Las tablas 11, 12 y 13 incluyen indicaciones especificas en el caso
de neutropenia, plaquetopenia e incrementos de ALT (94,95). Es difícil saber si ambos
interferones pegilados son equivalentes en términos de reducción de dosis dado que no
hay estudios comparativos. La tabla 14 incluye las recomendaciones para el tratamiento
con interferón pegilado en poblaciones especiales (96,97).
El tratamiento con ribavirina conlleva frecuentes efectos adversos (tabla 15)
(71,72,85,87,98,99). Cualquier paciente que experimente una disminución del nivel de
hemoglobina mayor de 3 g/dl desde la evaluación basal, se someterá a procedimientos
diagnósticos adecuados para la detección de la anemia. La dosis de ribavirina deberá
reducirse en 200 mg/día si:

un paciente sin enfermedad cardiovascular estable experimenta una disminución
del nivel de hemoglobina a < 10 g/dl pero  8,5 g/dl
un paciente con enfermedad cardiovascular estable experimenta una disminución
del nivel de hemoglobina  2 g/dl

Los pacientes con enfermedad cardiovascular estable se definen como aquellos
que sufren trastornos cardiacos y vasculares conocidos, o bien, aquellos que poseen
factores de riesgo cardiaco importantes, incluyendo hipertensión y diabetes.
Se suspenderá la administración de ribavirina si:


un paciente sin enfermedad cardiovascular experimenta una disminución del
nivel de hemoglobina < 8,5 g/dl
un paciente con enfermedad cardiovascular mantiene un nivel de hemoglobina
< 10 g/dl, a pesar de haber sido tratado con una dosis reducida durante 4
semanas
11
En caso de que se suspenda la administración de ribavirina, ésta podría volver a
introducirse a una dosis diaria de 600 mg, desaconsejándose la administración de la
posología inicial.
En algunos casos los efectos adversos pueden controlarse con medicación. En la
tabla 16 se indican aquellos medicamentos que pueden utilizarse para ello. En la tabla
17 se dan algunas recomendaciones para la utilización de ribavirina en poblaciones
especiales.
Tabla 8. Efectos adversos del interferón pegilado
Efectos adversos frecuentes (>10%)
Síntomas gripales (> 30%): Suele disminuir la intensidad a lo largo del tratamiento: fiebre, artralgias,
debilidad muscular, mialgias, rinorrea.
Astenia: >15%.
Alteraciones psiquiátricas (>20%): más frecuentes e intensas con antecedentes psiquiátricos: irritabilidad,
astenia, cambios del comportamiento, apatía, labilidad emocional, disminución de la libido, impotencia,
pérdida de concentración, depresión (más frecuente en las primeras 24 semanas).
Alteraciones neurológicas (> 20%): cefalea, convulsiones en pacientes epilépticos conocidos, vértigos.
Alteraciones dermatológicas (15-25%): rash cutáneo, eczema, exantema, prurito, alopecia,
fotosensibilidad, aumento de sudoración, sudoración nocturna, reacción local en el punto de punción (512%).
Aumento de los lípidos plasmáticos (30%): hipertrigliceridemia.
Anorexia (10-20%): pérdida de peso  10% del peso inicial.
Efectos adversos ocasionales (1-10%)
Alteraciones gastrointestinales (2-5%): nauseas, diarreas, sequedad de boca, dolor abdominal, úlcera
péptica.
Depresión de médula ósea: se alcanza el nadir a la semana 4 de tratamiento y se mantiene a lo largo del
mismo, con recuperación temprana tras su finalización.
Anemia: menos de un 10% de pacientes presentan una hemoglobina < 10 g/dl, y en un 1% se observa
descenso mayor del 20% del nivel de hemoglobina basal.
Trombocitopenia: menor de 50.000 células/L se presenta en un 3% de los pacientes. Cuando no se
consigue su control con el ajuste de dosis hay que plantear la posibilidad de una trombopenia auto inmune.
Neutropenia: la cifra de neutrófilos desciende un 21% en las primeras 24 horas de la primera dosis de
PEG-IFN pero habitualmente se recuperan. En un 5% de los casos se observa neutropenia severa (< 500
células/L). Una determinación en las 24-48 horas previas a la siguiente administración de PEG-IFN
minimiza las reducciones de dosis.
Linfopenia: En pacientes coinfectados con VIH se han observado descensos próximos al 50% en la
población de linfocitos T CD4+ sin modificación del porcentaje relativo entre el total de linfocitos y sin
incremento acompañante de la viremia; una vez suspendido el tratamiento se recupera la cifra de linfocitos
CD4+ basales.
Alteraciones tiroideas (5%): tiroiditis auto inmune (puede ser no reversible).
Alteraciones respiratorias: rinitis, sinusitis, nasofaringitis.
12
Alteraciones gastrointestinales: sequedad de boca, úlceras bucales.
Anticuerpos frente al IFN (1-5%): no se conoce su significado clínico y su presencia no se correlaciona
con una falta de respuesta al tratamiento.
Efectos adversos poco frecuentes (<1%)
Alteraciones neurológicas: ataxia, vértigo, temblor, neuropatía periférica, disgeusia, parestesias, neuralgia
del trigémino, parálisis facial, neuropatía óptica, déficit cognitivo, crisis miasténicas, síndrome
hipercinético, accidentes cerebrovasculares isquémicos o hemorrágicos y coma.
Alteraciones psiquiátricas: psicosis aguda, recaída en la drogadicción, intento de autolisis, cambio de
personalidad, alucinaciones, trastornos conversivos y bipolares psiquiátrica.
Alteraciones inmunológicas (en pacientes predispuestos): inducción de auto anticuerpos sin evidencia de
enfermedad autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, enfermedad celíaca, miastenia gravis,
enfermedad de Addison, diabetes mellitus, artritis reumatoide, vitíligo, psoriasis.
Reacciones de hipersensibilidad: angioedema, broncoespasmo o anafilaxia (obligan a retirar el
tratamiento).
Trastornos hidroelectrolíticos: deshidratación, hipocalcemia.
Alteraciones hepáticas: descompensación hepática, aumento de transaminasas (ajustar dosis), esteatosis,
colestasis, colangitis.
Alteraciones renales: fracaso renal agudo, síndrome nefrótico, nefritis intersticial.
Alteraciones cardiológicas: arritmias, cardiomiopatía dilatada, cardiopatía isquémica, pericarditis.
Alteraciones respiratorias: fibrosis pulmonar intersticial, neumonitis intersticial (con evolución mortal),
opresión torácica, derrame pleural, bronquiolitis obliterante, tromboembolismo pulmonar.
Alteraciones gastrointestinales: colitis isquémica, pancreatitis.
Alteraciones auditivas: tinnitus, pérdida de audición.
Alteraciones visuales: retinopatía, hemorragia retiniana, pérdida aguda de visión, dolor ocular, úlcera
corneal.
Tabla 9. Medicamentos indicados para el control de los efectos adversos del interferón pegilado (CIII)
Medicamentos indicados
Paracetamol, AINEs, antihistamínicos: profilaxis y tratamiento de los síntomas gripales.
Antihistamínicos: preferiblemente sin acción central como la cetirizina.
Ansiolíticos: lorazepam, oxazepam (potencial interacción con ritonavir o nelfinavir).
Antidepresivos: inhibidores de la recaptación de serotonina (paroxetina, por menor potencial anorexígeno
y menos interacciones con los antirretrovirales que la sertralina).
Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF): neutropenia. Permite recuperaciones tempranas y
evita la reducción de dosis de interferón. Dosis de filgrastrim: 5 g/kg peso (viales de 300 g).
Frecuencia: una vez por semana cuando la neutropenia es leve (1000-750 células/L), y dos veces por
semana si es moderada ( 750 y > 500 células/L) o severa ( 500 células/L). Neutropenia febril:
antibioterapia, según los protocolos establecidos en cada centro.
Eritropoyetina alfa (EPO): Hemoglobina  10 g/dl y recuento reculocitario < 2. Administración
13
subcutánea, comenzando con dosis de 80-100 UI/kg/3 veces por semana, y aumentándola si no se
consigue mantener cifras de hemoglobina  10 g/dl al reintroducir la ribavirina a la dosis inicial. Efectos
adversos: HTA, convulsiones, trombosis vasculares.
Hipolipemiantes: gemfibrocilo (potencial interacción con ritonavir).
Terapia nutricional.
Tabla 10. Criterios generales de reducción de la dosis.
Leve
0
Moderado
0-50%
Severo
25-75%
Amenazante para la vida
Suspensión
Tabla 11. Ajuste de dosis en caso de disminución de recuento absoluto de neutrófilos
Neutrófilos/mm3
< 750
Ajuste de dosis
Reducción del 25-75% de la dosis
< 500
Interrumpir el tratamiento
Nota. Se debe realizar un hemograma en las 24-48 previas a la administración de una nueva dosis de
interferón pegilado para valorar la necesidad de ajuste de dosis.
Tabla 12. Ajuste de dosis en caso de disminución de recuento absoluto de plaquetas
Recuento de plaquetas (células/mm3)
< 50.000
Ajuste de dosis
Reducción del 50% de la dosis
< 25.000
Interrumpir el tratamiento
Nota. Se debe realizar un hemograma en las 24-48 previas a la administración de una nueva dosis de
interferón pegilado para valorar la necesidad de ajuste de dosis.
Tabla 13. Ajuste de dosis en caso de aumento de los niveles séricos de ALT
ALT (UI/ml)
> 10 x límite superior de la normalidad
Ajuste de dosis
ó
Interrumpir el tratamiento
> 2 x valores basales
Nota. Si el aumento de ALT es progresivo o persistente se deberá reducir la dosis. Se debe interrumpir la
terapia cuando el aumento de ALT sea progresivo a pesar de la reducción de dosis o se acompañe de
aumento de bilirrubina o evidencia de descompensación hepática.
Tabla 14. Recomendaciones para el tratamiento con interferón pegilado en poblaciones especiales (CIII)
Ancianos: no precisan modificación de la posología
Menores de 18 años: queda por establecer la seguridad y eficacia en esta población.
Pacientes con enfermedad renal terminal: se aconseja una dosis inicial de 135 microgramos semanales del
14
interferón pegilado alfa-2a y una reducción del 50% de la dosis en el caso del interferón pegilado alfa-2a.
Pacientes con enfermedad hepática: ha quedado demostrada la eficacia y seguridad en pacientes con
cirrosis compensada pero no se ha evaluado en los pacientes con enfermedad descompensada.
Tabla 15. Efectos adversos de la ribavirina
Hemólisis: su intensidad varía ampliamente de unos individuos a otros. La anemia hemolítica es el efecto
adverso clínicamente significativo más frecuente, observándose un descenso  2 g/dl, > 3 g/dl y > 4 g/dl
en el 31%, 27% y 23% respectivamente de los pacientes. Aparece desde las primeras semanas del
tratamiento y puede exacerbar sintomatología cardiovascular preexistente.
Síntomas cutáneos: rash, prurito.
Síntomas gastrointestinales: náuseas, vómitos, anorexia, gastritis, dispepsia.
Síntomas respiratorios: tos seca, epistaxis, faringitis, disnea, sinusitis.
Plaquetopenia.
Síntomas neurológicos: insomnio, cefalea.
Potencial teratógeno y/o embriocida (categoría X): malformaciones del SNC, malformaciones óseas,
muerte embrionaria (estudios animales). La frecuencia y severidad es dosis dependiente. Dada la larga
vida media de la ribavirina (298 horas) se recomienda aplazar el embarazo, al menos 6 meses tras la
finalización del tratamiento.
Tabla 16. Fármacos que pueden ser utilizados en el tratamiento de los efectos adversos de la ribavirina (CIII)
Hierro: ferritina plasmática < 100 g/l.
Ácido fólico, vitamina B12: hemólisis.
Eritropoyetina: puede estar indicada cuando la hemoglobina es  10 g/dl y el recuento reculocitario < 2,
pero se requieren estudios adicionales para determinar qué pacientes podrían beneficiarse de su empleo.
De forma orientativa, comenzaremos con dosis de 80-100 UI/kg/3 veces por semana en administración
subcutánea, aumentando dosis si no se consigue mantener cifras de hemoglobina  10 g/dl al reintroducir
la ribavirina a la dosis inicial.
Broncodilatadores: bromuro de ipatropio y salmeterol son útiles para tratar la tos.
Antieméticos, procinéticos, antiácidos: metoclopramida y ranitidina pueden ser útiles para el control
sintomático.
Tabla 17. Recomendaciones para el tratamiento con ribavirina en poblaciones especiales (CIII)
Pacientes mayores de 65 años: no precisan modificación de la posología.
Menores de 18 años: queda por establecer la seguridad y eficacia en esta población.
15
Pacientes con enfermedad renal terminal: la disfunción renal reduce el aclaramiento de ribavirina y sus
concentraciones permanecen invariables tras la hemodiálisis. No existen estudios randomizados del uso
de ribavirina en esta situación pero en algún caso se ha utilizado a una dosis de 150-300 mg diarios.
Pacientes con cirrosis hepática: no se ha evidenciado interacción farmacocinética alguna entre ribavirina y
la función hepática, y por tanto no se precisa ajuste de dosis.
4.3. Tratamiento antirretroviral en el paciente tratado de la infección por VHC
Si se administran simultáneamente un tratamiento antirretroviral y la terapia
combinada con interferón y ribavirina para la hepatitis crónica por VHC, se recomienda:
1) No usar didanosina, porque la ribavirina, al favorecer su fosforilización,
incrementa sus concentraciones intracelulares y aumenta su toxicidad,
especialmente provocando pancreatitis y acidosis láctica (AIII) (100-103).
Esta recomendación incluye tanto a la didanosina que se administra a dosis
convencionales como si se hace a dosis más reducidas por ir combinada con
tenofovir.
2) Siempre que sea posible, no debe usarse zidovudina, pues su asociación con
ribavirina provoca anemia con mayor frecuencia que lo hace cada uno de
ambos fármacos por separado (BIII). No obstante, la zidovudina no está
absolutamente contraindicada, pues, en caso de que sea estrictamente
necesario administrarla y aparezca anemia, ésta puede ser manejada
reduciendo la dosis de ribavirina o administrando eritropoyetina. Si hay que
usarla debe hacerse siempre bajo un estrecho control hematológico.
3) Si el tratamiento antirretroviral incluye estavudina, dado el potencial que
tiene este fármaco para originar toxicidad mitocondrial, y pese a que apenas
hay datos sobre si su asociación con ribavirina aumenta el riesgo de acidosis
láctica (102), debe realizarse una determinación de lactato en plasma siempre
que existan síntomas sugestivos de hiperlactatemia/acidosis láctica (BIII).
4) Puede usarse efavirenz junto con interferón, pero ello requiere una especial
vigilancia en pacientes que tengan antecedentes psiquiátricos. Ello se debe a
que teóricamente dicha combinación puede aumentar el riesgo de depresión,
aunque hasta ahora no haya evidencias al respecto (CIII) (5).
4.4 Programas de apoyo a la adherencia al tratamiento
El tratamiento de la infección crónica por VHC reúne todos los factores de riesgo
relacionados con el riesgo de mala cumplimentación: tratamiento prolongado, diversas
dosis, distintas vías, imposibilidad de cumplirlo cuando se está fuera de casa, efectos
adversos, administración subcutánea del interferón. En este aspecto concreto, el
paciente con antecedentes de ADVP se vuelve a reencontrar con un elemento
emblemático para él: la jeringuilla. Para evitar este problema es recomendable:
16
-
-
-
-
-
-
-
Preparar al paciente antes del inicio del tratamiento: explicación detenida,
valoración de los beneficios a largo plazo (104), conocimiento de los posibles
efectos secundarios y de las medidas a tomar para que el mismo paciente pueda
minimizarlos y sepa manejarlos (AIII).
Detectar al posible incumplidor: trastornos psiquiátricos (AII) (105), abandonos
previos de otros tratamientos, adicciones activas a drogas, etc.
Enseñar la autoadministración: instrucciones de uso, precauciones especiales de
conservación (cadena de frío, protección de luz, etc); especial vigilancia durante el
adiestramiento del paciente observando el comportamiento del paciente con el
“reencuentro con la jeringuilla” (AIII). En algunos casos puede ser necesario
posponer el inicio de tratamiento hasta la solución de problemas psicológicos o
sociales. (BIII).
Adiestrar al paciente en la identificación de zonas de administración de la inyección
subcutánea. (BIII).
Indicar las medidas a tomar para minimizar los efectos secundarios e incomodidades
de la medicación.
Guiar las primeras dosis de interferón pegilado. El personal de enfermería debe
administrarle la primera dosis de interferón, enseñándole todos los pasos a realizar
desde la preparación de la medicación, hasta la administración y eliminación de los
residuos (agujas, jeringas, etc). La segunda dosis debe ponérsela el paciente o
persona encargada (familiar, etc), delante del profesional de enfermería para
asegurar su correcta preparación y administración (deberán solventarse las
dificultades detectadas y reforzar la adherencia) (BIII).
Ofertar un teléfono de contacto para solventar cualquier problema que pueda surgir
referente al tratamiento para que se sientan protegidos (refuerzo positivo de
adherencia) (CIII).
Todas estas actividades se pueden desarrollar en una consulta de enfermería.
4.5. Protocolo práctico de seguimiento del tratamiento
Cuando se indique tratamiento en un paciente recomendamos hacer una visita
basal en la que se realizará:
1. Una historia clínica detallada, atendiendo sobre todo a factores de mal pronóstico y
riesgo de progresión: consumo activo de drogas, consumo de alcohol, adherencia al
tratamiento antirretroviral, posibilidad de embarazo, infecciones oportunistas,
tratamiento antirretroviral, antecedentes psiquiátricos, antecedentes personales y
familiares de hepatopatías, enfermedades tiroideas, retinopatías, etc.
17
2. Una exploración física completa, incluyendo fondo de ojo. Este último puede
realizarlo un oftalmólogo, si se considera necesario.
3. Una información detallada sobre beneficios del tratamiento, riesgos, efectos
colaterales, y la necesidad de evitar embarazo (incluido el varón) por el riesgo de
malformaciones debido al tratamiento.
4. Hemograma, fórmula y recuento.
5. Bioquímica: glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio, ALT, AST, GGT, FA, LDH,
CPK, calcio, albúmina, proteínas totales, colesterol, triglicéridos, ácido úrico y
amilasa.
6. Estudio de coagulación.
7. Marcadores de VHA, VHB, VHD (si procede).
8. Valoración de la infección VHC: Es necesario conocer en profundidad la cinética
viral de esta coinfección antes de poder hacer recomendaciones concretas sobre los
controles precisos. Por ello se recomienda realizar controles trimestrales de carga
viral mientras se mantenga el tratamiento. Además se realizará una determinación al
final del tratamiento (respuesta viral al final del tratamiento) y, en los pacientes
respondedores, a las 24 semanas de finalizar el tratamiento (respuesta viral
sostenida). Los resultados negativos de la cuantificación de carga viral de VHC
deben ser confirmados con una determinación cualitativa de ARN-VHC que es más
sensible. En los pacientes coinfectados se discute el valor de la respuesta virológica
precoz (reducción de la carga viral de VHC en más de 2 logaritmos en la semana 12)
(74). En este momento no se puede recomendar la suspensión del tratamiento en
pacientes sin respuesta virológica precoz (CIII).
9. Función tiroidea: TSH y T4 libre.
10. Valoración de la infección VIH: carga viral de VIH y subpoblaciones linfocitarias.
11. Una ecografía abdominal.
12. Una biopsia hepática (siempre que sea posible).
Además de estos estudios complementarios se podrán solicitar, si el paciente lo
requiere, aquellos que consideremos oportunos como anticuerpos antitiroideos,
ceruloplasmina, estudio del hierro y transferrina, 1-antitripsina, autoanticuerpos
(ANA, AMA, ASMA, anti-LKM).
Los controles a realizar en las siguientes visitas, así como la frecuencia de éstas
están detalladas en la tabla 18. Una vez terminado el tratamiento para la infección
crónica por VHC se deberá realizar seguimiento de estos pacientes durante 24 semanas
más independientemente de los controles y seguimiento por su infección por el VIH. En
los casos en los que interrumpa por fracaso terapéutico o por efectos colaterales, el
seguimiento se mantendrá también 24 semanas.
18
Tabla 18. Esquema de seguimiento de los pacientes coinfectados tratados con interferón pegilado y ribavirina
Evaluación/procedimiento
Historia clínica detallada
Exploración física completa. Examen de retina
Ecografía abdominal y biopsia hepática
Prueba de embarazo
Estudio de coagulación
Marcadores VHA VHB, VHD
Genotipificación de VHC
VHC-RNA cuantitativa
VHC-RNA cualitativa (sólo si cuantitativa
negativa)
VIH-1-RNA
Subpoblaciones linfocitarias
Hemograma, fórmula y recuento
Bioquímica
Estudio de coagulación
Función tiroidea (TSH, T4 libre)
Evaluación del cumplimiento con el
tratamiento
Medicación concomitante
Acontecimientos adversos + acontecimientos
relacionados con SIDA
Seguimiento sin
tratamiento
(semanas
postratamiento)
2 4 8 12 18 24 30 36 42 48 4
12
24
X X X X X X X X X X X
X
X
X X X X X X X X X X X
X
X
Período de tratamiento (semanas)#
Basal
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X X X X X X X X X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
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X X
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X X
X
X
X
X
X X X X
X X X X
X X X X
X
X
X
X
X X X
X X X
X X X
X
X X X X X X X X X X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X
X
X
X
X
X
X
#. El periodo de tratamiento será de 48 semanas en genotipos 1,4 y de 24 semanas en genotipo 2,3.
5. Manejo clínico del paciente coinfectado sin indicación de tratamiento de la
infección por VHC
5.1. Tratamiento antirretroviral
La hepatotoxicidad asociada al tratamiento antirerretroviral es más frecuente en
pacientes coinfectados por VHC (106-109). Los mecanismos por los que se produce
este efecto secundario son múltiples, incluyendo el síndrome de reconstitución inmune.
Esta mayor frecuencia se verifica con todos los tipos de antirretrovirales, aunque la
mayoría de los pacientes toleran el tratamiento antirretroviral sin problemas (110).
Cuando se inicia el tratamiento antirretroviral el incremento de transaminasas
puede acompañarse de un aumento de la carga viral del VHC (111). Ello puede ser
debido a dos mecanismos diferentes, bien por un aumento de la replicación del VHC
que condicione un rebrote de la hepatitis, o bien por una hepatitis tóxica que condicione
una liberación secundaria de VHC.
Toda hepatitis sintomática debida al tratamiento antirretroviral se deberá
considerar como hepatotoxicidad grave. Cuando la hepatitis es asintomática se
recomienda seguir estos criterios (112):
19
-
-
Hepatotoxicidad grado 3: elevación de ALT/AST superior a 5 veces el límite
superior de la normalidad (3.5 veces si existe alteración basal de transaminasas).
Hepatotoxicidad grado 4: elevaciones superiores a 10 veces (5 veces o cifras de
ALT/AST superiores a 400 U/L si existe alteración basal de transaminasas).
La disfunción hepática inducida por los antirretrovirales puede alterar su
metabolismo incrementando la hepatotoxicidad. Se consideran hepatotoxicidad grave
toda hepatitis sintomática ó toda elevación asintomática de las transaminasas grado 4.
La existencia de hepatotoxicidad grave debe suponer la retirada del tratamiento. En caso
de hepatotoxiciadad asintomática grado 3 se puede optar entre suspender el tratamiento
o mantener el tratamiento estableciendo una estrecha vigilancia clínica y analítica del
paciente.
No existen evidencias para contraindicar ningún antirretroviral en pacientes
coinfectados. Cuando la función hepática es normal los antiretrovirales pueden ser
utilizados a las dosis habituales. La insuficiencia hepatocelular puede alterar su
metabolismo y biodisponibilidad incrementando la hepatotoxicidad. Las
recomendaciones en esta situación tienen escasa evidencia científica (CIII). La
zidovudina, se acumula en caso de insuficiencia hepática y debe reducirse su dosis para
no evitar un aumento de su toxicidad. El efavirenz podría administrarse a dosis plenas
ya que su absorción está reducida y ello parece compensar su menor eliminación. No se
recomienda usar nevirapina en esta situación. Es difícil predecir la biodisponibilidad de
los inhibidores de proteasa en un paciente con insuficiencia hepática. Mientras no
podamos ajustar la dosis mediante la determinación de niveles plasmáticos su uso es
controvertido. El uso de tres análogos de nucleósidos es otra posibilidad terapéutica en
esta situación (113) (CIII).
5.2 Manejo clínico del paciente cirrótico
El manejo clínico del paciente cirrótico debe comenzar con los cuidados
generales entre los que destacan:
-
Una alimentación adecuada al grado de insuficiencia hepática (restricción de
sodio y aporte proteico adecuado a la función hepática).
-
Evitar el uso de medicación hepatotóxica. En caso de tener necesidad de
emplearla, vigilar clínica y analíticamente de forma estrecha.
-
Vigilar la anemia multifactorial (infección por el VIH, efecto secundario de
ciertos antirretrovirales, hiperesplenismo, pérdidas hemáticas, trastornos
crónicos, déficit de vitaminas), facilitando el tratamiento que cubra las diferentes
posibilidades y si es necesario realizando transfusiones periódicas.
En todas la visitas de seguimiento, que al menos deben ser semestrales, se debe
monitorizar el hemograma, la función hepática (transaminasas, GGT, fosfatasa alcalina,
bilirrubina, actividad de protrombina) y concentración de albúmina.
20
Cuando el paciente desarrolle ascitis se debe asegurar un correcto manejo de los
diuréticos, estableciendo un protocolo de ascitis resistente a diuréticos o de manejo de
síndrome hepatorrenal. Se debe realizar profilaxis de la peritonitis bacteriana
espontánea (descontaminación intestinal selectiva) en pacientes con menos de 1 g/dl de
proteínas en líquido ascítico, varices o un episodio previo de peritonitis espontánea (AI)
(114-122). Cuando se diagnostique esta infección debe ser tratada precozmente (123129) (tabla 16). Se recomienda sospechar la encefalopatía hepática ante cualquier
cambio de conducta para tratarla precozmente. Como en cualquier paciente con cirrosis
se debe evaluar la presencia de varices esofágicas mediante endoscopia digestiva. Está
indicada la profilaxis con propranolol o nadolol (AI) (130).
La evidencias que soportan programas de detección precoz del hepatocarcinoma
son escasas, menos aun en pacientes coinfectados (3,131-133). La detección precoz del
hepatocarcinoma puede realizarse en pacientes cirróticos que pudieran tener
posibilidades de tratamiento en caso de detectarse (resección / enolización / trasplante)
(134,135). Semestralmente puede indicarse la realización de alfa-fetoproteína y
ecografía abdominal (BIII).
Tabla 19. Manejo clínico de la peritonitis bacteriana espontánea (AI)
Profilaxis:
 Trimetoprim-sulfametoxazol (160-800 mg) 5 días por semana.
 Alternativa: dosis semanal única de 750 mg de ciprofloxacino. El norfloxacino (400 mg/día) no ha
demostrado incremento de la supervivencia y puede inducir resistencias en la flora intestinal.
Tratamiento precoz:
 Tratamiento de elección: Cefotaxima (2 g intravenosos cada 8 horas) o ceftriaxona (2 g
intravenosos cada 24 horas). Si hay sospecha de origen secundario se asociará metronidazol.
 La asociación de albúmina (1.5 g/kg de peso al diagnóstico y 1 g/kg de peso el día +3) reduce la
aparición de insuficiencia renal.
 En centros con alta incidencia de E. coli o Klebsiella spp. resistentes se debe utilizar otras pautas:
un carbapenem (imipenem o meropenem) o una quinolona (ofloxacino, ciprofloxacino,
moxifloxacino).
5.3 Trasplante hepático
Los pacientes coinfectados con cirrosis terminal deben ser evaluados para recibir
un trasplante hepático siempre que no tengan una infección por VIH avanzada. La
evaluación y el manejo clínico pre y post-trasplante debe ser realizado por un equipo
multidisciplinario que incluya hepatólogos, infectólogos, cirujanos, psiquiatras y
miembros de los centros de drogodependencia. Debe tenerse en cuenta que los órganos
son un bien escaso que deben ser repartidos con criterios de equidad. Por tanto se deben
manejar unos criterios de selección exigentes que protejan este principio. Los criterios
de selección por la hepatopatía deben ser los mismos que en la población general.
Además deben carecer de historia previa de infecciones oportunistas (excepto
tuberculosis y candidiasis esofágica), el número de CD4 debe ser superior a 200/ml
(>100 células/ml si existe hipertensión portal severa) y la carga viral debe ser negativa.
Si la cirrosis ha impedido hacer correctamente el tratamiento antirretroviral, la carga
viral debe ser “suprimible” (deben comprobarse las posibilidades terapéuticas mediante
un test genotípico de resistencias). Finalmente los pacientes deben tener estabilidad
21
social y familiar, y abstención del consumo de drogas (>2 años) y alcohol (> de 6
meses) (136-145) (BII).
6. Recomendaciones para evitar la transmisión de VHC en el contexto de la
infección por VIH
6.1. Medidas generales para evitar la transmisión por sangre
Los pacientes deben ser advertidos de no compartir objetos personales que
pudieran estar contaminados con sangre como cepillos de dientes, maquinillas de afeitar
u otros objetos de cuidado personales (AIII).
6.2. Uso de drogas por vía parenteral
Las medidas recomendadas en este colectivo para prevenir la transmisión son las
comunes a todas las infecciones transmitidas parenteralmente (146):
a) Abandono de la drogadicción parenteral (AIII).
b) Potenciación y facilitación de los programas de deshabituación con
metadona (AIII).
c) Si se continúa utilizando droga por vía parenteral se recomienda el uso de
prácticas de inyección seguras (BIII).
6.3. Accidentes laborales
Además del uso rutinario de métodos barreras cuando se va a entrar en contacto
con sangre u otros líquidos biológicos (AIII) y del manejo cuidadoso de los
instrumentos cortantes antes y después de su uso (AIII), tras un pinchazo accidental o
contacto con sangre o líquidos biológicos potencialmente infectados se deben tomar las
siguientes medidas (147-152):
a) Determinación del estado serológico del paciente fuente (VIH, VHC, Ag
HBs).
b) Determinación basal del estado serológico del accidentado y de los niveles
de ALT.
La serología positiva debe confirmarse mediante test
confirmatorios (AI).
c) No existen inmunoglobulinas ni vacunas eficaces frente al VHC. A
diferencia del VIH no se recomienda profilaxis antiviral postexposición
frente al VHC.
d) Controles serológicos a los 6 meses Si se requiere un diagnóstico precoz de
la infección por virus C puede determinarse el RNA del VHC mediante PCR
a las 4-6 semanas del accidente).
22
6.4. Tatuajes y piercing
Es recomendable, por parte del personal que los realiza seguir las normas
higiénicas adecuadas (153,154): lavado de manos, uso de guantes de látex y limpieza y
desinfección de superficies (BIII).
6.5. Transmisión materno-fetal
No existe ningún tratamiento indicado para evitar esta transmisión (155-164).
Las mujeres coinfectadas deben ser tratadas enérgicamente de su infección VIH en un
intento de reducir también la transmisión del VHC (BIII). El tipo de parto y la lactancia
debe hacerse en base a la situación VIH y no al VHC.
Los niños nacidos de madres coinfectadas deben ser testados para el VHC (BI).
En los niños con infección perinatal por el VHC los anticuerpos anti VHC transferidos
pasivamente desde la madre pueden persistir hasta los 18 meses, por tanto la serología
debe repetirse a los 2 años de edad aproximadamente. Si se requiere un diagnóstico
precoz de la infección VHC se determinará el RNA del VHC mediante PCR a las 4-6
semanas del nacimiento.
6.6. Transmisión por vía sexual
Las prácticas de sexuales seguras recomendadas para evitar la transmisión de la
infección por el VIH son eficaces para evitar la VHC (165-169) (AIII).
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