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Acta Otorrinolaringol Esp 2006; 57: 333-335
NOTA CLÍNICO-QUIRÚRGICA
Neuropatía auditiva secundaria a la mutación Q829X
en el gen de la otoferlina (OTOF) en un lactante
sometido a screening neonatal de hipoacusia
J. Gallo-Terán1, C. Morales-Angulo1, N. Sánchez2, M. Manrique2, M. Rodríguez-Ballesteros3,
M.A. Moreno-Pelayo3, F. Moreno3, I. del Castillo3
1
Servicio de ORL. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander. 2Departamento de ORL. Clínica Universitaria de la Universidad de
Navarra. Pamplona. 3Unidad de Genética Molecular. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Resumen: Presentamos el caso de un niño con neuropatía
auditiva secundaria a la mutación Q829X en el gen de la
otoferlina (OTOF). Dentro de un programa universal de detección precoz de hipoacusia en neonatos, el paciente pasó
la prueba realizada mediante otoemisiones acústicas (OEAs). Al existir antecedentes familiares de sordera, se realizaron potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (PEATC), mediante los cuales se le diagnosticó una pérdida
auditiva profunda. El estudio genético confirmó que el paciente era homocigoto para la mutación Q829X en OTOF. El
paciente ha seguido tratamiento con implante coclear obteniéndose resultados satisfactorios. La relativa frecuencia de
esta mutación en la población española hace que un número no despreciable de casos puedan escapar a la fase de
screening mediante OEAs de los programas de detección
precoz de sorderas.
Palabras clave: Neuropatía auditiva. Otoferlina. OTOF. Hipoacusia.
Screening neonatal. Implante coclear.
Auditory neuropathy due to the Q829X mutation in
the gene encoding otoferlin (OTOF) in an infant
screened for newborn hearing impairment
Abstract: We report an infant with auditory neuropathy secondary to the Q829X mutation in the gene encoding otoferlin (OTOF). Included in a universal newborn hearing
screening program, the subject passed the otoacoustic emission (OAEs) test. Given that the infant had a familial history of deafness auditory brainstem response (ABR) testing
was performed, revealing a profound hearing impairment.
Correspondencia: Dr. Carmelo Morales Agudo
Alto de las Veneras, 8
39478 Puente Arce (Cantabria)
E-mail: cmorales@mundivia.es
Fecha de recepción: 31-1-2005
Fecha de aceptación: 25-4-2005
The genetic study confirmed that the subject was homozygous for the Q829X mutation in OTOF. The patient underwent a cochlear implant, obtaining satisfactory results. The
moderately high prevalence of this mutation in the Spanish
population could produce a significant false negative rate
in newborn hearing screening programs using OAEs.
Key words: Auditory neuropathy. Otoferlin. OTOF. Hearing loss.
Newborn screening. Cochlear implant.
CASO CLÍNICO
Paciente varón, nacido en la comunidad autónoma de
Cantabria en junio de 2002, con antecedentes familiares de
hipoacusia neurosensorial congénita, de herencia autosómica recesiva, secundaria a la mutación Q829X en el gen de la
otoferlina (OTOF).
Dentro del programa de detección precoz de la hipoacusia en neonatos iniciado en Cantabria en abril de 2001, el
paciente fue sometido a una primera fase de screening mediante otoemisiones acústicas (OEAs) evocadas antes del alta, empleando un sistema automatizado (ECOCHECK,
Otodynamics Ltd, Herts, England). En el estudio mediante
OEAs se obtuvo la respuesta de “pasa” en ambos oídos.
Por tratarse de un neonato con factores de riesgo de
hipoacusia, el paciente entró en una segunda fase, denominada de diagnóstico. En esta fase se realizaron unos potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (PEATC) a los
dos meses de edad en el Servicio de Neurofisiología. El estudio mediante PEATC mostraba una desorganización en
las respuestas que impedía identificar las ondas I, III y V
en ambos oídos con estímulos de 90 dB HL. El paciente fue
enviado para valoración por un otorrinolaringólogo especialmente dedicado a las hipoacusias infantiles. En la exploración física no se detectaron otras alteraciones asociadas a la pérdida auditiva. La otoscopia era normal en
ambos oídos. Se repitieron en dos ocasiones las OEAs (al
mes y a los ocho meses de edad) y los PEATC (a los cuatro
y a los seis meses de edad), observándose los mismos re-
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J. GALLO-TERÁN ET AL.
sultados.
Después de obtener un consentimiento informado, se
realizó un análisis genético del paciente a la edad de ocho
meses y de sus padres, a partir de una muestra de 10 ml de
sangre venosa. Para la detección de la mutación Q829X se
realizó un test específico, según ha sido descrito previamente1. El estudio genético mostró la presencia de la mutación
Q829X en el gen OTOF en homozigosis en el paciente y en
heterozigosis en sus padres, los cuales presentaban audiogramas normales.
Se recomendó la adaptación de audífonos al paciente, y
en función de la respuesta a los mismos, se aconsejó considerar la posibilidad de un implante coclear. Tras consultar
con otro centro hospitalario, la familia decidió realizar un
implante coclear como único tratamiento. El niño se implantó a la edad de 11 meses. Transcurrido aproximadamente un
mes de la cirugía, se inició la programación del implante, un
Nucleus 24K, con estrategia ACE y procesador SPRINT. El
resultado de la audiometría tonal liminar inicial fue satisfactorio, obteniendo respuesta a estímulos auditivos a 30 dB en
el rango de frecuencias conversacionales. Un año más tarde,
a los 26 meses de edad, el niño ha desarrollado un lenguaje
oral espontáneo, comprende órdenes básicas habladas sin
lectura labial, imita correctamente vocales y algunas consonantes, y está iniciando combinación de 2 palabras. Los resultados en la audiometría tonal liminar son similares a los
obtenidos al comienzo de la utilización del implante.
COMENTARIO
La neuropatía auditiva es un trastorno de la audición
caracterizado por una distorsión severa o ausencia de potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC) en
presencia de unas otoemisiones acústicas (OEAs) preservadas2. La presencia de OEAs indica integridad de las células
ciliadas externas. Por lo tanto, la lesión primaria en la neuropatía auditiva puede estar localizada en las células ciliadas internas, en el nervio auditivo o en la sinapsis entre ambos. Se han identificado algunas de las causas de neuropatía
auditiva, entre las que se encuentran la hiperbilirrubinemia,
la hipoxia neonatal, o enfermedades neurodegenerativas,
como la enfermedad de Charcot-Marie Tooth o la ataxia de
Friedreich3. Sin embargo, con frecuencia se desconoce su
etiología.
Mutaciones en el gen OTOF, que codifica la proteína
denominada otoferlina, son responsables de un tipo de hipoacusia no sindrómica de herencia autosómica recesiva.
Recientemente se ha encontrado que algunos pacientes con
neuropatía auditiva son portadores de mutaciones en el gen
OTOF5,6. Hasta el momento se han descrito unas pocas mutaciones diferentes en este gen, varias de ellas en familias
consanguíneas originarias del Oriente Próximo. En la población española se han identificado seis mutaciones nuevas en
el gen OTOF5. Una de ellas, la mutación Q829X, se ha encontrado en 24 de 653 (3,5%) casos no relacionados de hipoacusia no sindrómica prelocutiva, por lo que es la tercera
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mutación más frecuente responsable de este tipo de sordera
en la población española, después de la mutación 35delG en
el gen de la conexina 26 y de la deleción del(GJB6D13S1830), que trunca el gen de la conexina 305.
El gen OTOF se expresa en la cóclea, en el vestíbulo y
en el cerebro. La otoferlina es una proteína citosólica que
parece estar implicada en la fusión mediada por Ca++ de las
vesículas sinápticas a la membrana plasmática4. Dentro de
la cóclea, este gen se expresa en las células sensoriales, fundamentalmente en las células ciliadas internas, y en menor
medida en las células ciliadas externas. Por lo tanto, se ha
hipotetizado que la lesión primaria en la neuropatía auditiva secundaria a mutaciones en el gen OTOF tendría lugar
en las células ciliadas internas5. Las células ciliadas externas
podrían verse afectadas de un modo similar, aunque de forma más ligera, debido a los menores niveles de expresión
del gen OTOF. Esto podría explicar por qué en algunos individuos con mutaciones en el gen OTOF inicialmente las
OEAs están presentes y al repetir la prueba al cabo de un
tiempo se observa que están ausentes5. También en una familia con neuropatía auditiva de herencia autosómica dominante se ha encontrado que las OEAs desaparecen con el
tiempo7. En nuestro paciente las OEAs se realizaron en las
primeras horas de vida, al mes y a los ocho meses de edad,
siendo normales en todos los casos.
La presencia de OEAs en los primeros meses de vida
tiene unas implicaciones muy importantes en los programas
de detección precoz de la hipoacusia que se realizan mediante OEAs como primer test de screening. En los individuos con neuropatía auditiva existe el riesgo de no diagnosticar la hipoacusia si no se realizan unos PEATC tras las
OEAs. En una serie de 31 casos no relacionados1,5, con mutaciones en OTOF, el 30% de ellos tenían algún antecedente
familiar de hipoacusia profunda prelocutiva, como en el caso de nuestro paciente. La presencia de este factor de riesgo
de sordera determinará que el paciente entre en una fase de
diagnóstico, en la que se realizarán unos PEATC que permitirán detectar la pérdida auditiva. Sin embargo, los casos esporádicos, sin antecedentes familiares de hipoacusia, representaban en esa serie un 70% del total, y, a pesar de tener
una sordera profunda, pasarían indetectados, contribuyendo a la tasa de falsos negativos en los programas de screening universal de hipoacusias en neonatos5.
Aunque la intensidad de la hipoacusia en la neuropatía
auditiva puede oscilar desde ligera hasta profunda, y se caracteriza porque las pruebas verbales muestran una desproporcionada disminución en la comprensión de la palabra,
que no se corresponde con los audiogramas tonales, sin embargo existe una gran homogeneidad en todos los casos
descritos hasta el momento de pacientes con hipoacusia debida a mutaciones en el gen OTOF: se trata de una pérdida
auditiva de intensidad profunda y de inicio prelocutivo,
bien congénito o en la infancia precoz, que no se asocia a
otras alteraciones, como el caso que presentamos.
Debido a la variedad de trastornos que se agrupan con
el término de neuropatía auditiva, tanto por la etiología como por el lugar de la lesión, se han producido discrepancias
NEUROPATÍA AUDITIVA
en cuanto a la eficacia de los tratamientos mediante audioprótesis o implantes cocleares en estos pacientes8-10. Parece
que los implantes cocleares en pacientes con sorderas profundas debidas a mutaciones en el gen OTOF están ofreciendo resultados satisfactorios, como en nuestro paciente,
hallazgo consistente con la hipótesis de que la lesión primaria esté en las células ciliadas internas5. Probablemente en
las neuropatías auditivas en las que la lesión se sitúe en el
nervio auditivo, los resultados obtenidos al realizar un implante coclear sean peores.
Como conclusión, la mutación Q829X en el gen
OTOF es una causa relativamente frecuente de hipoacusia
no sindrómica prelocutiva en la población española. El
diagnóstico genético en busca de mutaciones en este gen
puede aclarar la etiología de la hipoacusia en recién nacidos que cumplan criterios de neuropatía auditiva con pérdidas de audición severas. Es importante tener en cuenta
que en los programas de detección precoz de la hipoacusia que utilicen OEAs como primer test de screening se
pueden producir falsos negativos con estos pacientes, ya
que en muchos casos pueden carecer de antecedentes familiares o de otros factores de riesgo de hipoacusia, y
mientras no se realicen unos PEATC no serán detectados.
Los implantes cocleares pueden ser un tratamiento efectivo para estos pacientes.
AGRADECIMIENTOS
Nuestro agradecimiento a la familia que presentamos
en este estudio y a todas las personas que han participado
en su realización. Este trabajo ha sido financiado por un
contrato de formación en investigación de la SEORL y del
Instituto de Salud Carlos III y por los Proyectos FIS
PI020807 y G03/203.
Referencias
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