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TEMA 1
ENFERMEDADES GENÉTICAS ASOCIDAS A
SECUELAS NEUROSICOLÓGICAS
César Ruiz García: cejutwo@hotmail.com
Pediatra Hospital Costa del Sol. Neuropediatria
Grupo Uncibay , Clínica Sta Elena
INDICE
1.
CONCEPTO DE NEURODESARROLLO
3
2.
ENFERMEDADES ASOCIADAS A DISCAPACIDAD COGNITIVA
4
3.
VARIACIÓN GENÉTICA HUMANA
5
4.
TIPOS DE HERENCIA
7
5.
PRUEBAS GENÉTICAS DISPONIBLES ACTUALMENTE EN CLÍNICA
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6.
SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A DISCAPACIDAD COGNITIVA
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1. CONCEPTO DE NEURODESARROLLO
Entendemos por neurodesarrollo todo el proceso de formación y maduración del
sistema nervioso central. La extraordinaria complejidad de la mente humana requiere
de un sistema igualmente complejo y sofisticado que regule y orqueste su formación.
Alteraciones que afecten a cualquiera de los procesos celulares implicados, pueden dar
lugar a la aparición de problemas neurológicos y psiquiátricos, y son muchas las piezas
que pueden verse afectadas.
Los circuitos neuronales son, sin duda, los principales mediadores de las distintas
capacidades funcionales del cerebro, refiriéndonos como circuito neuronal al conjunto
de elementos que se interrelacionan con el fin de generar una función específica. Este
circuito puede ser un grupo de neuronas encargadas de recibir información y, una vez
transformada, transmitirla a otros circuitos, pero también puede comprender redes de
regiones cerebrales interconectadas que, juntas, integran una gran cantidad de
información y realizan funciones cognitivas y de regulación más complejas. La
estructura y función de los circuitos neuronales cambia constantemente y se desarrolla
desde el momento del primer contacto entre las células nerviosas. De hecho, el
desarrollo de los circuitos del cerebro requiere la coordinación de un conjunto
extraordinariamente complejo de eventos, que son los encargados del desarrollo
neurológico. La interacción de las órdenes genéticas, junto con una amplia gama de
exposiciones ambientales y experiencias, determina el nacimiento, la muerte y las
características celulares de las neuronas, así como la formación y reformación de sus
axones, dendritas y sinapsis, siendo, por tanto, la generación de estos circuitos
neuronales un proceso dinámico que se va desarrollando a lo largo del tiempo.
Según Karmiloff-Smith, la neurociencia, al estudiar los desórdenes genéticos,
precisa conocer los módulos cerebrales intactos y los afectados, considerando que una
diferencia inicial en la estructura cerebral puede tener efectos sutiles en el desarrollo
de otras partes del cerebro que darán soporte a las manifestaciones funcionales
correspondientes. De ahí la importancia de conocer minuciosamente la sucesiva
organización y el despliegue funcional de conductas que van dando lugar, también
sucesivamente, al estado cognitivo y a las posibilidades de aprendizaje de un sujeto. En
este proceso, los primeros años de la vida son cruciales. En ellos acontecen cambios en
la estructura y el funcionamiento del lóbulo frontal y en el córtex prefrontal,
relacionados con la mielinización, el crecimiento dendrítico y celular, las nuevas
conexiones sinápticas y la activación de sistemas neuroquímicos. Estos cambios
estructurales y funcionales del cerebro se relacionan con ganancias relevantes en las
competencias cognitivas iniciales, en las funciones ejecutivas y en la organización
lógica de la acción y del conocimiento, que repercutirán en el funcionamiento
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cognitivo. Así pues, el desarrollo cognitivo se inicia antes de lo esperado
tradicionalmente. El neonato dispone de un bagaje inicial, preformado, no innato, que
sorprende día a día a los investigadores por su riqueza y plasticidad, permitiendo el
primer tratamiento significativo de informaciones y la elaboración de respuestas y
conocimientos. Este equipamiento tiene sus raíces en el período fetal, a partir del
sexto mes de gestación, y está constituido por la puesta a punto de funciones como la
atención, percepción, memoria, imitación, lógica y las funciones ejecutivas, así como
por diversos dominios de conocimiento: numérico, lingüístico, físico, biológico y
psicológico.
Un ejemplo de alteración del neurodesarrollo que incluya factores genéticos y
ambientales, que interactúan sobre un sustrato neurobiológico (anatómico y
bioquímico) serían los trastornos de espectro autista en el modelo de orientación
social (Mundy et al, 1997). En dichos trastornos existe una alteración neuropatológica
inicial (PNI), originada por distintos mecanismos que dan lugar a un aumento de
conexiones corticales locales (mayor número de minicolumnas y fibras arqueadas en la
región prefrontal) y menos fibras comisurales, con una disminución de la conectividad
entre regiones distantes del cerebro, así como déficit en neuronas en espejo
implicadas en la imitación. Sobre esta alteración neuropatológica inicial que implica
atenuación en la orientación social y procesamiento ejecutivo normal, se desarrolla
una alteración neurológica secundaria (ANS) que implica alteración en procesos
dependientes de la experiencia y del desarrollo y en la organización de sinapsis. Así en
estos niños se produce una alteración en la atención conjunta que implicará un déficit
en la Teoría de la Mente (capacidad para mentalizar y atribuir intenciones a los
demás). Una intervención temprana en los primeros años de vida pretenderá reducir
los efectos acumulativos de la ANS manteniendo un desarrollo sicológico cercano al
normal.
2. ENFERMEDADES ASOCIADAS A DISCAPACIDAD COGNITIVA
Un amplio número de condiciones patológicas pueden afectar al neurodesarrollo
en sus primeras etapas.
Algunas de estas condiciones son:
- Trastornos genéticos
- Errores congénitos del metabolismo
- Infecciones congénitas (TORCHS) o adquiridas (encefalitis)
- Exposición intrauterina a alcohol y drogas
- Asfixia al nacimiento
En este tema nos ocuparemos de las enfermedades genéticas asociadas a
discapacidad cognitiva (en algunas ocasiones asociadas a autismo) y trastornos del
neurodesarrollo de causa sindrómica. Aunque en el DSMV se avanza en separar
trastornos “idiopáticos” y sindrómicos o secundarios a causas genéticas, esta
dicotomía entre lo idiopático y sindrómico está presente en la mayoría de trastornos
del neurodesarrollo.
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3. VARIACIÓN GENETICA HUMANA
La molécula de ácido desoxiribonucleico (ADN) se encuentra presente en el núcleo
de todas las células y contiene el material genético necesario para el desarrollo y
funcionamiento de los seres vivos, y es responsable de su trasmisión hereditaria.
Un gen es un segmento corto de ADN con la información precisa para sintetizar
una proteína (100 Kilobases, suele ser su tamaño). Los cromosomas son estructuras en
el núcleo celular que trasportan fragmentos de ADN, existe 23 pares que conforma el
cariotipo humano (46 XX o 46 XY). El global de la información genética correspondería
al Genoma (3200 Megabases). La genética clásica establecía que el conjunto de
características genéticas (genotipo) de un individuo origina mediante los procesos de
síntesis proteica un determinado fenotipo somático y conductual, existiendo la
posibilidad de mutaciones de ADN que alteren dichas características. Dos seres
humanos comparten alrededor del 99.5% de secuencia de ADN.
Con los nuevos estudios de asociación global del genoma (GWA) mediante la
tecnología de microarray, que permiten identificar, no un gen, sino un loci o marcador
genético que comprende varios genes, y los estudios de secuenciación masiva de
nueva generación, que permiten conocer todo el exoma o incluso el genoma, se está
avanzando en la identificación de variantes genéticas asociadas a patología del
neurodesarrollo.
Existen dos tipos básicos de variantes en el genoma: de secuencia o de estructura.
A su vez, estas variantes pueden ser raras (<1% de la población) o frecuentes (>1%
población). Dichas variantes asociadas a la epigenética explicarían la variabilidad
genética asociada a los trastornos del neurodesarrollo:
a. Variantes de secuencia son cambios puntuales de nucleótidos, de menos de
1kb, especialmente estudiadas han sido las variantes de un único nucleótido,
conocidas como variantes de secuencia (SNP). Se han identificado un 80% de
ellas y su frecuencia es superior al 10% en la población general. Con la
tecnología de secuenciación genética se pueden comparar más de un millón de
SNP, sin embargo los resultados han sido decepcionantes, se estimó que la
influencia genética de estos genes no supera el 5%.
b. Variantes estructurales de mayor longitud, donde se ha producido una
inversión, inserción, delección o duplicación. Se denominan VNC. Han sido
detectadas desde 2004 por tecnología de microarray o microarreglo. Estas
variantes contempladas individualmene son raras, pero existe gran diversidad
de ellas. Cuando se encuentran en más de 1% población se denominan
polimorfismos de número de copia (CNP) y suelen ser de muy pequeño tamaño
(menores a 10.000 pares bases; por ejemplo, se estima que el 65% de
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individuos porta alguna VNC de tamaño alrededor de 100 kb). Sin embargo, las
microdelecciones o microduplicaciones son relativamente raras y mucho más
largas que los CNP (hasta un millón de pares de bases). Es frecuente que se
localicen en regiones que codifican proteínas involucradas en la desintoxicación
de sustancias e inmunidad. Estas variantes pueden haber surgido durante la
espermatogénesis u ovogénesis, o haberse trasmitido en pocas generaciones.
Se han detectado frecuentemente en pacientes con retraso mental,
esquizofrenia y TEA.
A pesar de que las VNC aparecen en el genoma con menor frecuencia que los
SNP, son una fuente de variabilidad mucho mayor. La variabilidad genética
global atribuible a las VNC es 100 veces mayor que la que se imputa a las SNP
(mayor carga de cambios en la secuencia de ADN). Las variantes raras son de
mayor tamaño, contienen más genes, influyen negativamente en la selección
natural, lo cual explica su baja expansión entre la población, se mantienen en el
pool genético merced a mutaciones recurrentes. Darían lugar al modelo de
variante rara/enfermedad común. El otro modelo consistiría en variaciones
frecuentes, de pequeño tamaño, estables evolutivamente y con influencia
aditiva de un considerable número de variantes con baja magnitud de efecto.
Sería el modelo de variante común/enfermedad común. Aunque ambos
modelos son complementarios, en cuadros graves predominaría el primero de
ellos con elevado grado de mutaciones de novo. En cuanto al tipo de VNC las
delecciones tienen mayor impacto que las duplicaciones; las primeras tienden a
ser de menor tamaño (30-500kb) y parece que una cantidad relativamente
pequeña de material genético puede tener repercusión patológica, así por
ejemplo, la duplicación recíproca de la delección responsable del Sídrome de
Smith-Magenis y del Síndrome de Williams no da lugar a manifestaciones
clínicas o estas son más leves. En cualquier caso los loci asociados a VNC tienen
una expresividad variable tanto cuantitativa como cualitativamente. Esto
sugiere que algunas funciones celulares son sensibles a un intervalo crítico de
material genético por encima o debajo del cual no se activarían y otras
dependerían únicamente de un umbral mínimo de material genético. Otra
posibilidad sería que mutaciones de novo originadas en las células germinales
con efecto determinante en el fenotipo. Dichas mutaciones no se presentarían
en las generaciones previas y no se pueden detectar salvo por secuenciación y
se relacionan fuertemente con la edad avanzada de los padres y abuelos
hombres.
c. Epigenética entendida como las modificaciones químicas que ocurren sobre el
ADN sin alterar su secuencia, principalmente sobre citosinas del ADN y sobre
las proteínas cromosómicas llamadas histonas. Las modificaciones sobre estas
proteínas pueden participar en el control de la expresión genética involucrada
en el desarrollo, función y plasticidad neuronal. El desarrollo cerebral tras el
nacimiento es más sensible a las experiencias y, hasta cierto punto, menos
determinado por la genética. La información en el ADN contribuye a las
conexiones neuronales generales, pero las conexiones más precisas se
presentan en respuesta a estímulos sensoriales. Las modificaciones
epigenéticas que se han propuesto relacionadas con trastornos del
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neurodesarrollo son fundamentalmente metilación de citosinas en el ADN y
desacetilación de histonas.
4. TIPOS DE HERENCIA
1) Monogénica: depende de 1 solo gen
-
-
Mendeliana: Autosómica Dominante: Riesgo trasmisión 50%
Autosómica Recesiva: Riesgo trasmisión 25%
Ligada al sexo: cromosoma X (dominante o recesiva) o Y
Mitocondrial: trasmitida exclusivamente por la madre.
2) Multifactorial: varios genes determinan síntomas y su gravedad, depende
también de factores ambientales. Explica la mayor parte de trastornos del
neurodesarrollo.
5. PRUEBAS GENETICAS DISPONIBLES ACTUALMENTE EN CLÍNICA
El cariotipo es el análisis de los cromosomas tras cultivar células sanguíneas
(leucocitos). Se recomienda emplear alta resolución (>450 bandas). Está disponible
un test prenatal, para realizar un cariotipo fetal en sangre materna (test de
aneuploidias) que detecta ciertas anomalías cromosómicas.
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MLPA: detecta copias anormales de hasta 50 secuencias de genes.
FISH: detecta copias de ADN anormales o estructura de cromosomas anómalos.
Secuenciación del gen completo
Microarray cromosómico (array de cgH o cariotipo molecular): detecta pérdidas
o ganancias de material genético con mucha mayor resolución que el cariotipo.
Mide dosis de material genético, delecciones o duplicaciones, no alteraciones
estructurales. Es de elección en pacientes autistas y con retraso mental
(rentabilidad diagnóstica 20%) Disponible en test prenatal.
5. Secuenciación masiva de nueva generación: permite conocer de forma masiva
la secuencia de nucleóticos de cada uno de los exones del gen, es decir, todo el
exoma, e incluso el genoma completo. Permite detectar cambios patogénicos
reconocidos (exoma clínico, rentabilidad diagnóstica 30% en trastornos del
neurodesarrollo), puede requerir el estudio del exoma de los padres (trío de
exomas).
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6. SINDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A DISCAPACIDAD COGNITIVA
A. SINDROMES POR REORDENAMIENTO CROMOSÓMICO: CROMOSOPATÍAS
Se producen por anomalías en la división celular o meiosis (materna o paterna). Se
pueden detectar con un cariotipo y su riesgo de recurrencia vendrá en función de la
edad materna, pudiendo ser mayor si los padres portan una traslocación cromosómica.
1) SINDROME DE DOWN: Trisomía 21 (Cariotipo 47 XX)
Etiología: No se produce la disyunción del cromosoma 21 materno en la meiosis. En un
5% existe una traslocación entre cromosomas y en 1% en mosaico.
Fenotipo somático: Dismorfia facial, gran hipotonía, hiperlaxitud. En un 30% se asocia
a cardiopatía (defectos septales auriculares y/o ventriculares).
Fenotipo sicológico: Discapacidad cognitiva moderada, siendo grave en un 10% de los
casos. Presentan buena sociabilidad.
2) SD DE TURNER: Monosomía cromosoma X (Cariotipo 45 XO)
Etiología: Monosomía total o parcial del cromosoma X
Fenotipo somático: Talla baja, disgenesia gonadal (infertilidad en la edad adulta),
dismorfia facial con cuello alado, cardiopatía aórtica.
Fenotipo sicológico: No suele asociar discapacidad cognitiva, si trastorno del
aprendizaje, especialmente dificultades para la percepción espacial, coordinación
visual-motora y cálculo mental. El cociente intelectual manipulativo es inferior al
verbal.
3) SD DE KLINEFELTER: Cariotipo 47 XXY (75%); 48 XXXY, 48XXYY, 49 XXXXY
Etiología: Existe un cromosoma X extra. Se produce un error en la meiosis
paterna/materna.
Fenotipo somático: Hipogonadismo, obesidad. Temblor (50%)
Fenotipo sicológico: Discapacidad cognitiva leve (grave en casos con más de dos
cromosomas X) Afectación del lenguaje expresivo, capacidad de procesamiento
auditivo y memoria auditiva. Dos tercios de los casos presentan trastornos del
aprendizaje, especialmente dislexia. Suelen asociar trastorno del comportamiento:
inmadurez, inseguridad, problemas de adaptación social y depresión en la edad adulta.
4) SD DE PRADER WILLI:
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Etiología: En un 75% ausencia (delección) de la copia paterna de la región del Síndrome
de Angelman-Sd Prader Willi del cromosoma 15 (15q11-q13). Es una patología
sometida a imprinting. Puede causarla también una disomia uniparental materna (2
cromosomas origen materno) o una mutación del centro de imprinting. La delección
afecta a 4 genes: CYFIP1, GCP5, NIPA1, y NIPA 2, involucrados en el comportamiento
(NIPA 1 p.ej es un gen muy expresado en el SNC).
Fenotipo somático: Hipotonía global de debut neonatal, problemas de alimentación y
dismorfia facial. Posterior desarrollo de hiperfagia y obesidad, hipogonadismo en
adolescencia.
Fenotipo síquico: retraso global del desarrollo, retraso mental leve-moderado,
problema de conducta (hiperfagia), déficit de atención, conductas compulsivas
(tricotilomanía, onicofagia, se pellizcan…), escasas habilidades sociales (testarudez,
tendencia al aislamiento, dependencia del adulto, suelen discutir y mentir...). En
ocasiones (disomia uniparental materna) las alteraciones sociales sí constituyen un
Trastorno de Espectro Autista.
5) SINDROME DE ANGELMAN:
Etiología: Existe una ausencia o alteración en la expresión del gen UBE3A (15q11.2q13), específicamente del alelo materno.
Fenotipo somático: microcefalia, prognatismo, hipotonía de tronco e hipertonía de
extremidades, ataxia, epilepsia grave.
Fenotipo sicológico: Retraso precoz del desarrollo, discapacidad cognitiva grave, el
42% presentan trastorno de espectro autista, con frecuentes estereotipias motoras
(“aleteo”), y síntomas por disfunción amigdalo-hipocámpica como “sonrisa continua”,
(tendencia a introducirse objetos en la boca), fascinación por el agua y la música.
B. FORMAS MENDELIANAS (MONOGÉNICAS)
Dependen de un solo gen. Se pueden detectar con FISH o secuenciación del gen. Se
tratan de mutaciones en genes involucrados en el neurodesarrollo, como genes de
Neuroliginas y Neurexinas (recesivas ligadas al cromosoma X), mutaciones en SHANK 3,
Sindrome de X Frágil o Esclerosis Tuberosa.
1) SINDROME DE X FRAGIL
Etiología: Se considera la forma más frecuente de retraso mental hereditario. El tipo de
herencia es ligada al cromosoma X, recesivo. Las mujeres suelen ser portadoras y lo
padecen los hombres. Se produce una expansión o mutación dinámica de un triplete
de bases: CGG localizado en el exón 1 del gen FMR1 (fragile mental retardation 1),
localizado en cromosoma Xq27.3. Brevemente, el número de repeticiones normales
(de 5 a 44) se expande en la meiosis materna hasta alcanzar un número premutado (de
55 a 200) o mutado (>200). En la totalidad de los casos, la presencia de una expansión
patológica completa se acompaña de abolición de la produción de la proteína del gen
normal, o FMrp (fragile X mental retardation 1 protein), la cual se encuentra en el
citoplasma celular, de forma muy abundante en las neuronas y tiene un papel en la
madurez estructual y funcional de las sinapsis, alterándose la neurotrasmisión
mediada por el receptor de glutamato, ya que se pierde un papel supresor de dicha
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proteína en cientos de genes implicados en plasticidad y formación de sinapsis:
neuroliginas, neurenexinas, SHAnK, via mTor…
Fenotipo somático: Macrocefalia, prognatismo, orejas grandes, macroorquidismo,
hipotonía.
Fenotipo sicológico: Discapacidad de algún grado en un 87% (la mayoría de veces
moderada-grave). Hiperactividad-déficit de atención, autismo en un 49%, timidez,
problemas en el habla. El lenguaje receptivo y la imitación están preservados. El
vocabulario y la sintaxis suelen ser bastante buenos y acordes con el desarrollo
cognitivo, mientras que el uso funcional del lenguaje anómalo, con perseveraciones,
ecolalias, dificultad en la adecuación conversacional y discurso tangencial. La atención
y las demás funciones ejecutivas suelen estar por debajo de lo esperable por el nivel
intelectual. El control inhibitorio de los sujetos con síndrome X frágil es bajo, lo que
justifica su tendencia a las conductas verbales y extraverbales perseverativas y
machaconas. Los varones con mutación completa padecen con alta frecuencia
trastornos de ansiedad social y trastorno obsesivo-compulsivo. La ansiedad es uno de
los rasgos comportamentales más constantes en el síndrome X frágil. El 50% de
mujeres portadoras de la mutación completa posee inteligencia normal; en el 15%, el
cociente intelectual es limítrofe y se asocia o no a trastornos específicos del
aprendizaje; en alrededor del 35% de mujeres con mutación completa se ha
constatado retraso mental, generalmente de grado ligero. Las portadoras de la
mutación completa tienen especial riesgo de trastornos afectivos o esquizoides. La
mayoría de individuos con la premutación tiene un cociente intelectual normal pero
los pacientes varones pueden presentar alteraciones cognitivas y conductuales:
disfunción ejecutiva, ansiedad, problemas sociales y conducta obsesivo-compulsiva.
2) SINDROME DE RETT
Etiología: Mutación del gen MECP2, localizado en Xq28. El modo de herencia es ligado
al X, autosómico dominante, por tanto afecta exclusivamente a mujeres. El gen
responsable, MECP2 (Methyl-CpG-binding protein 2; proteína de unión a grupos cpg
metilo) codifica una proteína que, como su nombre indica, se une a dinucleótidos cpg
que son muy abundantes en la heterocromatina (la proción del ADN que no es ‘activa’
transcripcionalmente). Por tanto, esta proteína está involucrada en la regulación
(específicamente en la inhibición o silenciamiento) de la transcripción génica. Este tipo
de inhibición es crucial para la inactivación del cromosoma X y el imprinting. MEcp2 se
expresa en todos los tejidos y se cree que actúa como un represor transcripcional
global. Una de las dianas de este gen el BDNF (factor neurotrófico derivado del
cerebro).
Fenotipo somático: Detención de crecimiento del perímetro craneal desde los 6 meses
de vida con microcefalia. Regresión psicomotora. Ataxia
Fenotipo siquíco: Trastorno severo del desarrollo, estereotipias, perdida del uso
propositivo de las manos, esterotipias frecuentes (“de lavandera”).
3) COMPLEJO ESCLEROSIS TUBEROSA
Etiología: Mutaciones en genes TSC1 (30%) y 2 (70%) herencia autosómico dominante,
con un 100% de penetrancia (la penetrancia es la proporción de individuos que
manifiestan el fenotipo cuando tienen el genotipo de riesgo). Estos genes codifican la
proteína hamartina y tuberina respectivamente. La mayor parte de las mutaciones de
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TSC1 y hasta 70% de las de TSC2 producen proteínas truncadas que no pueden
traducirse como proteínas normales. Consiguientemente, estas mutaciones conducen
a un crecimiento celular incontrolado que resulta en la formación de hamartomas y
hamartinas (malformaciones focales de tejido desorganizado).
Fenotipo somático: El complejo de esclerosis tuberosa es una enfermedad displásica
multiorgánica, con afectación preponderante, aunque no exclusiva, de tejidos y
órganos derivados del ectodermo; por eso tiene sintomatología dermatológica
(adenomas sebáceos, lesiones hipocromas) y neuropsiquiátrica (epilepsia con
hipsarritmia -Sd West-) constante, y se clasifica entre las neuroectodermosis. La
epilepsia se relaciona con los túberes situados en la corteza cerebral, suele ser
farmacorresistente y se puede beneficiar de cirugía.
Fenotipo sicológico: Retraso mental hasta en hasta un 40-82% de los pacientes,
especialmente en los afectos de epilepsia antes de los 2 años. Trastorno de espectro
autista en hasta un 60% de los pacientes, este se correlaciona con la abundancia de
lesiones tuberosas visibles en la neuroimagen.
C. SINDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A ALTERACIÓN EN EL NÚMERO DE COPIAS
Pueden explicar hasta un 20% de los casos de retraso mental o autismo. Se producen
por pérdida (delección) o ganancia (duplicación) de material genético. La mitad son
“de novo” (sindrómicos) y la otra mitad están presentes en los progenitores (factores
de susceptibilidad). Afectan a los cromosomas 16 y 15. Se diagnostican con un
microarray o cariotipo molecular.
1) SINDROME DE INVERSIÓN-DUPLICACION 15q11-q13
Etiología: Deja inoperativa la citada región cromosómica y, cuando la duplicación es de
origen materno, origina un fenotipo patológico. Supone el 70% de todos los
cromosomas extra aberrantes. Son genes codificantes para receptor del GABA,
mecanismo inhibitorio fundamental en SNC.
Fenotipo somático: Muy amplio. Hiperlaxitud, leve dismorfia facial.
Fenotipo sicológico: retraso mental, TDHA, y en un 25% autismo.
Bibliografía:
1. Quartz Sr, Sejnowski TJ. The neural basis of cognitive development: a constructivist
manifesto. behav brain Sci 1997; 20: 537-96. Haan M, Johnson MH, eds. The
cognitive neuroscience of development. Hove: psychology press; 2003.
2. Bases genéticas de los trastornos del neurodesarrollo; Josep Artigas et al; Rev Esp
Neurologia 2013; 56 (Supl 1)
3. 2) Contribucion genética, ambiental y epigenética en la susceptibilidad a los
transtornos del espectro autista; Diaz Anzaldua A et al; Rev Esp de Neurol 2013; 57
4. 3) El Autismo sindrómico: Sindromes de base genética asociados a autismo;
Artigas-Pallarés et al Rev Neurol 2005, 40(Sup1)
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