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Respuesta Inmune
y Trasplante
Prof. Dr. Iván Palomo G.
Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad de Talca
Diseño gráfico: Mauricio Poblete B.
Trasplante: Epidemiología (Chile)
Definiciones
• Trasplante: Proceso de tomar células,
tejidos u órganos (trasplante o injerto) de un
individuo y colocarlo, generalmente, en otro
individuo.
• Donante: Individuo que proporciona el
injerto.
• Receptor: Individuo que recibe el injerto.
Tipos de trasplante
• Autólogo o autotrasplante
• Singeneico
• Alogénico
• Xenogeneico o xenotrasplante
Tipos de trasplantes
• Trasplante autólogo o
autotrasplante:
Injerto trasplantado en el
mismo individuo del cual
se obtuvo.
• Trasplante singenéico:
Injerto trasplantado entre
individuos genéticamente
idénticos o singeneicos
Tipos de trasplantes (cont.)
• Trasplante alogénico o
alotrasplante:
Trasplante efectuado entre individuos
genéticamente diferentes, pero que
pertenecen a la misma especie.
• La mayoría.
• Aloantígenos: las moléculas que son reconocidas
como extrañas por el sist. inmune del receptor en los
alotrasplantes.
• Linfocitos y anticuerpos alorreactivos:
aloantígenos.
Reconocen
Tipos de trasplantes (cont.)
• Trasplante xenogeneico o
xenotrasplante:
Injerto entre individuos de
especies diferentes.
•Xenoantígenos : Moléculas, en los xenotrasplantes,
que son reconocidas como extrañas por el SI
del receptor.
•Linfocitos y Anticuerpos xenorreactivos:
Reconocen xenoantígenos.
Alotrasplantes
más comunes:
Alotrasplantes (cont).
• Transfusión de sangre, hemoderivados.
• Trasplante de médula ósea / Sangre de
cordón
Alotrasplantes (cont).
• En aumento: Páncreas,
Intestino y Pulmóm.
SI rechaza los aloinjertos
• RI del receptor a los aloantígenos.
• Muy intensa.
• Una de las principales barreras al éxito
de los trasplantes.
• RI humoral y celular
(LT: mayor importancia).
Moléculas MHC alogénicas.
• Presentación a las células T del receptor
– Dos vías:
• Presentación directa
• Presentación indirecta
Presentación directa
• Reconocimiento de moléculas MHC
intactas expresadas en la membrana de
CPA del donante (injerto).
• Similitud entre moléculas MHC intactas
del injerto y del receptor.
Presentación Directa de moléculas MHC
Presentación indirecta
• Procesamiento de las moléculas MHC del
donante por CPA del receptor y
• Presentación de los péptidos derivados de estas
MHC alogénicas asociadas con las MHC del
receptor.
• Moléculas MHC del injerto son
procesadas y presentadas como
cualquier antígeno extraño.
Receptor
Presentación directa e indirecta de moléculas MHC del injerto
por parte de LT del receptor.
PRESENTACIÓN DIRECTA
CPA
del donante
MHC del
donante
PRESENTACIÓN INDIRECTA
CPA
del receptor
MHC del receptor
péptido del
donante
Linfocitos T del receptor
péptido del MHC del donante
Células que participan en el rechazo
• Células T CD4 y CD8 del receptor
• Reconocen moléculas MHC del injerto
presentadas en forma Directa e
Indirecta.
Células que participan en el rechazo (cont)
• CPA Receptor y Donante
• Células dendríticas: las más importantes.
• CPA-donante podrían migrar
a los
ganglios linfáticos donde activarían LT
naive en forma directa.
• CPA-receptor pueden entrar al injerto y
transportar los aloantígenos a los
ganglios linfáticos y presentarlos a los LT
por la vía indirecta.
Células que participan en el rechazo (cont)
• Células B receptor:
– Mecanismos que llevan a la producción de
Alo Acs anti-moléculas MHC alogénicas,
menos conocidas.
Mecanismos efectores del rechazo
• LT CD4, LT CD8 y AloAcs.
Histopatología.
Mecanismos
Tiempo (después del trasplante
en que se manifiesta rechazo).
Rechazo hiperagudo,
agudo y crónico
a) Rechazo hiperagudo
• Hemorragia y oclusión trombótica de la
circulación del injerto.
• Ocurre en minutos u horas.
• Mediado por Acs preexistentes (IgM).
• Anti-Ags sistema sanguineo ABO
– Activan el Sistema del Complemento
» Daño endotelial y trombosis intravascular del
injerto.
» No debiera suceder.
» Donantes y receptores deben tener grupo
sanguineo compatible.
• Anti - moléculas MHC.
• Anti - Ags endoteliales.
b) Rechazo agudo
• Injuria vascular y parenquimatosa del injerto.
• Mediada por células T, macrófagos y Acs.
• LT CD8+ activadas: Lísis directa de las células del
injerto.
• LT CD4+ activadas: citoquinas que reclutan y activan
células inflamatorias (causan necrosis)
• Acs pueden participar.
• Después de la primera semana de efectuado
el trasplante.
• Células endoteliales: blanco importante.
c) Rechazo crónico
• Fibrosis con pérdida de las estructuras
normales de los órganos.
• Período de tiempo prolongado (6-12 meses).
• Arterioesclerosis acelerada.
• Forma especializada de Hipersensibilidad
retardada.
• Linfocitos activados inducen a los mácrofagos a
secretar factores de crecimiento de las células
musculares.
Rechazo al trasplante:
órganos necróticos
Rechazo: Prevención y tratamiento
Trasplante entre individuos
con la mayor semejanza HLA
posibles (Minimizar la intensidad de la
RI alogénica).
ESTRATEGIAS
Inmunosupresores
Inmunosupresión.
• Ciclofosfamida
(antagonista
inmunofilias)
• Azatioprina
(antiproliferativo)
Inmunosupresores más selectivos
No deprimen toda la RI.
Principalmente a las células estimuladas por los Ags. alogénicos.)
Ciclosporina A
– La más usada
– Inhibe la transcripción del gen
de IL-2.
– Induce síntesis de TGF-
(citoquina imunosupresora).
Inmunosupresores más selectivos (cont):
•
•
•
•
Mofetil
Rapamicina
FK – 506
Acs. monoclonales
FK 506
• Anti-CD3 (OKT3)
• Anti-CD-25
– Bloquea la unión de la IL-2 a su receptor.
Anti-inflamatorios
Corticoides
• Bloquea la síntesis y secreción de factores
solubles por macrófagos.
–
–
–
–
Citoquinas (TNF e IL-1)
Prostaglandinas
Metabolitos del oxígeno
Oxido nítrico.
Alotrasplantes
• Sobrevida actual: 90% (año).
• Inmunosupresión por largo tiempo:
– Para evitar la Enfermedad de injerto contra huesped.
– Aumento de la susceptibilidad a infecciones y tumores
oportunistas.
Trasplante de Médula Ósea (MO)
• Trasplante
de
MO,
requiere
inmunosupresión preparatoria.
• En enfermedades hematológicas
Anemia aplástica, etc.).
intensa
(Leucemias,
• Enfermedad de Injerto Versus Huésped
(Graft-Versus-Host-Disease; GVHD).
– Respuesta de los linfocitos de la MO donante contra
los aloAgs del receptor.
Selección de donantes
Evitar rechazo hiperagudo:
• Compatibilidad de grupo ABO (donantes / receptor).
• “Cross matching”
• Pesquizar Acs preformados en receptor en contra Ags del
donante.
• Suero receptor (¿Acs?) + células donante + complemento.
Si Acs (+) = lisis celular.
Selección de donantes (cont)
Tipificación HLA
ORGANIZACIÓN GENÉTICA DEL COMPLEJO MHC HUMANO
REGIÓN DE
CLASE III
REGIÓN DE CLASE II
DP
B2
DM
B1
A2
A B
A1
DQ
LMP-2LMP-7
TAP1 TAP2
B2
B3
A2
REGIÓN DE
CLASE I
DR
A1
B1
B1
B3
B2
B9
A
C4A Bf
C4B
HSP70TNFβ
C2
TNFα
MICA
MICB
E
B C
H G F
A
• Microlinfocitotoxidad en placa (técnica de Terasaki).
• Biología molecular
Busca la mayor identidad entre las moléculas HLA del donante y rece
De mayor relevancia: Ag HLA-A, -B y -DR.
Adicionales
Trasplante: Epidemiología Mundial.
Austria
Bélgica
Portugal
Francia
Italia
23,3
21,6
UK + Irlanda
13,5
Suiza
13,2
Dinamarca
12,9
Alemania
12,8
Suecia
12,1
Holanda
11,7
Polonia
11,6
Eslovenia
11,5
20,2
17,8
17,6
Finlandia
17,0
Noruega
14,4