Download deficit de alfa 1 antitripsina

Dr. Guillermo Menga
Hospital María Ferrer
Acercamiento al diagnóstico del Déficit de Alfa1 AT
Alfa1 AT
disminuida
E. funcional
Fenotipo
TAC
Hepatograma
EPOC
¿Es Déficit de Alfa1 AT?
¿Es severo?
Déficit de Alfa1 Antitripsina
Guías Internacionales
de Tratamiento
RESUMEN
El déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) es una condición hereditaria rara y raramente diagnosticada en
todo el mundo, incluida Argentina. El infradiagnóstico es fundamentalmente debido a que muchos
médicos desconocen su existencia, diagnóstico y tratamiento. Por ello, la Asociación Argentina de
Medicina Respiratoria encomendó a un grupo de expertos la elaboración de la presente normativa.
La AAT es una glicoproteína secretada por el hígado, muy abundante en sangre, tejidos y fluidos
corporales, cuya función principal consiste en inhibir la elastasa del neutrófilo y otras serin proteasas,
confiriendo al suero humano más del 90% de su capacidad antiproteasa.
El déficit de AAT deriva de mutaciones del gen de la SERPINA1, y se manifiesta clínicamente por
enfisema pulmonar, cirrosis hepática y, con menor frecuencia, por paniculitis, vasculitis sistémicas y
posiblemente otras enfermedades.
El déficit grave de AAT afecta mayoritariamente a individuos de raza caucasiana y tiene su máxima
prevalencia (1:2.000-1:5.000 individuos) en el norte, oeste y centro de Europa.
En EEUU y Canadá, la prevalencia es de 1: 5.000-10.000, y es 5 veces
En EEUU y Canadá, la prevalencia es de 1: 5.000-10.000, y es 5 veces menor en países latinoamericanos,
menor en países latinoamericanos, incluida Argentina, donde se
incluida Argentina, donde se estima que puede haber unos 18.000 individuos con genotipos deficientes
estima
que
puede
haber
unos 18.000 individuos con genotipos
graves
SZ y ZZ,
la inmensa
mayoría
sin diagnosticar.
deficientes
graves resulta
SZ y ZZ,
inmensa
sinsérica
diagnosticar.
Sospechar
la enfermedad
clavelapara
medir la mayoría
concentración
de AAT y completar el
diagnóstico con la determinación del fenotipo o genotipo ante concentraciones bajas. La detección de
casos permite la puesta en práctica del consejo genético, el chequeo de familiares consanguíneos y, en
casos seleccionados, la aplicación de terapia sustitutiva.
Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1
Menga G y col. RAMR 2014;1:28-46
antitripsina
Frecuencias génicas Pi*S y Pi*Z en Argentina*, y número de sujetos estimados para los
genotipos MS, MZ, SS, SZ y ZZ con sus correspondientes prevalencias.
Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1
Menga G y col. RAMR 2014;1:28-46
antitripsina
¿En quién sospechar DAAT?
1
Inicio de EPOC antes de los 50 años.
2
EPOC sin historia de tabaquismo.
3
Historia familiar de EPOC antes de los 50 a. Historia
familiar de DAAT.
4
Vasculitis ANCA-C.
5
Enfermedad hepática crónica, hepatocarcinoma.
6
Adulto asmático joven con pobre respuesta a terapia.
7
Paciente con bullas enfisematosas en lóbulos
inferiores predominantemente.
Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina
Radiología Clásica de Enfisema por DAAT
Bullas basales
121-362 % lo presentan en lóbulos
superiores
1. A Wood & RA Stockley. Respiration 2007
2. DG Parr. Amer J Respir Crit Care Med 2004
Déficit de Alfa1 Antitripsina
¿ Existen pacientes con DAAT ?
Déficit de Alfa1 Antitripsina
56 a
FEV1: 45%
Tos
59 a
FEV1: <25%
Tos, disnea,
oxigenoterapia
50 a
FEV1: 50%
Tos, disnea
Concentración sérica de AAT (µM)
Niveles séricos de Alfa1 Antitripsina
según el genotipo Pi
60
50
40
30
Umbral de
protección de
11µM (80 mg/dl)
20
10
0
M
M
M
S
S
S
M
Z
S
Z
Z
Z
Nulo/Nulo
Alpha-1-Antritripsina genotipo Pi
Factor de riesgo de enfisema
no
bajo
bajo
bajo
medio
alto
alto
Factor de riesgo de
enfermedad hepática
no
no
no
sí
sí
sí
no
Déficit de Alfa1 Antitripsina
Screening de 400 pacientes con EPOC - Hospital María Ferrer
Técnica de gota seca DBS (Dried Blood Spot)
Martín Fernandez – Guillermo Menga
Tratamiento de la deficiencia de Alfa1 Antitripsina
• Objetivos del tratamiento:
1. Preservar la función pulmonar
2. Reducir el número de exacerbaciones
3. Reducir la mortalidad
• Intervenciones:
― Ayudar a dejar de fumar
― Terapia broncodilatadora
― Prevención de la infección
― Terapia sustitutiva de AAT
DAAT Terapia de Reemplazo
Desequilibrio entre Proteasas y Antiproteasas
Proteasas
Carga
Antiproteasas
Protección
AAT endógena
+ AAT de reemplazo
Elastasa de los
neutrófilos
¿Qué tipos de Alfa1 AT hay?
Therapeutic efficacy of alpha-1 antitrypsin augmentation therapy on the loss of lung tissue: an
integrated analysis of 2 randomised clinical trials using computed tomography densitometry
Robert A Stockley, David G Parr, Eeva Piitulainen, Jan Stolk, Berend C Stoel, Asger Dirksen
Estudio Danés-Holandés
Estudio EXACTLE
Pacientes randomizados
n= 56
Pacientes randomizados
n= 77
TAC
TAC
n= 54
n= 71
Datos TAC
incompletos
n= 2
n= 6
AAT
Placebo
AAT
Placebo
n= 27
n= 27
n= 33
n= 32
AAT total
Placebo total
n= 60
n= 59
Datos TAC
incompletos
Participaron en el
estudio DanésHolandés
n= 6
Total de pac. con datos TAC
EXACTLE: Exacerbations and Computed
Tomography scan as Lung Endpoints.
n= 119
Stockley et al. Respiratory Research 2010, 11:136
Therapeutic efficacy of alpha-1 antitrypsin augmentation therapy on the loss of lung tissue: an
integrated analysis of 2 randomised clinical trials using computed tomography densitometry
Robert A Stockley, David G Parr, Eeva Piitulainen, Jan Stolk, Berend C Stoel, Asger Dirksen
LS mean change in PD15 (g/L)
0
AAT
Placebo
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
2.297 g/L*
IC95%, 0.669-3.926
p= 0.006
Stockley et al. Respiratory Research 2010, 11:136
Tratamiento de pacientes con DAAT
Terapia de aumento a largo plazo con Alfa-1Antitripsina (AAT) humana
Mantiene una concentración sérica de AAT
constante y protectora de más de 80 mg/dl.
Permite reducir el desequilibrio entre la
proteasa y la antiproteasa causado por el
DAAT severo (aumentando el nivel de A1AT).
Terapia de aumento con Alfa1 Antitripsina Humana
Modificado según Wewers y colaboradores., N Eng J Med 1987 (316)
¿En quién plantear Terapia de
reemplazo con Alfa1-AT?
1
Mayores de 18 años.
2
Déficit de AAT demostrado por concentraciones
séricas iguales o inferiores 80 mg/dL.
3
No fumadores o ex fumadores al menos durante
los últimos 6 meses.
4
Enfisema pulmonar demostrado por pruebas de
función pulmonar y/o TCAR de tórax.
5
EPOC con FEV1< el 80% del predicho, que reciben
tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo.
6
Que NO presenten un déficit de
Inmunoglobulina A.
7
Que estén dispuestos a recibir regularmente el
tratamiento en hospital de día.
Terapia de Reemplazo en MZ ?
No existen evidencias que recomienden su uso en
pacientes con DAAT heterozigotas MZ
Consejo Útil
A todo paciente con EPOC se le debería determinar al
menos una vez en su vida la concentración de AAT.
En aquellos con concentraciones bajas se debería
conocer su fenotipo.
Bulletin of the WHO 1997; 75: 397-415
ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900
Conclusiones
• Los médicos deberíamos pensar en DAAT
• Existe una elevada tasa de subdiagnóstico
• La terapia de reemplazo es segura,
disminuye las exacerbaciones y retrasa la
progresión del enfisema
DAAT no es una enfermedad rara,
sino raramente diagnosticada
Muchas gracias por su
Atención
Dr. Guillermo Menga
Hospital María Ferrer