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ENFERMEDADES
GENETICAS
Antecedente histórico
• Gregor Johan Mendel
• Monge austriaco agustino
• Finales siglo XIX
ENFERMEDADES GENETICAS
Objetivos
• Conceptos
• Genoma
• ADN
• Genes
• Cromosoma
• Mutaciones
• Desordenes mendelianos
• Enfermedades multifactoriales
• Enfermedades citogeneticas
• Diagnosticos moleculares
GENOMA
• El núcleo de cada una de las
células del organismo contiene
el denominado material
genético, es decir las espirales
de ADN dispuestas de manera
compleja para formar los
cromosomas..
Genoma Humano
• El genoma humano tiene una longitud de
2.910.000.000 de bases pares de
nucleotidos, que cuentan con un total
estimado de 39.114 genes, de los cuales
solo 26,383 están sólidamente acotados y
confirmados.
• Cada gen tiene en promedio unas 27
kilobases de nucleotidos.
Genoma Humano
• Los 26 mil genes que tienen funciones
moleculares producen otras tantas proteínas,
de las cuales 12,809 (41% ) tienen funciones
desconocidas aún.
ADN.
• Unión de
nucleótidos:
• A-T; G-C.
• Organizado en
tripletas
• Espiral.
• Cada vuelta
contiene 10
pares de
nucleótidos.
GENES.
• Porción de ADN que codifica
para determinada característica
o función.
• Controlan
las
funciones
químicas y físicas de la célula,
así como la reproducción de las
mismas.
• Necesitan una regulación para
no hiper o hipoexpresarse.
GENES.
• Locus: es el lugar que ocupa un gen en el
cromosoma.
• Loci: es el lugar que ocupa un grupo de
genes en el cromosoma.
CROMOSOMA.
• “Cuerpo que se tiñe”
Estructura:
• Dos cromátides.
• Brazo corto: p de petit.
• Brazo largo: q.
• Un centrómero.
CARIOTIPO HUMANO.
• 23 pares o 46
cromosomas.
• Se aparean (1 de
cada padre)
denominándose
homólogos.
• 22 pares de
autosomas y 1 par
de cromosomas
sexuales.
MUTACIÓN.
Cambio permanente en el ADN.
• Genómicas: ganancia o pérdida de
cromosomas completos.
• Monosomías o trisomías.
• Cromosómicas: reordenamientos en el
material genético, producen cambios
estructurales visibles en los cromosomas.
• La mayoría son incompatibles con la
vida.
MUTACIÓN.
• Pueden interferir la síntesis de proteínas a
distintos niveles.
• Consecuencias: varían dependiendo de la
clase de mutación y el lugar del genoma
afectado por ellas.
• Aparecen espontáneamente durante la
replicación del ADN.
• Radiaciones, sustancias químicas, virus,
ejemplos de factores que provocan
mutaciones.
MUTACION
Correlación clínica
Mutaciones cromosomicas
• Duplicaciones
MUTACION
Correlación clínica
Mutaciones cromosómicas
•Inversiones
MUTACION
Correlación clínica
Mutaciones cromosómicas
•Translocaciones
TRANSLOCACIÓN.
BALANCEADA
ROBERTSONIANA.
Ej. Sx. Down.
DELECIÓN.
• Cuando una
parte del
cromosoma se
pierde.
• Se expresa
como: #de
cromosoma p o
q (-).
ISOCROMOSOMA.
• Iso: igual a.
• Un cromosoma
se parte
horizontalmente
.
• Origina una
cromatide pp y
otra qq.
EN ANILLO.
• El extremo p de
un cromosoma
se enrosca y se
une al extremo
q del mismo,
posterior a
perder sus
alelos más
externos.
SINDROME DE DOWN. 21XXX
Causas:
• 95% por no disyunción meiótica.
(edad materna)
• 4% por translocación
• 1% mosaico.
• Influye la edad materna.
CUADRO CLÍNICO.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Retraso mental.
Perfil facial plano.
Hendidura palpebral.
Epicanto.
Cardiopatías congénitas.
Alteración inmunológica.
Pliegue simiano.
Estatura baja.
80% vive más de 30
años.
HERENCIA.
• Hereditario: se transmiten por parte de
uno de los padres, y se transmiten por la
línea de las células germinales de
generación en generación.
• Congénito: nacido con.
• Algunas enfermedades congénitas no
son hereditarias, ej. Sífilis congénita,
síndrome de rubeóla congénita.
HERENCIA
• HERENCIA VS CONGÉNITO.
• Enfermedad de Hungtinton
• Aparece en el 3er-4ª década de la vida.
• Tambien llamada: “enfermedad del baile
de San Vito o Corea Huntington”
• Defecto cromosoma 4
• Repeticiones de secuencia CAG más de
lo usual
• 36 a 120 veces (10-28)
TRASTORNOS MENDELIANOS.
• Consecuencia de mutaciones expresadas
de un solo gen que produce grandes
consecuencias.
• Se han descrito más de 5000 procesos.
• Se calcula que una persona es portadora
de 5 a 8 genes nocivos.
• La mayoría son recesivos por lo que no
tienen expresión fenotípica.
TRASTORNOS MENDELIANOS.
• 85% son mutaciones familiares, el resto
son adquiridas de novo.
• Fenotipo vs genotipo.
• Heterocigoto vs homocigoto.
CODOMINANCIA.
• Cuando los dos alelos de un par de genes
se expresan por completo en el
heterocigoto.
• Ej. grupo sanguíneo.
PENETRANCIA.
• Se refiere a la capacidad del gen mutante
de expresarse fenotípicamente.
• Se expresa en términos matemáticos.
• Ej. 50% de los poseedores del gen
mutante desarrolla el rasgo.
EXPRESIVIDAD VARIABLE.
• Si fenotípicamente se manifiesta de
diferente forma un gen mutante.
• Depende del ambiente.
• Ej. Neurofibromatosis 1 desde manchas
color café con leche hasta múltiples
fibromas.
TRASTORNOS
MONOGÉNICOS.
• Autosómica dominante.
• Autosómica recesiva.
• Ligada al cromosoma X.
TRASTORNO AUTOSÓMICO DOMINANTE
• Factor de riesgo para mutaciones de novo:
• Padres de edad mayor.
• En muchos casos se retrasa la edad de
aparecimiento.
• MUTACIÓN --- formación de proteína
inactiva o síntesis disminuida del producto
de un gen.
TRASTORNO AUTOSÓMICO DOMINANTE
• Se manifiestan en el heterocigoto.
• Al menos uno de los padres está afectado.
• Tanto a varones como a mujeres.
• Afectado con no afectado = 50% de
posibilidad de desarrollar la enfermedad.
TRASTORNO AUTOSÓMICO DOMINANTE
• En la pérdida de
función, el fenotipo
depende de la
proteína alterada.
• Proteína con función
de enzima, en
heterocigotos son
normales porque se
compensa.
• Proteína con función
reguladora de las
vías metabólicas: ej.
Receptor de LDL, en
heterocigotos originan
hipercolesterolemia
familiar con
aterosclerosis.
• Proteínas
estructurales
esenciales: ej
colágeno, originan
osteogénesis
imperfecta clínica en
heterocigotos..
• En la ganancia de
función, más rara:
• Ej. Enfermedad de
Hungtinton:
hungtintina,
neurotóxica, en
heterocigotos hay
daño neuronal.
TRASTORNO AUTOSOMICO
DOMINANTE
• Neurofibromatosis tipo I
TRASTORNO AUTOSÓMICO
RECESIVO
• Es la que mayor produce trastornos
mendelianos.
• Solo aparecen cuando los dos alelos del locus
de determinado gen son mutantes.
• El rasgo no afecta a los padres pero los
hermanos pueden estar afectados.
• Riesgo de repetición del padecimiento del
25%.
• Si el gen mutante es poco frecuente, es muy
probable un matrimonio consanguíneo.
TRASTORNOS LIGADOS AL X.
• La mayoría son recesivos.
• Gen determinante de testículos el único
hallado en el cromosoma Y.
• El hombre afectado:
• Transmite a todas sus hijas que son
portadoras.
• Ninguno de sus hijos esta afectado.
• Mujer heterocigota:
• Hijos 50% de probabilidad.
TRASTORNOS DE HERENCIA
MULTIFACTORIAL.
• Dos o más genes mutantes asociados a
factores ambientales.
• Diferencia con los trastornos Mendelianos.
TRASTORNOS
MULTIFACTORIALES
•
•
•
•
•
•
•
Labio leporino
Cardiopatías congénitas
Cardiopatías isquémicas
Hipertensión arterial
Gota
Diabetes Mellitus
Estenosis pilórica
OSTEOGENESIS IMPERFECTA.
• Congénita.
• Fragilidad del
hueso.
• Por déficit de
colágeno.
OSTEOGENESIS IMPERFECTA.
• TAD.
• Diagnóstico
radiológico y
genético.
• Por herencia o
mutación de
novo.
SINDROME DE EHLERSDANLOS
• Hiperlaxitud
cutánea y
articular.
SINDROME DE EHLERSDANLOS
• TAR es el más
frecuente.
• Diferentes
mutaciones
debido a las
variedades de
colágeno.
SINDROME DE MARFAN.
• TAD.
• Aracnodactilia.
• Alteraciones cardiacas
y oculares.
• Crecimiento en altura
y longitud de
miembros pélvicos y
torácicos.
• Mutación del gen
FBN1 (15q21)–
fibrilina – t. conectivo.
SINDROME DE MARFAN.
HEMOFILIA.
HEMOFILIA
• Ligada al cromosoma X.
• Clásica o tipo A.
• Déficit de factor VIII.
• Enfermedad de Christmas
o tipo B.
• Déficit de factor IX.
MOSAICISMO.
• En un mismo individuo existen dos o más
líneas celulares con genotipos diferentes,
provenientes de un mismo cigoto.
• Afecta cualquier tejido.
• Se produce por no disyunción en la
mitosis postcigotica.
MOSAICISMO.
• Síntomas semejantes a las enfermedades
pero en menos intensidad.
• En ocasiones el fenotipo es normal.
• Ej. Síndrome de Down.
• Diagnóstico por cariotipo.
TRASTORNOS
CITOGENÉTICOS.
• Número anormal de cromosomas.
• Aneuploidías. 1(+) trisomías o 1(-) monosomías.
• Poliploidías.
• Especie o individuo cuya genotipo es múltiplo
mayor de 2X (diploide, normal en el humano).
• Polisomía. +47.
• Alteraciones en su estructura.
• Isocromosomas.
• Traslocación.
• Deleción.
• En anillo.
SINDROME DE KLINELFELTER
•
•
•
•
•
47XXY.
2 o más “X” y 1 o más “Y”
No disyunción meiótica.
Hipogonadismo masculino.
Causa más frecuente de hipogonadismo
masculino.
• Diagnóstico en la pubertad.
SINDROME DE KLINEFELTER
CORRELACION CLINICA
• Piernas largas.
• Testículos pequeños y
atróficos.
• Pene pequeño.
• Ginecomastia.
• Disminución en los caracteres
sexuales secundarios.
• Feminización.
• Disminución de la
testosterona.
Sindrome de Klinefelter
DIAGNOSTICOS
MOLECULARES
Objetivos
• Detección de mutaciones heredadas
• Detección de mutaciones adquiridas
• Diagnósticos certeros y clasificación
• Diagnostico de enfermedades infecciosas
• Determinación de relación de identidad en
estudios de paternidad y juicios
sucesorios
MUCHAS GRACIAS