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FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en
otra con la misma patología.
RESPONDEDORES
NO
RESPONDEDORES
EFECTOS
SECUNDARIOS
ADVERSOS
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos
adversos.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Más de 2 Millones ADRs / año.
100 000 MUERTES.
4ª causa de muerte, por delante de las
enferm.pulmonares, diabetes, SIDA y
accidentes.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
The Wall Street Journal, Friday, April 16, 1999
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
División institucional de cuadros básicos de insumos para la salud
Centro Institucional de Farmacovigilancia
•
Del 28% al 56% de las reacciones adversas a los medicamentos
son prevenibles
•
La frecuencia de reacciones adversas a los medicamentos es de
6.7 por cada l00 pacientes hospitalizados
•
Las reacciones adversas a los medicamentos, aumentan la
estancia hospitalaria de 1.9 a 2.2 días, con un costo directo de
1,900 a 5,900 dólares por paciente/estancia hospitalaria
•
Por auto reporte solo se detecta el 5% de las reacciones adversas a
los medicamentos
Fuente: Am J Health-Syst Pharm 2001;58:1126-1132
136 billones € / año.
Coste superior que el de enf. C.vasculares o
diabetes.
4-10% de las hospitalizaciones.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
¿Cómo prescribimos?
¿Cómo individualizamos los tratamientos?
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Se trata una enfermedad,
no al individuo.
No responde
Toxicidad
Muy poco
Dosis
demasiado
Dosis
No responde
Dosis
Toxicidad
Dosis
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Práctica médica actual: conduce a un
tratamiento ineficiente
Ejemplos
• Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales
Cardiovascular:
ACE-Inhibidores
Beta-Bloqueadores
Estatinas
% No respondedores
10-30%
15-35%
10-60%
Antidepresivos:
SSRIs (inh.reabs.serotonina)
Antidepresivos tricíclicos
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
10-25%
20-50%
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en
otra con la misma patología.
RESPONDEDORES
NO
RESPONDEDORES
EFECTOS
SECUNDARIOS
ADVERSOS
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos
adversos.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
• El genotipo es necesario pero no suficiente para
predecir con absoluta certeza la tasa metabólica,
en la farmacocinética influyen otros factores.
Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005
FACTORES QUE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIAL
EDAD
SEXO, PESO
INTRÍNSECOS
ORIGEN ÉTNICO
ENFERMEDADES
GENES
ESTADO NUTRICIONAL
EXTRÍNSECOS
HÁBITOS DE VIDA (DIETA, TABAQUISMO,
ALCOHOL, DROGAS)
AMBIENTE
OTROS MEDICAMENTOS
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
GENES explican el 20 –95% de las causas
de la variabilidad interindividual y de los efectos
adversos observados en la respuesta a las drogas.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENOMIA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
CORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA
VARIABILIDAD DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,
INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
La Farmacogenética beneficia directamente al 10-20% de las
ADRs y se espera que contribuya a mejorar un 15-40%
adicional de ADRs
Fuente: Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001
Imagen cedida por cortesía de
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
FARMACOGENOMIA
Se refiere al estudio del total de genes farmacológicamente relevantes, así como de la
forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qué manera estas variaciones
pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su
respuesta a los medicamentos.
Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005
http://www.pharmgkb.org/index.jsp
BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA
1º. Garrod (1923) & Haldane (1954) sugieren que la individualidad
bioquímica explica las diferentes reacciones que tenemos frente a drogas y
alimentos.
2º. Víctor Motulsky (1957): describe conceptos básicos de farmacogenética
3º. Vogel (1959): acuña el término de “FARMACOGENÉTICA”
4º. 1990. Surge el término “FARMACOGENOMIA”
5º. 1991. Lanzado el primer número de la revista “FARMACOGENETICS”
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA?
1. Predicción de efectos adversos.
2. Prescribir objetivamente.
3. Rescatar drogas “fallidas”.
4. Racionalizar el uso de las drogas
existentes.
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Farmacogenética: reducción de riesgos de la
terapia
Comparación de riesgos fatales
Incremento del riesgo fatal (anual)
1 en 107
1 en 106
Electrocución por
rayo
1 en 105
Accidente
aéreo
1 en 104
Asesinato
1 en 103
1 en 102
Accidente de
coche
Farmacogenética
Reactión fatal frente al fármaco
prescrito
Fuente: Consumer Reports, 9/99
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
¿Dónde intervienen los genes?
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
El genotipo: impacto significativo en el
metabolismo de fármacos
Concentraciones de fármaco según Fenotipo
Metabolizador
Fenotipo metabolizador
Genotipo
Tipo de respuesta a dosis típicas
= Reacciones adversas
Ultrarápido
= Intervalo terapéutico
Conc.
= No efectivo
Tiempo
= Reacciones adversas
Eficiente
Intermedio
Actividad
Actividad
= Intervalo terapéutico
normal
reducida
= No efectivo
= Reacciones adversas
no actividad
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
Lento
= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Oxidación – Vía principal en el
metabolismo de los fármacos
Familia de enzimas hepáticas:CYP450
Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de la
familia Cytochrome P450’s
P4502D6
CYP2D6
CYP2C9/10
P4502C9/10
CYP21A2
P4501A2
P4502A6
CYP2A6
P4502C19
CYP2C19
CYP2E1
P4502E1
CYP3A
P4503A
Shimada et al, 1994
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
CYP2D6 : sustratos
Sustratos
CYP2D6
Antiarrítmicos: diltiazem, encainida, esparteína, flecainida,
lidocaína, mexiletina, propafenona.
Antidepresivos: amitriptilina, clomipramina, desipramina,
fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, maprotilina, mianserina,
minaprina, nortriptilina, paroxetina, trazodona, venlafaxina.
Antipsicóticos: clorpromazina, haloperidol, perfenazina,
olanzapina, remoxiprimida, risperidona (9-OH), sertindol,
tioridazina, zuclopentixol.
Beta-Bloqueantes: alprenodol,bufuralol, carvedilol, S-metoprolol,
pindolol, propanolol, timolol.
Miscelánea: anfetamina, clorfeniramina, codeína, debrisoquina,
dexemfluramina, dextrometorfán, fenacetina, fenformina,
guanoxán, metoclopramida, metoxianfetamina, ondansetrón,
perhexilina, tamoxifén, tramadol
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
¿Por qué CYP2D6?
Genotipaje del CYP2D6 en la dosificación de
antidepresivos
Ejemplos
•45 millones de pacientes con
esquizofrenia o depresión en el mundo. 15
millones bajo medicación
•400,000 nuevos casos de depresión al
año
•Tratamiento de elección en la mayoría de
países: SSRIs,
- el 20-25% no responde
•Antidepresivos tricíclicos: fármacos
sustitutivos de los SSRI’s (ADR’s
significativas)
•A. tricíclicos se metabolizan por el
CYP2D6
El genotipaje ayuda a una dosificación adecuada:
Porcentaje de la dosis normal
Fármaco
UM
EM
Venlafaxina
Desipramina
Fluoxamina
Mianserine
IM
PM
-
130%
80%
20%
260%
130%
80%
20%
-
120%
-
60%
300%
110%
-
70%
Fuente: Kirchheiner et al., Acta Psychiatr. Scand 2001: 104: 173-192
Imagen cedida por cortesía de
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
Antidepresivos y antipsicóticos:
genotipaje con CYP2D6
CYP2D6 y el metabolismo de fármacos en Psiquiatría
•Fármacos en psiquiatría
•Los efectos secundarios son causa frecuente de interrupción o fracaso
del tratamiento
•El tiempo requerido para obtener el efecto óptimo es muy prolongado
(3-8 semanas), necesitándose contínuos ajustes de la dosis.
•La selección del fármaco y la dosis se hace en gran medida de modo
empírico
•Las dosis pueden variar considerablemente entre individuos
•No es posible una monitorización del fármaco
•CYP2D6 : uno de los responsables de las diferencias de respuesta
entre individuos
•El enzima CYP2D6 metaboliza muchos fármacos utilizados en
psiquiatría
•Alta variabilidad entre individuos y poblaciones
•Entre el 7-10% de los Caucasianos no tienen actividad del
CYP2D6
(metabolizadores lentos)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
CYP2D6: costes de pacientes hospitalizados por genotipos
Resultados de estudios piloto
Genotipo
CYP2D6
Estancia media
hospitalización
Coste medio
hospitalización por
año
Normal
(“Metabolizador
eficiente”)
15 días
7,300$ / año
24 días
12,000$ / año
+ fármaco 2D6
Lento
(“Metabolizador
lento”)
+ fármaco 2D6
Source: J. Clin. Pharmacol. 20: 246, 2000
Imagen cedida por cortesía de
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
Porcentaje de metabolizadores rápidos para el CYP2D6
Ingelman-Sundberg (2001) Journal of Internal Medicine 250: 186
Imagen cedida por cortesía de
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ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
Frequencia de Metabolizadores lentos
en Diferentes Poblaciones
Caucásicos
8.0%
Afroamericanos
6.1%
Chinos
0.7%
Japoneses
0.5%
CYP2D6
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
CYP2D6
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22q13.1
CYP2C19
10q24.1-q24.3
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Sustratos CYP2C19
S-mephenytoin
hexobarbital
R-mephobarbital
phenytoin
diazepam
citalopram
omeprazole
lansoprazole
pantoprazole
R-warfarin (8-OH)
propranolol (in part)
imipramine
clomipramine
amitryptylline
proguanil
teniposide
nilutamide
indomethacin
moclobemide
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
CYP2C19: sustratos
Sustratos
CYP2C19
Antidepresivos: amitriptilina, citalopram, clomipramina,
fluoxetina, imipramina, moclobemida
Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbitona, S-mefenitoína
Benzodiacepinas: diazepam
Inhibidores bomba protones: lansoprazol, omeprazol,
pantoprazol
Miscelánea: carisoprodol, ciclofosfamida, hexobarbital,
indometacina, R-mefobarbital, nelfinavir, nilutamida,
primidona, progesterona, proguanil, propanolol, tenipósido,
(R)-warfarina (8-OH)
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CYP2C19 alelos mutantes
CYP2C19m2 : G
A EXON 5
(73-85 % caucásicos PMs)
CYP2C19m3 : G A EXON 4
(sólo en PMs orientales)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Estudiado el polimorfismo del CYP2C19 se ha comprobado que además
del que se denomina normal CYP2C19*1, se encuentran otros dos
alelos, el CYP2C19*2 y el CYP2C19*3, por lo que los individuos se distribuirán
en seis grupos diferentes, atendiendo a su genotipo:
GENOTIPO
FENOTIPO
Homozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*1 - metabolizadores rápidos.
Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*2 - metabolizadores rápidos.
Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*3 - metabolizadores rápidos.
Homozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*2 - metabolizadores lentos.
Homozigoto CYP2C19*3//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.
Heterozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
H. pylori
Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19
Tasa Total de Curación = 52% (n=62)
100
(n=9)
90
Tasa en % de curación
80
70
(n=25)
60
50
40
(n=28)
30
20
10
wt/wt
wt/m1
wt/m2
m1/m2
m1/m1
0
Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanas
Amoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
7q21
Human Cytochrome P450 3A5
(CYP3A5)
NIFEDIPINA
VINCRISTINA
ADALAT (BAYER)
ANDROMACO
NIFECOR (HEXAL)
BESTPHARMA
NIFED SOL (PHOENIX)
NIFEDEL (KLONAL)
PRUDENCIAL (NORTHIA)
ESTATINAS
NIFELAT (SIDUS)
PRAVASTATINA
NIFEDIPINA (BIOTENK)
TRIAZOLAN
HALCION
ALELO NORMAL
CYP3A5*1 A6986 A
ALELOS MUTANTES
CYP3A5*2 C27289A allele in exon 11
CYP3A5*3 G6986G 70% caucásicos
NAT2 -ACETILACIÓN
8p22
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
NAT2 -ACETILACIÓN
N-acetyltransferase 2 (arylamine Nacetyltransferase)
SINÓNIMOS:
arylamide acetylase 2 (N-Acetyltransferase
2, isomiazid inactivation)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
NAT2 -ACETILACIÓN
ACETILADORES LENTOS
50-60% Europeos y N/A caucásicos,
afro-americanos, africanos negros.
10% de la población japonesa
10-50% de la población china
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
EJEMPLOS DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS OBSERVADOS
EN ACETILATORES LENTOS
·
Hepatitis y neuropatías periféricas inducidas por isoniacida
·
Inmunotoxicidad debida a la Hidralazina
·
Mielosupresión
·
Aumento de riesgo e incidencia de enfermedades idiopáticas
Cáncer
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
NAT2 -ACETILACIÓN
EJEMPLOS DE SUSTRATOS
ISONIAZIDA
PROCAINAMIDA
CAFEINA
SULFAMETAZINA
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Epidermolisis bulosa por sulfametazina
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
(Inducido por PROCAINAMIDA)
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Vol. 93, pp. 5084–5089, May 1996
Genetics
The impact of interindividual variation in NAT2 activity on
benzidine urinary metabolites and urothelial DNA adducts in
exposed workers
N. ROTHMAN†‡, V. K. BHATNAGAR§, R. B. HAYES†, T. V. ZENSER¶, S. K.
KASHYAP, M. A. BUTLER\, D. A. BELL**,
V. LAKSHMI¶, M. JAEGER††, R.KASHYAP§, A.HIRVONEN**, P. A. SCHULTE\,
M.DOSEMECI†, F.HSU¶,
D. J. PARIKH§, B. B. DAVIS¶, AND G. TALASKA††
Several epidemiologic studies indicate that
NAT2-related slow N-acetylation increases bladder cancer
risk among workers exposed to aromatic amines, presumably
because N-acetylation is important for the detoxification of
these compounds.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
La farmacogenética al rescate de Fármacos
Rescatar drogas “fallidas”.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
La Farmacogenética en el tratamiento de la
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
65 años
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
APOE
APOE
ESTER DE
COLESTEROL
COLESTEROL
FOSFOLÍPIDOS
TRIGLICERIDOS
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
POLIMORFISMO APOE
1.
ALELOS:
E2 (cisteínas en aa.112 y 158)
E3 (cisteína en 112 y arginina en 158)
E4 (argininas en ambos)
2.
GENOTIPOS: 2-2 (1.5%)
3-4 (13%)
2-3 (11.5%)
2-4 (0.5%)
3-3 (72.6%)
4-4 (0.8%)
3.
CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo
E4.
4.
E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a
estatinas.
5.
E4 => factor de riesgo para demencias y EA
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APOLIPOPROTEINA E
ALELO 4 Vs. TACRINA (COGNEX)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
La respuesta al tratamiento con Tacrine en pacientes con Alzheimer de acuerdo a su
genotipo de la ApoE:
Los pacientes con los alelos 2/3 de la ApoE presentaron una respuesta 4 veces mayor a la
tacrina, para la enfermedad de Alzheimer, que los pacientes con los alelos 4 de la ApoE.
Farlow, et al, 1996 Ann NY Acad Sci 802: 101-110
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Farmacogenética en el tratamiento del SIDA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
MEDICAMENTO
Nucleósidos
Inhibidores de
la RT
Inhibidores de la
proteasa
REACCIONES ADVERSAS
Abacavir
Lipoatrofia, pancreatitis, neuropatía periférica
Didanosina
Lipoatrofia, pancreatitis, neuropatía periférica
Stavudina
Lipoatrofia, pancreatitis, neuropatía periférica
Zalcitabina
Ulceraciones orales, pancreatitis, polin. periférica
zidovudina
Anemia, leucopenia
Amprenavir
Rash cutáneo
Atazanavir
hiperbilirrubinemia
Indinavir
Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia
nelfinavir
diarrea
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
DROGA
GENE
SNP
REF.
ABACAVIR
HLA-B*5701; HLA DR7;
HLA-DQ3;
Hsp70
C 2437 T
INH. DE LA
RT
TNF-alpha
PROMOTOR G 238 A
Maher, 2002
Nolan, 2003
INDINAVIR
ATAZANAVIR
UGT- 1A1
PROMOTOR A(TA)7TAA
Zucker, 2001
O’Mara, 2003
INH. DE LA
PROTEASA
MDR1
C 3435 T EN EXÓN 26
Fellay, 2002
Nasi, 2003
Mallal, 2002
Hetherington, 2002
UGT = UDP GLUCURONOSILTRANSFERASA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Genotipo implicado en el transporte del fármaco
The multidrug transporter MDR1
Protege al organismo de los XENOBIÓTICOS tóxicos ayudando a su excreción
hacia la bilis, orina y lumen intestinal y disminuyendo su concentración en cerebro
y testículos.
7q21
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Otros sustratos de MDR1
. Ciclosporina
. Digoxina
. Eritromicina
. Verapamil
. Quinidina
. Inh. Proteasa (HIV)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) in exon 26 of
MDR1 (C3435T)
Genotipo CC
Genotipo TT
Genotipo CT
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
EM
Farmacogenética en el tratamiento anti HTA
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
ENZIMA CONVERTORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
GENOTIPO
DD
ACTIVIDAD EZ.
RESPUESTA A
HIDROCLOROTIAZIDA
+
ID
17q23
II
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
-
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
A
B
ESTRADIOL (E2)
CYP1B1
catecholamine 4-hydroxy-estradiol (4-OHE2)
COMT
inactive methoxy derivatives .
e.g. 4-MeOE2
CYP1B1 (119Asn/Asn)
CYP1B1 (119Ser/Ser)
COMT (108Val/Val)
COMT (108Met/Met)
lower 4-OHE2
higher 4-OHE2
Risk of developing breast cancer B > A
OBESIDAD
RESP. ALBUTEROL
Gln/Glu
Arg/Arg
Arg/Gly
Gly/Gly
Thr/Ileu
E.Cardíaca
5q31: gen del receptor beta 2-adrenérgico
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENOMIA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENOMIA
Se refiere al estudio del total de genes farmacológicamente relevantes, así como de la
forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qué manera estas variaciones
pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su
respuesta a los medicamentos.
Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005
Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en
FARMACOGENOMIA
MARCADOR
DROGA
APLICACIÓN
HER2/neu
herceptina
cáncer de mama
CETP
pravastatin
hipercolesterolemia
HCV
terapia combinada
hepatitis C
t(15;17). RAR
ácido transretinoico
APML
T(9;22), CML
imatinib
CML – ALL (Ph+)
Beta2 adr.receptor albuterol
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
asma
Respuesta al Albuterol en pacientes asmáticos de acuerdo con su genotipo en el receptor
adrenérgico beta-2:
Los niños asmáticos con la variante Arg/Arg en la posición 16 del gen que codifica por el receptor
adrenérgico beta-2 presentaron una mejor respuesta a los broncodilatadores (Albuterol) que aquellos
con los genotipos Arg/Gly o Gly/Gly.
Martinez et al, J Clin Invest 1997; 100: 3184-3188
Arg/Arg en la posición 16
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
HER2 codifica al receptor HER2 (receptor del tipo de los
receptores de factor de crecimiento epidérmico humano 2.
normal
HER2 es un gen que interviene en el control
del crecimiento celular,
tanto en los procesos de división como de
reparación.
Los tumores con más copias de HER2 (HER2 +)
crecen y se diseminan con mas rapidez.
El 25% de los tumores de mama son HER2 +
siendo los más agresivos.
25% tumores de mama
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
La HERCEPTINA es el medicamento diseñado para tratar cáncer de mama HER2 +.
La HERCEPTINA es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a las
Células tumorales que sobre-expresan HER2 bloqueándolos e interrumpiendo la señal de
crecimiento ilimitado.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
VALOR AÑADIDO DE LA FARMACOTERAPIA BASADA EN LA FARMACOGENOMIA
1.
ESPECIFICIDAD (la quimioterapia afecta a todas las células la HERCEPTINA
sólo a las HER2 +)
2.
Menos efectos secundarios.
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Abl = verde
Bcr = rojo
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
imatinib
mesylate
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
DROGAS EN ENSAYO SEGÚN ESTRATEGIAS DE FARMACOGENOMIA:
MARCADOR
DROGA
APLICACIÓN
TP53
Ad5CMVp53
Cáncer cabeza-cuello
ONYX-015
Cáncer Páncreas
rAd/p53
Cáncer Ovario
Bcl2
G3139
Cáncer próstata
Ha-ras
ISIS 2503
Cáncer avanzado
Gen ras
SCH66336
tumores sólidos
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
CONCLUSIONES
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MAÑANA
HOY
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
¿Qué beneficios aporta el estudio de la farmacogenética?
•EN LA PRÁCTICA MÉDICA
•Predecir respuesta terapéutica
•Prevenir efectos adversos
Mejorar (racionalizar) la terapia
farmacológica
PARA LA ECONOMIA
•Disminución de gasto farmacéutico.
•Disminución de hospitalizaciones
•Reducción de la estancia hospitalarias
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PARA LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA
1.
2.
3.
Aumento de la eficiencia y
reducción del coste de
la identificación de dianas
terapéuticas y nuevos fármacos.
PARA LOS MÉDICOS Y PACIENTES
1.
Mayor probabilidad de éxito con un fármaco.
2.
Baja probabilidad de efectos secundarios.
Reducción de tiempo y costes de
los ensayos clínicos.
3.
Definir estrategias preventivas.
4.
Estrategias dirigidas.
Diferenciación del producto en el
mercado.
5.
Costes reducidos.
6.
Mejoras de la salud.
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OPCIONES QUE BRINDAN LAS TÉCNICAS DE
OPCIONES ACTUALES
GENOTIPADO Y LA FARMACOGENOMIA
ABANDONO DEL FÁRMACO ANTES DE SU
COMERCIALIZACIÓN.
CONTINUACIÓN DEL ENSAYO HASTA
LLEGAR AL MERCADO.
CONTINUACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO CON
MAYOR SEGURIDAD: se eliminan los
pacientes con mayor probabilidad de sufrir
efectos adversos o respuestas pobres.
OPTIMIZACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
REDUCIENDO SU TAMAÑO Y DURACIÓN.
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FUTURO
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FUTURO
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AmpliChip CYP450
–
El AmpliChip CYP450 está diseñado para genotipar y
fenotipar pacientes para los genes CYP2D6 y CYP2C19.
–
La información obtenida se utilizará para seleccionar los fármacos y
las dosis para tratar pacientes. El uso de este test permitirá evitar
reacciones adversas y optimizar la eficacia de los tratamientos.
–
Este chip chequea 29 polimorfismos conocidos del gen CYP2D6,
incluyendo delecciones y duplicaciones, y 2 polimorfismos del gen
CYP2C19.
–
Se utiliza un elevado número de sondas para analizar cada mutación
lo que le confiere una muy buena fiabilidad
Imagen cedida por cortesía de
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
DNA CHIPS
Sample Prep
Amplification
Fragmentation /
Labeling
PCR Front-End
Sample
QIAGEN
PCR
8 hrs
Array-based
Detection
Report
Scanning &
Analysis
Hybridization
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Imagen cedida por cortesía de ROCHE
(Dra.Teresa Ramos)
Medicación Personalizada
¡Su médico será capaz de seleccionar el mejor medicamento
para tratar su dolencia y la dosis más apropriada basándose en
el conocimiento de su mapa genómico particular!
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ETICA - LEGALIDAD - SOCIEDAD
1. LIBERTAD DE ELECCIÓN
2. LÍMITES DE LA LIBERTAD DE ELECCIÓN
3. DISCRIMINACIÓN
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LA GENÓMICA-PROTEÓMICA LLEVARÁ AL
DESARROLLO DE FÁRMACOS ESPECÍFICOS,
EFECTIVOS Y SEGUROS.
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