Download Nuevos blancos en el desarrollo de antirretrovirales

Nuevos Blancos en
el Desarrollo de
Antirretrovirales
Jorge Alberto Cortés,MD
Universidad Nacional de Colombia
Fundación Médica Apoyarte
Contenido
Ciclo de vida del VIH
 Puntos actuales de actividad de
antirretrovirales
 Inhibición de la integración
 Inhibición de la entrada

Ciclo de vida
Dinámica viral

Vida media viral: 6hrs- 2 días

Producción diaria: 10 mil millones de
viriones

Tiempo de reproducción: 2.6 días

Vida media de LT infectado: 1.6 días
Otras células tienen larga vida
Estructura y ciclo de vida




Retrovirus
Virus RNA de cadena sencilla
Genoma de aprox. 9000 pb
Proteínas integrales y genes reguladores
Proteínas del VIH
Proteínas GAG
 Corazón del virus
Proteínas ENV
 gp 120-41
 Glicoproteína externa
Proteínas POL
 Transcriptasa reversa (hetrodímero)
 Integrasa
 Proteasa
Proteínas reguladoras
El virus
Proteínas estructurales.
( gen gag-pol)
( proteinas 24, 17, 9)
Envoltura
( gen env)
( proteínas 160, 120, 41)
Proteínas reguladoras.
( Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr,
Vpu, Vpx, Tev)
gp 120
gp 41
Bicapa lipídica
P 17
P 15
P 24
Polimerasa
Integrasa
RNA
P 6y 7
Transcripción reversa

Genera una hebra de DNA

Produce errores
Transcripción

Se transcribe a RNA nuevamente

Depende de numerosos factores de la
célula y de proteínas reguladoras
Traducción y ensamble

Se producen proteínas

La proteasa permite la separación

Se produce un nuevo virión
EVOLUCION DE LOS TRATAMIENTOS
Integración
Integra el DNA viral en el hospedero
 El corte se hace al azar
 Enzimas del hospedero corrigen los
errores

Integración

Asociación con el ADN terminal estable

Digestión 3´ endonucleasa de los fragmentos
terminales de ADN

Transferencia de las hebras

Unión de los fragmentos de ADN:
virus-hospedero
Integración
Science 2000; 287:646
Integrasa
Sitios activos
PNAS 2004; 101:11233
Inhibidores de integrasa
Combinación de
diceto-ácidos y
naftitiridina
PNAS 2004; 101:11233
Efecto sobre la integración del
ADN
PNAS 2004; 101:11233
Efecto esperado
No integración
 No produccción de proteínas
 No alteración del ADN celular


NO REPLICACION VIRAL
Macacos tratados con
inhibidores de proteasa
(L-870812)
Science 2004; 305:528
Potenciales mutaciones
Mutaciones que afectan
la actividad de integrasa
Entrada
Usa gp 120
 Se une a CD4 y un correceptor
 El correceptor es CCKR5
 Puede usar CXC R4 y otros
 Hay mutantes de CCK R5

Tropismo del virus




Pueden usar varios correceptores
El tropismo celular depende del correceptor
utilizado
Tropismo M:
Macrófagos, CCKR5, inicio infección 100%
Tropismo T:
Linfocitos, CXCR4, infección tardía 50%
Otros Receptores:
CCR2b, CCR3
 Las quimioquinas correspondientes son
inhibidores competitivos
 Las mutaciones en los receptores
confieren resistencia
 Nuevos péptidos (nonakinas)

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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7
Uso de receptores

Uso exclusivo de CXCR4 en pacientes
naïve: <1%
CCR5 (%)
Naïve
Experimentados
81
CCR5/CXCR4
(%)
19
77,6
22,4
J Infect Dis 2005; 191:866
Uso de receptores
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Clin Infect Dis 2007; 44:591
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Curr Opin Infect Dis 2004; 17:7
Beneficios de inhibidores
de CCR5

Demostración natural del efecto del
bloqueo de CCR5
 Inmunidad
 Progresores
lentos
Punto crítico para mantenimiento de la
infección
 Función dispensable en seres humanos
 Efecto potencial sobre transmisibilidad

Descubrimiento de moléculas

Ensayos de interacción de CCR5 y gp120

Ensayos de fusión (en pozos múltiples)

Evaluar NO efectos sobre otros receptores
proteínas G

Efectuar estudios para mirar efecto sobre la
mayoría de subtipos de VIH-1
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Antimicrob Agent
Chemother
2005; 49: 4721
Inhibición de
la fusión y a la
unión a gp120
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Inhibición de la replicación
viral
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Antimicrob Agent Chemother 2005; 49: 4721
Cómo saber a quién ponerle
el medicamento?

Obvio.... hay que medir CCR5 o CXCR4!
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Infectio 2006; 10:266
Puntos para recordar




El ciclo de vida del VIH ofrece varios puntos de
intervención farmacológica
Hay nuevas opciones a partir de explotar el
desarrollo del conocimiento del virus
El punto clave consiste en el desarrollo de
estrategias de tamizaje de potenciales
medicamentos
Los estudios clínicos definen el papel final que
pueden tener las nuevas alternativas
Gracias
jorgecortes@fundapoyarte.org