Download genetica+general+unc..

GENETICA MEDICA
Hospital
Materno Neonatal
Dra. Claudia Bogado
2012
POR QUÉ UNA CLASE DE GENÉTICA???
R.Fontanarrosa
CASO CLÍNICO
Recién nacido a término derivado del interior
Anomalías múltiple
Varón – 7° gesta
Padres de 32 y 31 años.
Residen en zona rural
Antecedente: RCIU
Ingresa a UCI
Frente amplia
Facie en “mascara griega”
Exoftalmos
Boca pequeña
Micrognatia
Microretrognatia
Nariz de punta deprimida
Pits preauriculares
Escroto hipóplásico
Hipospadia
Criptorquidia
Ex Cardiovascular: CIV
Cariotipo: Deleción 4p
D: Síndrome de Wolff Hirschorn
Genealogía
2 Abortos
3 malformados fallecidos
Una niña sana
Qué les llama la atención??
Conducta??
HISTORIA
* ARISTÓTELES (384-322 a.C)
Factor masculino (crecimiento)
Factor femenino (materia)
* GALENO (130-200 a.C)
Semen Masculino (cerebro)
Semen femenino (corazón e hígado)
Charles Darwin
* FABRIZIO (1537-1619 d.C)
“Auro seminalis” (poder fecundador de las emanaciones
del semen)
* HARVEY (1578-1657) El huevo es considerado un estado
intermedio entre un ser vivo y no vivo.
•TEORÍA DE LA EVOLUCIÓN
CHARLES DARWIN
MEDIO AMBIENTE
…EVOLUCIÓN???
HISTORIA
* Mediados del siglo XIX (1868) se aísla el material nuclear
y se obtiene una sustancia ácida, rica en fósforo:
ACIDOS NUCLEICOS
Se reconocen sus componentes químicos:
= Carbohidratos: Pentosa
= Bases Nitrogenadas Púricas:
ADENINA - GUANINA
Pirimídicas: CITOSINA - TIMINA
= Acido fosfórico
* 1953 WATSON Y CRICK
Proponen la conformación en “doble espiral” de la molécula
de ADN. Formada por dos cadenas entrelazadas alrededor
de un eje,con las bases hacia el interior y los fosfatos al
exterior. La unión entre las bases (A-T y C-G) se deben a
puentes de hidrógeno.
HISTORIA
 1956 TJIO Y LEVAN (Suecia) establecen el número de
46 cromosomas en la célula humana.
 1959 LEJEUNE correlacionó por primera vez una
enfermedad con una alteración cromosómica:
Trisomía 21 = S. de Down.
 1960 EDWARS Identifica la Trisomía 18
 1961 PATAU la Trisomía 13.
 1969 Surge la idea de secuenciar el genoma.
Esto significa determinar el orden de las bases de la
molécula de ADN.
 1977 -1985 Técnicas de biología molecular:
Enzimas de restricción
Southern blot.
PCR Reacción en Cadena de la Polimerasa.
La información genética se encuentra almacenada en la
molécula de ADN en forma de
UNIDADES DE INFORMACIÓN
GENES
PROTEINAS
INFORMACIÓN GENÉTICA = SINTESIS PROTEÍNA
GENÉTICA MÉDICA
La información genética se encuentra almacenada en la
molécula de ADN en forma de UNIDADES DE
INFORMACIÓN denominadas GENES.
INFORMACIÓN GENÉTICA = SINTESIS PROTEÍNA
Transcripción
Traducción
Replicación ADN
ARNm
Proteína
GENÉTICA MÉDICA
GENOMA: Es todo el ADN de un organismo.
Tiene una extensión en el hombre de 3000 millones de
pares de bases.
GEN: Unidad de información hereditaria. Aun no se conoce
la totalidad de genes del GH.(30.000 a 120.000)
GENOTIPO: Información almacenada en el ADN (totalidad
de los genes)
FENOTIPO: Expresión clínica o química del genotipo mas
la influencia del medio ambiente.
CÓDIGO GENÉTICO: es la forma en que se encuentra
almacenada esa información.
3 bases nitrogenadas= Triplete= aminoácido
GENÉTICA MÉDICA
Es la rama de la medicina que tiene por
objeto el DIAGNÓSTICO, ASESORAMIENTO
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN de los
defectos congénitos a nivel
Individual, Familiar y Poblacional.
GENÉTICA MÉDICA
DIAGNÓSTICO
PREVENCIÓN
ASESORAMIENTO
INDIVIDUAL
FAMILIAR
TRATAMIENTO
POBLACIONAL
CB
CLASIFICACIÓN DE LA PATOLOGÍA GENÉTICA
CROMOSOMOPATÍAS:
El fenotipo del paciente está determinado por anomalías
numéricas o estructurales de los cromosomas.
GENOPATÍAS: (mendelianas)
Determinadas por defectos de un gen o par de genes
con una forma de transmisión dada.
MULTIFACTORIAL:(Poligénicas)
Son el resultado de la interacción del genoma con el
medio ambiente.
PATRONES NO CLASICOS DE LA HERENCIA.
ANOMALÌAS CROMOSÓMICAS
Enfermedades resultantes de una alteración numérica
o estructural de los cromosoma
46 cromosomas = 23 pares 22 pares Autosomas
1 par Sexual XX - XY
NÚMERO: TRISOMÍAS - MONOSOMÍAS
S. de Down. S. de Edwars S. de Patau S. de Turner.
ESTRUCTURA:
Deleciones, traslocaciones, inversiones, anillos, etc.
CARIOTIPO: Complemento cromosómico de un individuo
Ordenamiento de los cromosomas según su tamaño y
localización del centrómero
ANOMALÍAS GÉNICAS
Resultantes de la alteración (mutación) de un gen
o par de genes
GENES: se ubican de a pares. ALELOS.
La alteración en la secuencia de bases de la molécula
de ADN que involucra a un gen se denomina MUTACIÓN.
Mutación: Letal o no letal
Se transmiten a la descendencia.
Se localizan en un Autosoma o en un Cr. sexual
Pueden afectar a uno o a ambos genes del par
HOMOCIGOTA
HETEROCIGOTA.
AUTOSÓMICA
LIGADA AL X
DOMINANTE HETEROCIGOTA.
RECESIVA
HOMOCIGOTA
ANOMALÍAS GÉNICAS
GENEALOGÍA
varón
mujer
Aborto
Afectado
Propósito
Gemelos monocigotos
Apareamiento y descendencia
Heterocigota
Dicigotos
Consanguinidad
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
* El gen mutado se expresa en un individuo heterocigoto.
* Se presenta por igual en ambos sexos.
* Aparece en todas las generaciones y se transmite a
partir de un individuo afectado.
* El afectado tiene un 50% de riesgo de transmitir el
gen a su descendencia.
* Neo mutación = edad paterna avanzada.
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
Aa
A
aa
a
Aa
a
aa
Afectado
Sano
50% afectado
a
Aa
aa
Afectado
Sano
50% sano
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
GENEALOGÍA
Afectado
Sano
50% de riesgo de
recurrencia en su
descendencia.
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
* El gen mutado se expresa en un individuo homocigoto
* La mutación se recibe de ambos progenitores existiendo
la condición de portador sano.
* Se presenta por igual en ambos sexos.
•Los afectados son hijos de padres portadores sanos y
Existe un riesgo de transmisión del 25% a la descendencia.
* Antecedente de endogamia o consanguinidad
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
Portador sano
Aa
A
Portador sano
Aa
a
A
AA
aA
Aa
Afectado
25%
Portador
Portador
50%
a
aa
Sano
25%
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
GENEALOGÍA
Enfermo
Sano
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
GENEALOGÍA
Portadores sanos
heterocigotos
Enfermo
Sano
Portadores sanos
25 %
50%
25%
de recurrencia en la descendencia
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
* La transmisión se realiza a través de mujeres
heterocigotas
* Riesgo de 50% varones enfermos y 50% de mujeres
portadoras.
* En general solo están afectados los varones.
* No hay transmisión de varón a varón
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
XX
X
XX
Mujer sana
XY
X
XX
Mujer Portadora
X
XY
Varón afectado
Y
XY
Varón sano
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
Enfermo
Sano
Portadora
sana
CROMOSÓMICAS
Síndrome de Down
 Descripción clínica 1866.(Down)
 Confirmación citogenética 1960.
 Frecuencia :1/650 RN
 Presencia de un cromosoma 21 extra.
 95% de los casos es debido a una falla en la división
celular (no disyunción meiótica) en la gametogénesis.
 Factor de riesgo: Edad materna avanzada.
30-34 a:1/650 35-39 a:1/250 40-45 a:1/100 > 45 a:1/35
GÉNICA o MENDELIANA
Acondroplasia 1/25.000
De comienzo prenatal
 Talla baja disarmónica – Macrocefalia
 Acortamiento rizomélico de los miembros
 Diagnóstico: Clínico y radiológico
 Autosómica Dominante. Gen: FGFR3
 Edad Paterna avanzada. Mutación de novo
 OM Crónica-Hidrocefalia-Apneas
Estenosis medular - Obesidad.
ANOMALÍAS MULTIFACTORIALES
Son el resultado de la interacción de Varios Genes
(Poligénica) y el Medio ambiente
Fisura Labio palatina
Defecto del cierre del TN
Son recurrentes pero sin patrón hereditario definido
El riesgo es mayor cuando:
- La malformación es mas grave
- Mayor grado de parentesco – Mas un miembro afectado
DEFECTOS CONGÉNITOS
 GENÉTICAS
 Cromosómicas
 Génicas
* Multifactorial
CAUSAS
 AMBIENTALES
 DESCONOCIDAS
* Físicos
* Químicos
* Biológicos
* Estilo de vida
 Esporádicas
DIAGNÓSTICO
En Genética Clínica, como en todos los campos de la
medicina, el DIAGNÓSTICO PRECISO es nuestro
principal objetivo
ADECUADO ASESORAMIENTO
El Diagnóstico en Genética Médica es un Proceso
Es una secuencia compleja de episodios.
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO PRENATAL
 ANAMNESIS
 GENEALOGÍA
 EXÁMEN FÍSICO
 EXÁMEN COMPLEMENTARIO
 CARIOTIPO – OTRAS TÉCNICAS
El feto como
Paciente
TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL
NO INVASIVAS
INVASIVAS
D. Ecográfico
D. Serológico
D. Citogenético
Ecografía
Eco 3D 4D
AFP-E-CGH
PAPP-A
Vellosidades Coriales
Liquido Amniótico
Cordocentesis
Screening-Riesgo
Diagnóstico
CB
Técnicas de diagnóstico prenatal
Control del crecimiento fetal
Detección de defectos en el desarrollo
Signos de alarma ecográfico
Indicadores de riesgos
En el examen de 11- 13 semanas
 Translucencia Nucal
 El hueso nasal
 Doppler tricúspide
 La onda "a" doppler del ductus
venoso
Anencefalia
 ANAMNESIS
• Historia familiar completa y precisa
• Abortos-mortinatos
• Consanguinidad
• Exposición a teratógenos
 GENEALOGÍA
1
I
2
Consanguinidad
II
1
2
Heterocigotas
Aborto
3
Fallecido Adopción
Autosómica Dominante
Afectado
Gem. Monocig. Gem. Dicigot.
Autosómica Recesiva
Recesiva ligada al X
 EXÁMEN FÍSICO
Los hallazgos clínicos orientadores a una patología de origen
genético pueden ser evidentes en cualquier etapa del desarrollo
de un niño.
El examen físico deberá ser minucioso buscando la presencia de
Anomalías Menores y Mayores .
 Anomalías Mayores: Aquellas que comprometen el normal
crecimiento y/o desarrollo de un paciente o reducen sus
expectativas de vida.
 Anomalías Menores: Rasgos morfológicos atípicos que no
tienen una repercusión médica ni estética seria en el paciente.
Son indicadores de una morfogénesis alterada
Orientan al diagnóstico de un tipo especial de malformación.
Son comunes en áreas con rasgos complejos y variables.
Anomalía Menores
P Palmar único
Clinodactila
Sindactilia
Camptodactilia
Hipertelorismo
Hipotelorismo
Epicanto
Telecanto
Hipoplasia ungueal
Tubèrculo
Preauricular
 TECNICAS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO
• Citogenética convencional - Bandeo G
• Alta resolución
• FISH (Hibridización “in situ” fluorescente)
• Análisis de ligamiento
• Identificación de mutaciones – PCR - SBlot
• Investigación de Genes de la embriogénesis
Cariotipo
Convencional
Bandeo G
La confirmación del diagnóstico
de la Trisomía 21 es
el estudio Citogenético
47,XX+21.
Estudios citogenéticos de alta resolución
En Profase temprana los cromosomas son mas largos
Y permiten identificar un número mayor de bandas
• Utilidad clínica:
Este estudio permite detectar alteraciones
cromosómicas muy sutiles, ya que se logra una
elongación de los cromosomas mayor que con la técnica
convencional. El mayor número de bandas con que se
analizan los preparados permite captar pequeñas
deleciones, duplicaciones y otros rearreglos.
Bandeo G en negro
Alta resolución en rojo
Hibridización in situ fluorescente FISH
Hibridización in situ fluorescente
FISH
“Hibridar” sondas marcadas
sobre un cromosoma (metafase)
o sobre un fragmento de ADN
(interfase)
Síndromes por Micro-deleciones
Retinoblastoma(RB)
del13q14
Prader Willi-Angelman del15q12
Di George/VCFacial
del22q11
Beckwith Wiedwmann del11p15
Citogenética Molecular
• Cromosoma 7
• Painting
Ligamiento
Tendencia de los alelos cercanos en un mismo
Cromosoma a ser transmitido juntos, como
una unidad intacta en la meiosis.
Análisis de Ligamiento
Es un método de mapeo
de genes que utiliza el
estudio de familias para
determinar los dos
genes están ligados
SOUTHERN BLOT
Es un método de biología molecular que permite detectar la
presencia de una secuencia de ADN en una mezcla compleja de
este ácido nucleico. Para ello, emplea la técnica de electroforesis
en gel de agarosa con el fin de separar en base a la longitud de
los fragmentos de ADN y,después, una transferencia a una
membrana en la cual se efectúa la hibridación de la sonda.1
Aplicaciones
Inmunodeficiencias,
Hipoplasia adrenal congénita
Distrofia miotónica severa
Deficiencia de glicerol-quinasa
Distrofia muscular de Duchenne
Análisis de mutaciones de genes en células B de leucemia
linfoblástica crónica, entre otras enfermedades
Southern Blot
Mapeo Génico
ASESORAMIENTO
 Es un objetivo de la Genética Médica
 Es un proceso de comunicación NO DIRECTIVO
 Se sustenta en un diagnóstico preciso
 Requiere de un Equipo Interdisciplinario de trabajo
De qué se trata? Porqué pasó? Puede repetirse?
PREVENCIÓN
PRIMARIA
Preconcepcional
Evita la ocurrencia
de un defecto
congénito
EDUCACIÓN
SECUNDARIA
TERCIARIA
Prenatal
Postnatal
Evita el nacimiento
de un feto con
malformaciones
TERAPIA
FETAL
Evita complicaciones.
Calidad de vida
EQUIPO
INTERDISCIPLINARIO
PREVENCIÓN
PRIMARIA
PRECONCEPCIONAL
PREVENCIÓN
SECUNDARIA
PREVENCIÓN
TERCIARIA
“IN ÚTERO”
POSTNATAL
 Médico
 Factores maternos
 Quirúrgico
Edad-nutrición-trabajo
 E. No transmisibles
 E. Transmisibles
 Exposición medicamentos
 Tabaco-alcohol-drogas
Seguimiento
 Estimulación temprana
 Evaluación integral
 Educación especial
 Integración
 Tratamiento quirúrgico
TRATAMIENTO
TERAPIA GÉNICA
C. Somáticas
Insertar copias de genes normales en
individuos con enfermedades genéticas.
Introducción de genes normales en células somáticas
humanas para tratar un trastorno específico.
Vectores: Retrovirus - Adenovirus
L. Germinal
Implica la alteración de todas las células del
cuerpo, incluidas las que originan los gametos.
Afecta al paciente y a su descendencia
TRATAMIENTO
TERAPIA GÉNICA: Patologías en estudio
Enfermedad
Célula Diana
Gen Insertado
 Deficiencia de ADA
Linfocitos
Adenosín desaminasa
 Hemofilia B
Hepatocitos - fibroblastos
Factor IX
 Hipercolesterolemia Fam. Hepatocitos
Recep. de Lipoprot. bd
 Fibrosis Quística
Cel. epit. de la vía aérea
CFTR
 DMD
Mioblastos
Distrofina
 Enfermedad de Gaucher Macrófagos
Glucocerebrosidasa
 Ca. de Pulmón
p53 normal
 Tumor cerebral
 Ca. de Ovario
 SIDA
 Melanoma Maligno
GENÉTICA MÉDICA
DIAGNÓSTICO
PREVENCIÓN
ASESORAMIENTO
INDIVIDUAL
FAMILIAR
TRATAMIENTO
POBLACIONAL
CB
Los avances en Genética
Médica ofrecen la
posibilidad de mejorar
nuestras vidas.
Formamos parte de este
proceso de cambio
No estamos libres de
responsabilidades
ni compromiso
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
-Thompson and Thompson
Genética en medicina. Ed. Saunders . 6º Edición 2004
-Jorde CareyBamshad and White. Genética Médica.
Ed. Elsevier and Mosby 3º Edición 2004
-Soliari Alberto Juan. Genética Humana. Ed. Panamericana
2º Edición 1999.
-Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation
-Ed Elsevier Saunders 6º Ed. 2005
Sitios de Internet
- GeneClinics http://www.genesclinics.com
- OMIN (On line Mendelian Inheritance in Man)
http://www.ncbi.nih.gov.omin
- PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed